Аминовые соли антагониста crth2

Аминовые соли антагониста crth2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании предоставлены аминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты, способы их получения и фармацевтические композиции. Также предоставлены способы их применения для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов заболеваний или нарушений, опосредованных CRTH2.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

CRTH2 представляет собой рецептор хемоаттрактанта, сопряженный с G белком, который экспрессирован на клетках Th2, эозинофилах и базофилах (Nagata et al., J. Immunol. 1999, 162, 1278-1286; Hirai et al., J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261). Простагландин D₂ (PGD₂), основной медиатор воспаления, образуемый тучными клетками, является естественным лигандом для CRTH2. Недавно было показано, что активация CRTH2 с помощью PGD₂ индуцирует миграцию и активацию клеток Th2 и эозинофилов, что указывает на то, что CRTH2 может играть провоспалительную роль в аллергических заболеваниях (Hirai et al., J. Exp. Med. 2001, 193, 255-261; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 982-988). Также было показано, что у пациентов с атопическим дерматитом повышено количество циркулирующих T-клеток, экспрессирующих CRTH2, которое коррелирует с тяжестью заболевания (Cosmi et al., Eur. J. Immunol., 2000, 30, 2972-2979; Iwazaki et al., J. Investigative Dermatology, 2002, 119, 609-616). Роль PGD₂ в запуске и поддержании аллергического воспаления дополнительно была показана на мышиных моделях астмы, демонстрируя, что повышенный синтез PGD₂ in vivo с помощью PGD₂-синтазы обостряет воспаление дыхательных путей (Fujitani et al., J. Immunol. 2002, 168, 443-449). Следовательно, антагонисты CRTH2 потенциально полезны для лечения CRTH2-опосредованных заболеваний и расстройств, таких как аллергический ринит, аллергическая астма, бронхоконстрикция, атопический дерматит или системные воспалительные заболевания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предоставлены аминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты формулы I:

или их фармацевтически приемлемые гидраты и сольваты. Соединение формулы I было идентифицировано как антагонист CRTH2 (WO 2004/0022218).

В одном из вариантов осуществления аминовые соли, содержащие кислоту формулы I и фармацевтически приемлемый амин, являются кристаллическими.

В другом варианте осуществления аминовые соли представляют собой соли кислоты формулы I и фармацевтически приемлемого амина, за исключением этаноламина, триэтиламина и трис(гидроксиметил)аминометана.

В еще одном варианте осуществления аминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты представляют собой диаминовые соли, каждая из которых содержит приблизительно два молярных эквивалента кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент диамина.

В еще одном варианте осуществления диаминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты являются кристаллическими.

В еще одном варианте осуществления аминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты являются моноаминовыми солями, каждая из которых содержит приблизительно один молярный эквивалент кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент моноамина.

В другом варианте осуществления моноаминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты являются кристаллическими.

Также предоставлен способ получения аминовой соли 4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата.

В одном из вариантов осуществления способ включает взаимодействие {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в растворителе при первой предопределенной температуре.

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает осаждение аминовой соли при второй предопределенной температуре.

В еще одном варианте осуществления способ включает стадии: (a) получение аминовой соли путем взаимодействия {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в растворителе при первой предопределенной температуре; и (b) осаждение аминовой соли при второй предопределенной температуре.

Более того, предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая аминовую соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемый гидрат или сольват, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

Дополнительно предоставлен способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов CRTH2-опосредованного заболевания или расстройства, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества аминовой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На фиг. 1 изображен фрагмент спектра ядерного магнитного резонанса (¹H ЯМР) кристаллической этилендиаминовой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты формулы I.

На фиг. 2 изображена рентгеновская порошковая (XRP) дифрактограмма кристаллической этилендиаминовой соли кислоты формулы I.

На фиг. 3 изображена дифференциальная сканирующая калориметрическая (DSC) термограмма кристаллической этилендиаминовой соли кислоты формулы I.

На фиг. 4 изображена термогравиметрическая (TG) термограмма кристаллической этилендиаминовой соли кислоты формулы I.

На фиг. 5 изображены полученные сканирующим электронным микроскопом (SEM) фотографии кристаллической этилендиаминовой соли кислоты формулы I.

На фиг. 6 изображен ¹H ЯМР спектр кристаллической пиперазиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 7 изображена XRP дифрактограмма кристаллической пиперазиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 8 изображена DSC термограмма кристаллической пиперазиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 9 изображена TG термограмма кристаллической пиперазиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 10 изображены SEM фотографии кристаллической пиперазиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 11 изображен ¹H ЯМР спектр кристаллической бензатиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 12 изображена XRP дифрактограмма кристаллической бензатиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 13 изображена DSC термограмма кристаллической бензатиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 14 изображены SEM фотографии кристаллической бензатиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 15 изображен ¹H ЯМР спектр кристаллической холиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 16 изображена XRP дифрактограмма кристаллической холиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 17 изображена DSC термограмма кристаллической холиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 18 изображена TG термограмма кристаллической холиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 19 изображены SEM фотографии кристаллической холиновой соли кислоты формулы I.

На фиг. 20 изображена кривая «доза-ответ» для {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты формулы I, полученная анализом конкурирующего радиолигандного связывания с использованием CRTH2-трансфицированных клеток.

На фиг. 21 изображена кривая «доза-ответ» для {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты формулы I (▲), наряду с DP1-избирательным антагонистом BWA 868C (■) для сравнения, полученная анализом конкурирующего радиолигандного связывания с использованием DP1-трансфицированных клеток.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Для облегчения понимания раскрытия, приведенного в настоящем описании, ниже определено множество терминов.

Как правило, использованная в настоящем описании номенклатура и лабораторные процедуры в органической химии, медицинской химии и фармакологии, описываемые в настоящем описании, представляют собой процедуры, которые хорошо известны и обычно используются в данной области. Пока не определено обратное, все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, в основном, обладают таким же значением, в котором их обычно понимает специалист в области, к которой принадлежит данное раскрытие. В случае если в настоящем описании имеет место множество определений для термина, определения в этом разделе имеют приоритетное значение до тех пор, пока не будет установлено иное.

Термин «антирастворитель» относится к жидкости, которую добавляют к растворителю для снижения растворимости соединения в растворителе, что приводит к осаждению соединения.

Термин «субъект» относится к животному, включая в качестве неограничивающих примеров примата (например, человека), корову, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Обычно в настоящем описании термины «субъект» и «пациент» используют взаимозаменяемо в отношении, например, к млекопитающему субъекту, в частности к человеческому субъекту.

Значение терминов «лечить», «лечение» и «терапия» включает облегчение или уничтожение заболевания или расстройства или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или расстройством; или ослабление или искоренение причины (причин) самого заболевания или расстройства.

Термины «предотвращать», «предотвращение» относятся к способу отсрочивания или предупреждения вспышки заболевания и/или сопровождающих его симптомов, ограждая субъекта от приобретения заболевания или снижая риск для субъекта приобрести заболевание.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития, или облегчения до некоторой степени, одного или нескольких симптомов заболевания, состояния или расстройства, подлежащих лечению. Термин «терапевтически эффективное количество» также относится к количеству соединения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, которого добивался исследователь, ветеринар, врач или клиницист.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель», «фармацевтически приемлемый эксципиент», «физиологически приемлемый носитель» или «физиологически приемлемый эксципиент» относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал. Каждый компонент должен быть «фармацевтически приемлемым» в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами фармацевтического состава. Он также должен быть пригоден для использования в контакте с тканью или органом человека и животного без повышенной токсичности, раздражения, аллергического ответа, иммуногенности или других проблем или осложнений, в соответствии с разумным соотношением польза/риск.

Термин «встречающийся в природе» или «нативный» при использовании в связи с биологическими материалами, такими как молекулы нуклеиновой кислоты, полипептиды, клетки-хозяева и т.п., относится к материалам, которые найдены в природе и не подвергались воздействию человека. Сходным образом, «не встречающийся в природе» или «ненативный» относятся к материалу, который не был найден в природе или который был структурно модифицирован или синтезирован человеком.

Термин «CRTH2» относится к рецепторному белку CRTH2 или его варианту, который способен опосредовать клеточный ответ на PGD₂ in vitro или in vivo. Варианты CRTH2 включают белки, в значительной степени гомологичные нативному CRTH2, т.е. белки, обладающие одной или несколькими естественными или не встречающимися в природе аминокислотными делециями, вставками или заменами (например, производные, гомологи и фрагменты CRTH2) по сравнению с аминокислотной последовательностью нативного CRTH2. Аминокислотная последовательность варианта CRTH2, по меньшей мере, приблизительно на 80% идентична, по меньшей мере, приблизительно на 90% идентична или, по меньшей мере, приблизительно на 95% идентична нативному CRTH2.

Термин «другой рецептор PGD₂» относится к рецепторному белку простаноидов, отличному от CRTH2 или его варианту, который способен опосредовать клеточный ответ на PGD₂ in vivo или in vitro. «Другой рецептор PGD₂» может быть избирательным к PGD₂, например DP, или к одному другому или нескольким другим простаноидам. Варианты «другого рецептора PGD₂» включают белки, в значительной степени гомологичные соответствующие нативному рецептору простаноидов, отличному от CRTH2, т.е. белки, которые обладают одной или несколькими естественными или не встречающимися в природе аминокислотными делециями, вставками или заменами (например, производные, гомологи и фрагменты нативного рецептора простаноидов, отличного от CRTH2). Аминокислотная последовательность вариантов нативного «другого рецептора PGD₂», по меньшей мере, приблизительно на 80% идентична, по меньшей мере, приблизительно на 90% идентична или, по меньшей мере, приблизительно на 95% идентична соответствующему нативному «другому PGD₂ рецептору».

Термин «антагонист CRTH2» относится к соединению, которое, например, частично или полностью блокирует, снижает, предотвращает, ингибирует или снижает уровень активности CRTH2 и/или активности одного или нескольких других рецепторов PGD₂. Термин «антагонист CRTH2» также относится к соединению, которое связывается, отсрочивает активацию, инактивирует или уменьшает чувствительность CRTH2 или одного или нескольких других рецепторов PGD₂. Антагонист CRTH2 может действовать посредством вмешательства во взаимодействие PGD₂ с CRTH2 или одним или несколькими другими рецепторами PGD₂.

Термины «CRTH2-опосредованное расстройство или заболевание» и «состояние, расстройство или заболевание, опосредованное с помощью CRTH2» относятся к состоянию, расстройству или заболеванию, отличающемуся несоответствующей, например, выше или ниже нормальной, активностью CRTH2. Несоответствующая функциональная активность CRTH2 может возникать в результате экспрессии CRTH2 в клетках, которые в норме не экспрессируют CRTH2, увеличенной экспрессии CRTH2 или некоторой внутриклеточной активации, приводящей, например, к воспалительным и связанным с иммунитетом расстройствам или заболеваниям; или пониженной экспрессии CRTH2. CRTH2-опосредованное состояние, расстройство или заболевание может быть полностью или частично опосредовано несоответствующей активностью CRTH2. В частности, CRTH2-опосредованное состояние, расстройство или заболевание представляет собой состояние, расстройство или заболевание, в котором модуляция CRTH2 или одного или нескольких других рецепторов PGD2 приводит к некоторому влиянию на исходное состояние или расстройство, например, антагонист CRTH2 или агонист приводят к некоторому улучшению, по меньшей мере, у некоторых подлежащих лечению пациентов.

Аминовые соли

В настоящем описании предоставлены аминовые соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты и их сольваты; и способ их получения. Также предоставлены фармацевтические композиции этих аминовых солей или их сольватов и способы их применения для лечения, предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов CRTH2-опосредованного расстройства или заболевания.

В соответствии с одним из вариантов осуществления представлена фармацевтически приемлемая аминовая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты, которая содержит кислоту формулы I и фармацевтически приемлемый амин. В другом варианте осуществления предоставлен сольват фармацевтически приемлемой кристаллической аминовой соли {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты, который содержит кислоту формулы I, фармацевтически приемлемые амин и растворитель.

В определенных вариантах осуществления молярное отношение кислоты формулы I к амину в аминовой соли или ее сольвате составляет приблизительно от 0,5 приблизительно до 10, от 0,5 приблизительно до 5, приблизительно от 0,5 приблизительно до 3, приблизительно от 0,5 приблизительно до 2 или приблизительно от 0,8 приблизительно до 1,2 или приблизительно 1.

В определенных вариантах осуществления молярное отношение кислоты формулы I к растворителю в сольвате аминовой соли, предоставленной в настоящем описании, составляет приблизительно от 0,1 приблизительно до 2, приблизительно от 0,2 приблизительно до 1, или приблизительно от 0,3 приблизительно до 0,5, или приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,7, приблизительно 0,8, приблизительно 0,9 или приблизительно 1.

Пригодные амины для использования в аминовых солях или их сольватах, предоставленные в настоящем описании, включают в качестве неограничивающих примеров первичные амины, включая метиламин, этиламин, этаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан и этилендиамин; вторичные амины, включая диметиламин, диэтиламин, диизопропиламин, дибутиламин, ди-втор-бутиламин, дициклогексиламин, диэтаноламин, меглумин, пирролидин, пиперидин, пиперазин и бензатин; третичные амины, включая триметиламин, триэтиламин, триэтаноламин и 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин; четвертичные соединения аммония, включая холин, тетраметиламмоний и тетраэтиламмоний. Обзор о дополнительных аминах, см. в «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use» by Stahl и Wermuth, Wiley-VCH, 2002.

В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемый амин представляет собой диамин. Фармацевтически приемлемый диамин содержит первую и вторую аминогруппы, каждая из которых независимо представляет собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичную аммониевую группу. Пригодные диамины для использования в диаминовой соли включают в качестве неограничивающих примеров этилендиамин, пиперазин и бензатин. Диаминовая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно от 1 приблизительно до 3, приблизительно от 1,5 приблизительно до 2,5, приблизительно от 1,75 приблизительно до 2,25 или приблизительно 2 молярных эквивалента кислоты формулы I на один молярный эквивалент диамина.

В одной группе диаминовых солей этого варианта осуществления первая аминогруппа диамина представляет собой первичную аминогруппу и вторая аминогруппа независимо представляет собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичный аммоний. В другой группе диаминовых солей первая аминогруппа независимо представляет собой вторичную аминогруппу и вторая аминогруппа представляет собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичный аммоний. В еще одной другой группе диаминовых солей первая аминогруппа независимо представляет собой третичную аминогруппу и вторая аминогруппа представляет собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичный аммоний. В еще одной другой группе диаминовых солей первая аминогруппа представляет собой четвертичный аммоний и вторая аминогруппа независимо представляет собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу или четвертичный аммоний.

В еще одном варианте осуществления фармацевтически приемлемый амин представляет собой диамин с двумя первичными аминогруппами. Первичная диаминовая соль кислоты формулы I содержит приблизительно от 1 приблизительно до 3, приблизительно от 1,5 приблизительно до 2,5, приблизительно от 1,75 приблизительно до 2,25 или приблизительно 2 молярных эквивалента кислоты формулы I на один молярный эквивалент первичного диамина.

В еще одном варианте осуществления первичный диамин представляет собой этилендиамин. Этилендиаминовая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно два молярных эквивалента кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент этилендиамина, как установлено на основании ее ¹H ЯМР спектра (фиг. 1).

В еще одном варианте осуществления этилендиаминовая соль кислоты формулы I является кристаллической. Кристаллическая этилендиаминовая соль характеризуется спектром XRP дифракции, в значительной степени совпадающим с изображенным на фиг. 2. В частности, кристаллическая этилендиаминовая соль обладает характеристическим XRP дифракционным пиком в области приблизительно 5,9° два-тета угла. Кроме того, кристаллическая этилендиаминовая соль обладает DSC термограммой, в значительной степени совпадающей с показанной на фиг. 3. Кристаллическая этилендиаминовая соль обладает эндотермой при пиковой температуре приблизительно 123°C и температуре начала разложения 114°C или при пиковой температуре приблизительно 216°C и температуре начала разложения приблизительно 212°C. Альтернативно, кристаллическая этилендиаминовая соль обладает эндотермами при пиковой температуре приблизительно 123°C и температуре начала разложения 114°C и пиковой температуре приблизительно 216°C и температуре начала разложения приблизительно 212°C.

В еще одном варианте осуществления в настоящем описании предоставлена кристаллическая этилендиаминовая соль кислоты формулы I. Сольват характеризуется спектром XRP дифракции, в значительной степени сходным с показанным на фиг. 2. В частности, сольват обладает характеристическим XRP дифракционным пиком в области приблизительно 5,9° два-тета угла. Кроме того, сольват обладает DSC термограммой, в значительной степени схожей с показанной на фиг. 3. Сольват обладает эндотермой при пиковой температуре приблизительно 123°C и температуре начала разложения 114°C или при пиковой температуре приблизительно 216°C и температуре начала разложения приблизительно 212°C. Альтернативно, сольват обладает эндотермами при пиковой температуре приблизительно 123°C и температуре начала разложения 114°C и пиковой температуре приблизительно 216°C и температуре начала разложения приблизительно 212°C.

В одном из вариантов осуществления сольват проявляет потерю массы приблизительно от 1% приблизительно до 10%, включая в качестве неограничивающих примеров приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9% и приблизительно 10% между 125°C и 150°C. В другом варианте осуществления сольват проявляет потерю массы от 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4% или приблизительно 5% между 125°C и 150°C.

В одном из вариантов осуществления сольват содержит приблизительно от 0,1 приблизительно до 2, приблизительно от 0,2 приблизительно до 1, или приблизительно от 0,3 приблизительно до 0,5; или приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,7, приблизительно 0,8, приблизительно 0,9 или приблизительно 1 молярный эквивалент растворителя на каждый молярный эквивалент аминовой соли. В другом варианте осуществления сольват содержит приблизительно от 0,3 приблизительно до 0,5 молярного эквивалента растворителя на каждый молярный эквивалент аминовой соли. В еще одном варианте осуществления сольват содержит приблизительно 0,3 молярного эквивалента растворителя на каждый молярный эквивалент аминовой соли. В еще одном варианте осуществления сольват содержит приблизительно 0,4 молярного эквивалента растворителя на каждый молярный эквивалент аминовой соли. В другом варианте осуществления сольват содержит приблизительно 0,5 молярного эквивалента растворителя на каждый молярный эквивалент аминовой соли.

В одном из вариантов осуществления растворитель в сольвате является спиртом, включая в качестве неограничивающих примеров метанол, этанол, изопропанол (IPA), 1-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 1-пентанол, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол и этиленгликоль. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой этанол.

В еще одном варианте осуществления фармацевтически приемлемый амин представляет собой диамин с двумя вторичными аминогруппами. Вторичная диаминовая соль кислоты формулы I содержит приблизительно от 1 приблизительно до 3, приблизительно от 1,5 приблизительно до 2,5, приблизительно от 1,75 приблизительно до 2,25 или приблизительно 2 молярных эквивалента кислоты формулы I на один молярный эквивалент вторичного диамина.

В еще одном варианте осуществления вторичный диамин представляет собой пиперазин. Пиперазиновая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно два молярных эквивалента кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент пиперазина, как установлено на основе ее ¹H ЯМР спектра (фиг. 6).

В еще одном варианте осуществления пиперазиновая соль является кристаллической. Кристаллическая пиперазиновая соль характеризуется спектром XRP дифракции, в значительной степени схожим с показанным на фиг. 7. В одном из вариантов осуществления пиперазиновая соль обладает характеристическими XRP дифракционными пиками в области приблизительно 10,7, 15,9, 22,3 и 24,0° два-тета угла. В другом варианте осуществления пиперазиновая соль обладает характеристическим XRP дифракционным пиком в области приблизительно 10,7, 15,9, 22,3 или 24,0° два-тета угла. В еще одном варианте осуществления кристаллическая пиперазиновая соль обладает DSC термограммой, в значительной степени схожей с показанной на фиг. 8. В другом варианте осуществления кристаллическая пиперазиновая соль обладает эндотермой при пиковой температуре приблизительно 203°C и температуре начала разложения приблизительно 197°C или при пиковой температуре приблизительно 223°C и температуре начала разложения приблизительно 219°C. В альтернативном варианте осуществления кристаллическая пиперазиновая соль обладает эндотермами при пиковой температуре приблизительно 203°C и температуре начала разложения приблизительно 197°C и пиковой температуре приблизительно 223°C и температуре начала разложения приблизительно 219°C.

В еще одном варианте осуществления вторичный диамин представляет собой бензатин. Бензатиновая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно два молярных эквивалента кислоты формулы (I) и приблизительно один молярный эквивалент бензатина, как установлено на основе ее ¹H ЯМР спектра (фиг. 11).

В еще одном варианте осуществления бензатиновая соль является кристаллической и характеризуется спектром XRP дифракции, в значительной степени схожим с показанным на фиг. 12. В одном из вариантов осуществления бензатиновая соль обладает характеристическими XRP дифракционными пиками в области приблизительно 8,0, 11,5, 16,0, 17,5 и 23,4° два-тета угла. В другом варианте осуществления бензатиновая соль обладает характеристическим XRP дифракционным пиком в области приблизительно 8,0, 11,5, 16,0, 17,5 или 23,4° два-тета угла. В еще одном варианте осуществления кристаллическая бензатиновая соль обладает DSC термограммой, в значительной степени схожей с показанной на фиг. 13. В альтернативном варианте осуществления кристаллическая бензатиновая соль обладает эндотермой при пиковой температуре приблизительно 156°C и температуре начала разложения приблизительно 154°C.

В еще одном варианте осуществления амин представляет собой моноамин. Моноаминовая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно от 0,5 приблизительно до 1,5, приблизительно от 0,75 приблизительно до 1,25 или приблизительно 1 молярный эквивалент(ы) кислоты формулы I на молярный эквивалент моноамина.

В одной группе моноаминовых солей этого варианта осуществления моноамин моноаминовых солей содержит первичную аминогруппу. В другой группе моноаминовых солей моноамин содержит вторичную аминогруппу. В еще одной другой группе моноаминовых солей моноамин содержит третичную аминогруппу. В еще одной другой группе моноаминовых солей моноамин содержит четвертичную аммониевую группу.

В альтернативном варианте осуществления амин представляет собой холин. Холиновая соль {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты содержит приблизительно один молярный эквивалент кислоты формулы I и приблизительно один молярный эквивалент холина, как установлено на основе ее ¹H ЯМР спектра (фиг. 15).

В другом варианте осуществления холиновая соль кислоты формулы I является кристаллической и характеризуется спектром XRP дифракции, в значительной степени схожим с показанным на фиг. 16. В одном из вариантов осуществления холиновая соль обладает характеристическими XRP дифракционными пиками в области приблизительно 6,5, 19,6, 20,0, 21,9 и 26,4° два-тета угла. В другом варианте осуществления холиновая соль обладает характеристическим XRP дифракционным пиком в области приблизительно 6,5, 19,6, 20,0, 21,9 или 26,4° два-тета угла. В другом варианте осуществления кристаллическая холиновая соль обладает DSC термограммой, в значительной степени схожей с показанной на фиг. 17. В альтернативном варианте осуществления кристаллическая холиновая соль обладает эндотермой при пиковой температуре приблизительно 195°C и температуре начала разложения приблизительно 193°C.

Следует понимать, что числовые значения пиков рентгеновских порошковых дифракционных спектров могут немного различаться от одного прибора к другому или от одного образца к другому, и тем самым указанные значения не должны рассматриваться в качестве абсолютных, но с допустимой вариацией, такой как 0,1°, которая рекомендована в United State Pharmacopeia, 2007, 387-389.

Способ получения

Также предоставлен способ получения аминовой соли кислоты формулы (I). В одном из вариантов осуществления способ включает взаимодействие {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в растворителе при первой предопределенной температуре. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает осаждение аминовой соли при второй предопределенной температуре.

В альтернативном варианте осуществления процесс содержит стадии: (a) получение аминовой соли путем взаимодействия {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в растворителе при первой предопределенной температуре; и (b) осаждение аминовой соли при второй предопределенной температуре.

Пригодные растворители для использования в получении аминовых солей кислоты формулы I включают в качестве неограничивающих примеров углеводороды, включая петролейный эфир, пентан, гексан(ы), гептан, октан, изооктан, циклопентан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол, тетралин и кумол; хлорированные углеводороды, включая дихлорметан (DCM), 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтен, 1,2-дихлорэтен, хлороформ, трихлорэтан, трихлорэтен, тетрахлорид углерода, хлорбензол и трифторметилбензол; спирты, включая метанол, этанол, изопропанол (IPA), 1-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 1-пентанол, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол и этиленгликоль; простые эфиры, включая диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир (MTBE), дифениловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, би(2-метоксиэтил)эфир, 1,1-диметоксиметан, 2,2-диметоксипропан и анизол; кетоны, включая ацетон, бутанон, метилэтилкетон (MEK), метилизопропилкетон, метилбутилкетон и метилизобутилкетон (MIBK); сложные эфиры, включая метилацетат, этилформиат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, изобутилацетат и бутилацетат; карбонаты, включая этиленкарбонат и пропиленкарбонат; амиды, включая формамид, N,N-диметилформамид (DMF) и N,N-диметилацетамид; нитрилы, включая ацетонитрил (ACN); сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO); сульфоны, как сульфолан; нитросоединения, такие как нитрометан и нитробензол; гетероциклы, такие как N-метилпирролидон, 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и пиридин; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; фосфорамиды, такие как гексаметилфосфорамид; карбонсульфид; вода и их смеси.

В определенных вариантах осуществления реакцию образования аминовой соли (т.е. стадию a) проводили при температуре приблизительно от -10 приблизительно до 150°C, приблизительно от 10 приблизительно до 110°C или приблизительно от 20 приблизительно до 100°C. В одном из вариантов осуществления растворителем является ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, низший алканол (например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, втор-бутанол или 2-метоксиэтанол), метилацетат, этилацетат, этилформиат, изопропилацетат, изобутилацетат, хлороформ, дихлорметан, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, петролейный эфир, гексаны, гептан, толуол, вода или их смесь. В другом варианте осуществления растворителем является низший алканол от 1 до 5 атомов углерода, такой как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, втор-бутанол, 2-метоксиэтанол или их смесь.

В определенных вариантах осуществления реакцию образования аминовой соли проводили в присутствии избыточного количества амина, чтобы максимизировать выход реакции. Молярное отношение аминогруппы в амине к кислоте формулы I составляет приблизительно не менее чем 1,01, приблизительно не менее чем 1,05, приблизительно не менее чем 1,1, приблизительно не менее чем 1,2, приблизительно от 1,05 приблизительно до 10, приблизительно от 1,1 приблизительно до 5 или приблизительно от 1,2 приблизительно до 2,5.

В определенных вариантах осуществления реакцию образования соли осуществляли в растворе, то есть как кислота формулы I, так и амин растворяли в растворителе. В определенных вариантах осуществления реакцию образования соли осуществляли в виде суспензионной смеси кислоты формулы I и амина в растворителе. В этом случае кислота формулы I растворена не полностью, тогда как амин растворен полностью.

В определенном варианте осуществления аминовая соль, образованная на стадии реакции образования амина, может быть осаждена из реакционного раствора или суспензионной смеси с применением традиционных способов, включая в качестве неограничивающих примеров охлаждение, замораживание, выпаривание растворителя, добавление антирастворителя или, наоборот, добавление в антирастворитель. Стадия осаждение может быть выполнена при температуре приблизительно от -50 приблизительно до 100°C, приблизительно от -30 приблизительно до 50°C или приблизительно от -10 приблизительно до 30°C. Для ускорения стадии преципитации (кристаллизации) процесс дополнительно может содержать стадию затравливания реакционного раствора или смеси. Процесс также может содержать стадию выделения, в которой преципитат может быть выделен с помощью традиционного способа, такого как фильтрация и центрифугирование, с последующим промыванием растворителем и затем высушиванием.

В одном из вариантов осуществления аминовую соль получают путем (a) взаимодействия {4,6-бис(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензил)пиримидин-5-ил}уксусной кислоты с амином в низшем алканоле, таком как этанол, при повышенной температуре, для получения прозрачного реакционного раствора. Когда амин представляет собой диамин, молярное отношение молекул диамина к кислоте формулы I в реакционном растворе составляет приблизительно не менее чем 0,505, приблизительно не менее чем 0,525, приблизительно не менее чем 0,55 или приблизительно не менее чем 0,60; но приблизительно не более чем 10 или приблизительно 100. Когда амин представляет собой моноамин, молярное отношение молекул моноамина к кислоте формулы I в реакционном растворе составляет приблизительно не менее чем 1,01, приблизительно не менее чем 1,05, приблизительно не менее чем 1,1; но приблизительно не более чем 10 или приблизительно 100.

Аминовую соль можно осадить охлаждением реакционного раствора до или ниже комнатной температуры или выпариванием растворителя. Прецип