Фторсодержащие лиганды для нацеливания периферических бензодиазепиновых рецепторов

Фторсодержащие лиганды для нацеливания периферических бензодиазепиновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к меченным и немеченным гетероциклическим соединениям, которые связываются с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами и могут быть использованы для визуализации таких рецепторов и обеспечения терапевтического лечения состояний, связанных с рецепторами PBR.

Уровень техники

Периферические бензодиазепиновые рецепторы, которые также обычно упоминаются как периферические сайты связывания бензодиазепина, митохондриальные бензодиазепиновые рецепторы или ω-3-рецепторы, отличаются от центральных бензодиазепиновых рецепторов по своей фармакологии, субклеточной локализации и структурным требованиям. Периферические бензодиазепиновые рецепторы преимущественно обнаружены в периферических органах, таких как почка, сердце, кора надпочечников, семенники, яичники, плазма (тромбоциты), а также в глиальных клетках и обонятельных луковицах в мозге. Также сообщалось, что плотность периферических бензодиазепиновых рецепторов выше в опухолях, таких как рак молочной железы, предстательной железы, глиома, рак яичника и толстой кишки, чем в соответствующей нормальной ткани. Недавно сообщалось о высоких концентрациях периферических бензодиазепиновых рецепторов в опухолях предстательной железы крыс Dunning по сравнению с нормальной вентральной или дорсолатеральной предстательной железой.

Периферические бензодиазепиновые рецепторы, по-видимому, связаны (но не исключительно) с внешней митохондриальной мембраной во многих тканях, где они модулируются гормонами и лекарственными средствами и отражают эффекты эмоционального стресса и артериальной гипертензии. Периферические бензодиазепиновые рецепторы в мозге были исследованы для использования в качестве маркеров нейродегенерации и воспаления, включая болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, тревожность, стресс, эмоциональные нарушения, нарушение когнитивной функции, инсульт и ишемию мозга. Периферический Бензодиазепиновый Рецептор также участвует в процессах апоптоза.

Лиганды PBR сами модулируют различные клеточные процессы, включая, среди прочих, транспорт гема, синтез холестерина и стероидов, апоптоз и транспорт кальция. Они также участвуют в клеточной пролиферации и дифференцировке.

Было показано, что несколько классов лигандов демонстрируют высокое сродство связывания с периферическим бензодиазепиновым рецептором, причем наиболее широко исследованным из них является бензодиазепин Ro 5-4864 (7-хлор-5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидро-1-метил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он) и изохинолин PK-11195 (1-(2-хлорфенил)-N-метил-N-(1-метилпропил)-3-изохинолинкарбоксамид). Меченные ¹¹C, ¹⁴C и ³H, эти лиганды использовались для картирования периферических бензодиазепиновых рецепторов в мозге и сердце человека методами in vivo и in vitro. Сообщалось об увеличенном захвате [³H]PK-11195 в различных опухолевых клетках, включая молочную железу, яичник, предстательную железу, надпочечник, мозг и толстый кишечник. Меченные подходящими уровнями радиоактивных изотопов, таких как углерод-11, фтор-18 и йод-123/124 могут использоваться, во-первых, для диагностики этих опухолей и последующего лечения их терапевтическими дозами (например, с использованием ¹²³I, ¹²⁵I или ¹³¹I). Кроме того, в недавней работе также было раскрыто существование нескольких связывающих доменов, которые различаются по сродству с изохинолиновыми и бензодиазепиновыми лигандами в различных органах и у различных видов.

Сообщалось о различных 2-арилзамещенных имидазо[1,2-a]пиридинах, имидазопиридазинах и арил-пиразолопиримидинах, имеющих транквилизирующие, снотворные, противосудорожные, аналгезирующие и другие свойства (Almirante L. et al., J. Med. Chem. 12 122-126 (1969); Langer S.Z. et al., Pharmacol. Biochem, Behav. 29 763-766 (1988); Langer S.Z. et al., Pharmacopsychiatry 22 103-107 (1990); Bourguignon, J-J., "Endogenous and Synthetic Ligands of Mitochondrial Benzodiazepine Receptors: Structure Affinity Relationships" in Giesen-Grouse, E. ed. Peripheral Benzodiazepine Receptors, Academic Press, London (1993)). Например, о ¹²³I-меченом 6-метил-2-(4'-йодфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-(N,N-диметил)-ацетамиде сообщалось как о потенциальном радиоактивном индикаторе для исследования периферического бензодиазепинового рецептора с использованием SPECT (Katsifis A. et al., J. Lab. Comp. Radiopharm. 40 620-622 (1997)).

В опубликованной международной заявке WO99/51594 было обнаружено, что некоторые 2-(йодфенил)-имидазо[1,2-a]пиридины, имеющие электроотрицательный заместитель, особенно галоген, в ядре пиридина показывают сильное связывание с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами и намного более слабое связывание с центральными бензодиазепиновыми рецепторами.

Настоящее изобретение относится к классу фторсодержащих соединений для использования в качестве PBR фармакологических средств в лечении различных нарушений, таких как нейровоспаление, нейродегенерация, инсульт, апоптоз и другие нарушения. Изобретение также относится к соединениям, меченным радионуклидом РЕТ ¹⁸F, которые могут быть использованы для визуализации РЕТ с использованием позитронной эмиссионной томографии. Соответствующим образом меченные соединения согласно настоящему изобретению клинически пригодны для использования в сканировании РЕТ, например, для детекции тех форм рака, которые экспрессируют высокую плотность периферических бензодиазепиновых рецепторов и/или для детекции, или неинвазивной диагностики, нейродегенеративных нарушений. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения нарушений, характеризующихся аномальной плотностью периферических бензодиазепиновых рецепторов, таких как нейродегенеративные нарушения и опухоли. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям таких фторсодержащих соединений.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к фторсодержащему соединению формулы (I):

в которой:

D, G и L независимо выбраны из группы, состоящей из: CH, C и N, и J и М независимо выбраны из группы, состоящей из C и N, при условии, что по меньшей мере один из J и М обозначает C, причем по меньшей мере два из D, G, М, J и L обозначают N;

X выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH₂)_n и S;

Y отсутствует или выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH₂)_n и S;

Z выбран из группы, состоящей из NR₁R₂ и арила;

R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C₁-С₁₀ алкила, C₂-С₁₀ алкенила, C₂-С₁₀ алкинила, арила и гетероарила, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: галоген и С₁-С₆ алкил;

или R₁ и R₂, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 кольцевых членов, которое может быть замещено одним или более следующих заместителей: галоген и С₁-С₆ алкил;

R₃ выбран из группы, состоящей из: галогена, C₁-С₁₀ алкила и О-(C₁-С₁₀ алкила), причем C₁-С₁₀ алкил может быть замещен;

E обозначает арил или гетероарил, причем каждая группа может быть замещена одним или более фтор-заместителями, или одним или более следующих заместителей: С₁-С₆ алкил, C₂-С₁₀ алкенил, C₂-С₁₀ алкинил, QC₁-С₁₀ алкил, QC₂-С₁₀ алкенил, QC₂-С₁₀ алкинил, Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_qCH₃ или Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями, и причем p, q и r, независимо, обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q выбран из группы, состоящей из: NH, O и S;

m обозначает число от 0 до 3 (например, 0, 1, 2 или 3), причем, если m = 2 или 3, группы R₃ могут быть одинаковыми или разными;

n обозначает число от 1 до 4, например, 1, 2, 3 или 4 (причем n в X может быть таким же как или отличным от n в Y);

при условии, что R₃ является фтор-заместителем, или

группа E включает фтор-заместитель, или

группа Z включает фтор-заместитель,

с дальнейшим условием, что E не обозначает 4-фторфенил.

Дальнейшее условие может состоять в том, что E не обозначает -PhF.

Изобретение относится к фторсодержащему соединению формулы (I), в которой:

D, G и L независимо выбраны из группы, состоящей из: CH, C и N, и J и М независимо выбраны из группы, состоящей из C и N, при условии, что по меньшей мере один из J и М обозначает C, причем по меньшей мере два из D, G, М, J и L обозначают N;

X независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH₂)_n и S;

Y отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH и (CH₂)_n и S;

Z выбран из группы, состоящей из: NR₁R₂ и арила;

R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C₁-С₁₀ алкила, C₂-С₁₀ алкенила, C₂-С₁₀ алкинила, арила и гетероарила, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: галоген и C₁-C₆ алкил;

или R₁ и R₂, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 кольцевых членов, которые могут быть замещены одним или более следующих заместителей: галоген и C₁-C₆ алкил;

R₃ выбран из группы, состоящей из: галогена и C₁-С₁₀ алкила;

E обозначает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или более фтор-заместителем, или одним или более следующих заместителей: C₁-C₆ алкил, С₂-С₁₀ алкенил, C₂-С₁₀ алкинил, QC₁-С₁₀ алкил, QC₂-С₁₀ алкенил, QC₂-С₁₀ алкинил, Q(CH₂)p-Q-(CH₂)_qCH₃ или Q(CH₂)_P-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями, и причем p, q и r обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q независимо выбран из группы, состоящей из: NH, O и S;

m обозначает число от 0 до 3;

n обозначает число от 1 до 4;

при условии, что R₃ является фтор-заместителем, или

группа E включает фтор-заместитель, или

группа Z включает фтор-заместитель,

с дальнейшим условием, что E не может обозначать -PhF.

Термин фтор-заместитель(и) может относиться к ¹⁹F (также называемому F) или может относиться к  ¹⁸F, или может относиться к смеси обеих форм.

E может быть арильной группой или гетероарильной группой, которая может быть замещена одним или более фтор-заместителями, выбранными из ¹⁹F, ¹⁸F и их комбинацией, и/или одним или более следующих заместителей: C₁-C₆ алкил, C_2-C₁₀ алкенил, C_2-C₁₀ алкинил, QC₁-С₁₀ алкил, QC₂-С₁₀ алкенил, QC₂-С₁₀ алкинил, Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_qCH₃ или Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями, выбранными из ¹⁹F, ¹⁸F и их комбинацией, и причем p, q и r, независимо, обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q выбран из группы, состоящей из: NH, О и S.

E может быть арильной группой или гетероарильной группой, которая может быть замещена ¹⁸F, или одним или более следующих заместителей: C₁-C₆ алкил, C₂-С₁₀ алкенил, C₂-С₁₀ алкинил, QC₁-С₁₀ алкил, QC₂-С₁₀ алкенил, QC₂-С₁₀ алкинил, Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_qCH₃ или Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃, каждый из которых может быть замещен ¹⁸F, и причем p, q и r, независимо, обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q выбран из группы, состоящей из: NH, O и S.

E может быть арильной группой или гетероарильной группой, которая замещена ¹⁸F.

E может быть арильной группой или гетероарильной группой, которая замещена ¹⁹F.

Первый аспект может быть при условии, что R₃ является фтор-заместителем, который представляет собой ¹⁹F или ¹⁸F, или группа E включает фтор-заместитель, который представляет собой ¹⁹F или ¹⁸F или их комбинацию, или группа Z включает фтор-заместитель, который представляет собой ¹⁹F или ¹⁸F или их комбинацию, с дальнейшим условием, что E не может обозначать -PhF (или не может обозначать 4-фторфенил).

R₃ может быть выбран из группы, состоящей из: ¹⁹F и ¹⁸F. R₃ может быть ¹⁸F. R₃ может быть ¹⁹F.

¹⁸F представляет собой радиоактивный фтор-заместитель. ¹⁹F, который альтернативно упоминается как F в настоящем описании, является нерадиоактивным фтор-заместителем.

В варианте осуществления изобретения Q может быть кислородом.

В другом варианте осуществления изобретения m = 1 или 2 и n = 1 или 2, предпочтительно, 1.

В другом варианте осуществления изобретения p может обозначать 1 или 2, q и r могут обозначать 1 и Q может быть кислородом.

В некоторых вариантах осуществления L обозначает N. В некоторых вариантах осуществления один из М и J обозначает N.

В одном варианте осуществления М и L обозначают N, D и G обозначают CH, и J обозначает C. В другом варианте осуществления D, М и L обозначают N, J обозначает C, и G обозначает CH. В альтернативном варианте осуществления D, J и L обозначают N, М обозначает C, и G обозначает CH.

R₃ может быть присоединен к атому углерода.

R₃ может быть замещен одним или более галогенами, таким как фтор, хлор, бром и/или йод.

R₃ может быть выбран из группы, состоящей из: галогена и C₁-C₆ алкила, возможно замещенного (например, одним или более галогенами, такими как фтор, хлор, бром и/или йод). R₃ может обозначать метил. Он может обозначать метокси. Он может обозначать трифторметил. Он может обозначать трифторметокси.

В другом варианте осуществления R₃ может быть выбран из группы, состоящей из хлора и C₁-C₃ алкила. В другом варианте осуществления R₃ может быть хлором или метилом, и m может обозначать 1 или 2. Альтернативно, R₃ может быть хлором, и m может обозначать 1 или 2, или R₃ может быть фтором, и m может обозначать 1 или 2. R₃ может быть хлором, и m может обозначать 1 или 2, или R₃ может обозначать ¹⁸фтор, и m может обозначать 1 или 2. Если m > 1, группы R₃ могут быть одинаковыми или разными. Например, если m = 2, обе группы R₃ могут обозначать метил, или одна может обозначать метил, а другая - трифторметил, или одна может обозначать F, а другая - трифторметил.

R₃ может быть хлором, и m может обозначать 1 или 2, или R₃ может обозначать ¹⁹фтор, и m может обозначать 1 или 2.

В одном варианте осуществления Y отсутствует и X обозначает (CH₂)_n, причем n = 1 или 2.

В другом варианте осуществления X и Y могут быть выбраны из группы, состоящей из: NH и (CH₂)_n, причем n = 1.

Y может обозначать (CH₂)_n, и X может обозначать NH, причем n = 1 или 2.

В одном варианте осуществления -X-Y-C(O)-Z может иметь структуру, выбранную из группы, состоящей из: -(CH₂)_n-C(О)-Z, в которой n = 1 или 2, или -(CH₂)_n-NH-C(O)-Z, в которой n = 1 или 2.

Z может быть NR₁R₂ или фенилом.

В одном варианте осуществления Z обозначает NR₁R₂.

R₁ и R₂ могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C₁-C₆ алкила, фенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, или R₁ и R₂, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 6 кольцевых членов, причем C₁-C₆ алкил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или гетероциклическое кольцо могут быть замещены от одного до трех фтор-заместителей. Гетероциклическое кольцо может быть кольцом пирролидина.

R₁ и R₂ могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C₁-C₆ алкила, фенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, или R₁ и R₂, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 6 кольцевых членов, причем C₁-C₆ алкил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним или более фтор-заместителями, выбранными из группы, состоящей из 1, 2 или 3 заместителей ¹⁹F или ¹⁸F или комбинации ¹⁹F и ¹⁸F, или комбинации двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F. Гетероциклическое кольцо может быть кольцом пирролидина.

R₁ и R₂ могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C₁-C₆ алкила, фенила, пиридила, или R₁ и R₂, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 6 кольцевых членов, причем гетероциклическое кольцо, C₁-C₆ алкил, фенил или пиридил могут быть замещены от 1 до 3 фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

В другом варианте осуществления R₁ и R₂ могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, фенила, пиридила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила и пентила, причем каждый из этих заместителей может быть замещен от 1 до 3 фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

В альтернативном варианте осуществления R₁ и R₂ могут быть выбраны из группы, состоящей из: водорода, фенила, пиридила, метила, этила, изопропила, или R₁ и R₂, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, и причем фенил, пиридил, метил, этил, изопропил или пирролидиновое кольцо могут быть замещены от 1 до 3 фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

Когда E обозначает фенил, E может не иметь галоген, непосредственно присоединенный к нему в положении 4. В особенности E может не иметь хлора, брома, фтора или йода, присоединенного непосредственно к нему в положении 4. E может быть фенилом или замещенным фенилом, который не замещен фтором или йодом в положении 4. Если E обозначает фенил, в некоторых вариантах осуществления он может не иметь никакого галогена, присоединенного непосредственно к нему.

E может обозначать пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F) и/или замещен одним или более следующих заместителей: C₁-С₆ алкил или C₁-С₁₀ алкокси, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

E может обозначать пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F) или замещен одним из следующих заместителей: C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси, каждый из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

E может обозначать пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

E может обозначать фенил, пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: C₁-C₆ алкил или C₁-С₁₀ алкокси, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

E может обозначать фенил, пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть замещен одним из следующих заместителей: C₁-C₆ алкил или C_1-C₁₀ алкокси, любой из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

E может обозначать фенил, пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть замещен одним из следующих заместителей: C₁-C₆ алкил или C₁-C₁₀ алкокси, каждый из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F), или E, может обозначать пиридил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых может быть фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

E может обозначать фенил, замещенный одной или более C₁-C₆ алкильными или C₁-С₁₀ алкокси-группами, каждая из которых может быть замещена одним или более фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

E может обозначать фенил, замещенный одной или более C₁-C₆ алкильными или C₁-С₁₀ алкокси-группами, каждая из которых может быть замещена фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 фтор-заместителями или 1, 2 или 3 заместителями ¹⁸F или любой комбинацией 2 или 3 заместителей F и ¹⁸F).

E может обозначать фенил, замещенный одной или более C₁-C₆ алкильными или C₁-С₆ алкокси-группами, каждая из которых может быть замещена одним или более фтор-заместителями (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

E может обозначать фенил, замещенный одной или более C₁-C₆ алкильными или C₁-С₆ алкокси-группами, каждая из которых может быть замещена фтор-заместителями в числе от одного до трех (например, 1, 2 или 3 заместителями ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацией ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацией двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

E может обозначать фенил, замещенный C₁-C₆ алкильной группой или C₁-С₁₀ алкокси-группой, каждая из которых может быть замещена фтор-заместителем (например, заместителем ¹⁹F или заместителем ¹⁸F).

E может обозначать фенил, замещенный C₁-C₆ алкильной группой или C₁-C₆ алкокси-группой, каждая из которых может быть замещена фтор-заместителем (например, заместителем ¹⁹F или заместителем ¹⁸F).

E может обозначать фенил, замещенный C₁-C₆ алкокси-группой, которая может быть замещена фтор-заместителем (например, заместителем ¹⁹F или заместителем ¹⁸F).

В варианте осуществления R₃ обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает фторпиридил, фторпиримидинил или фторпиридазинил, Z обозначает NR₁R₂, причем R₁ и R₂ выбраны из группы, состоящей из: C₁-C₆ алкила и фенила, Y отсутствует, и X обозначает (CH₂)_n, причем n = 1 или 2.

В другом варианте осуществления R₃ обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает ¹⁸фторпиридил, ¹⁸фторпиримидинил или ¹⁸фторпиридазинил, Z обозначает NR₁R₂, причем R₁ и R₂ выбраны из группы, состоящей из: C₁-C₆ алкила и фенила, Y отсутствует, и X обозначает (CH₂)_n, причем n = 1 или 2.

В другом варианте осуществления R₃ обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает ¹⁹фторпиридил, ¹⁹фторпиримидинил или ¹⁹фторпиридазинил, Z обозначает NR₁R₂, причем R₁ и R₂ выбраны из группы, состоящей из: C₁-C₆ алкила и фенила, Y отсутствует, и X обозначает (CH₂)_n, причем n = 1 или 2.

В другом варианте осуществления R₃ обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает фенил, замещенный C₁-C₆ алкокси, Z обозначает NR₁R₂, причем R₁ обозначает C₁-C₆ алкил и R₂ обозначает фторпиридил или фторфенил.

В другом варианте осуществления R₃ обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает фенил, замещенный C₁-C₆ алкокси, Z обозначает NR₁R₂, причем R₁ обозначает C₁-C₆ алкил и R₂ обозначает ¹⁸фторпиридил или ¹⁸фторфенил.

В другом варианте осуществления R₃ обозначает хлор, m = 1 или 2, E обозначает фенил, замещенный C₁-C₆ алкокси, Z обозначает NR₁R₂, причем R₁ обозначает C₁-C₆ алкил и R₂ обозначает ¹⁹фторпиридил или ¹⁹фторфенил.

В одном варианте осуществления R₃ обозначает F, m = 1, и E обозначает фенил, замещенный C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси.

В одном варианте осуществления R₃ обозначает ¹⁸F, m = 1, и E обозначает фенил, замещенный C₁-C₆ алкилом или C₁-C₆ алкокси.

В другом варианте осуществления R₃ обозначает F, m = 1, и E обозначает фенил, замещенный C₁-C₃ алкокси или C₁-C₆ алкилом.

В другом варианте осуществления R₃ обозначает ¹⁸F, m = 1, и E обозначает фенил, замещенный C₁-C₃ алкокси или C₁-C₆ алкилом.

В другом варианте осуществления R₃ обозначает C₁-C₆ алкил или хлор, m = 1 или 2, Y отсутствует, X обозначает (CH₂)_n, причем n = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединен один или более C₁-C₆ алкокси, причем указанные C₁-C₆ алкокси-группы включают один или более фтор-заместителей (например, 1, 2 или 3 заместителя ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацию ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацию двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

В другом варианте осуществления R₃ обозначает C₁-C₆ алкил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединен один или более C₁-C₆ алкокси, причем указанные C₁-C₆ алкокси-группы включают от одного до трех фтор-заместителей (например, 1, 2 или 3 заместителя ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацию ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацию двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

В другом варианте осуществления R₃ обозначает метил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединен один или более C₁-C₆ алкокси, причем указанные C₁-C₆ алкокси-группы включают один или более фтор-заместителей (например, 1, 2 или 3 заместителя ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацию ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацию двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

В другом варианте осуществления R₃ обозначает метил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединен один или более C₁-C₆ алкокси, причем указанные C₁-C₆ алкокси-группы включают от одного до трех фтор-заместителей (например, 1, 2 или 3 заместителя ¹⁹F или ¹⁸F или комбинацию ¹⁹F и ¹⁸F или комбинацию двух заместителей ¹⁹F и заместителя ¹⁸F).

В другом варианте осуществления R₃ обозначает метил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединена C₁-C₆ алкокси-группа, причем указанная C₁-C₆ алкокси-группа включает единственный фтор-заместитель (¹⁹F или ¹⁸F).

В другом варианте осуществления R₃ обозначает метил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединена алкокси-группа следующей формулы: -О(CH₂)_nF, в которой n обозначает число от 1 до 4.

В другом варианте осуществления R₃ обозначает метил или хлор, m = 1 или 2, и E обозначает фенил, к которому присоединена алкокси-группа следующей формулы: -О(CH₂)_n ¹⁸F, в которой n обозначает число от 1 до 4.

В одном варианте осуществления алкокси группа, присоединенная к фенилу, находится в пара-положении.

В частном варианте осуществления изобретения R₃ может обозначать хлор или C₁-C₆ алкил, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH₂ или CH₂CH₂, Z может обозначать NR₁R₂, причем R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, пиридила, фенила, C₁-C₄ алкил, или R₁ и R₂ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидин, и E может обозначать фенил, замещенный единственным заместителем формулы -О(CH₂)_nF, причем n обозначает число от 1 до 4.

В частном варианте осуществления изобретения R₃ может обозначать хлор или C₁-C₆ алкил, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH₂ или CH₂CH₂, Z может обозначать NR₁R₂, причем R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, пиридила, фенила, C₁-C₄ алкила, или R₁ и R₂ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидин, и E может обозначать фенил, замещенный единственным заместителем формулы -О(CH₂)_n ¹⁸F, причем n обозначает число от 1 до 4.

В другом варианте осуществления изобретения R₃ может обозначать метил, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать N, М может обозначать C, J может обозначать N, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH₂ или CH₂CH₂, Z может обозначать NR₁R₂, причем R₁ и R₂ независимо обозначают C₁-C₆ алкил, и E может обозначать фенил, замещенный единственным заместителем формулы -О(CH₂)_nF, причем n обозначает число от 1 до 4.

В другом частном варианте осуществления изобретения, R₃ может обозначать фтор, m может обозначать 1, G может обозначать CH, D может обозначать N, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH₂, Z может обозначать NR₁R₂, причем R₁ и R₂ независимо обозначают C₁-C₄ алкил, и E может обозначать фенил, замещенный C₁-C₃ алкокси-группой или C₁-C₆ алкильной группой.

В другом частном варианте осуществления изобретения R₃ может обозначать фтор, m может обозначать 1, G может обозначать CH, D может обозначать N, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может обозначать NH, X может обозначать CH₂ или CH₂CH₂, Z может обозначать фенил, и E может обозначать фенил, замещенный одной или двумя C₁-C₆ алкильными группами.

В другом частном варианте осуществления изобретения R₃ может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH₂ или CH₂CH₂, Z может обозначать NR₁R₂, причем R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, фенила и C₁-C₄ алкила, и E может обозначать фторпиридин, фторпиридазин или фторпиримидин.

В другом частном варианте осуществления изобретения R₃ может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH₂ или CH₂CH₂, Z может обозначать NR₁R₂, причем R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, фенила и С₁-C₄ алкила, и E может обозначать ¹⁹фторпиридин, ¹⁹фторпиридазин или ¹⁹фторпиримидин.

В другом частном варианте осуществления изобретения R₃ может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH₂ или CH₂CH₂, Z может обозначать NR₁R₂, причем R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, фенила и C₁-C₄ алкила, и E может обозначать ¹⁸фторпиридин, ¹⁸фторпиридазин или ¹⁸фторпиримидин.

В другом частном варианте осуществления изобретения R₃ может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH₂ или CH₂CH₂, Z может обозначать NR₁R₂, причем R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, C₁-C₄ алкила и фторпиридила, и E может обозначать фенил, замещенный C₁-C₆ алкокси-группой.

В другом частном варианте осуществления изобретения R₃ может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH₂ или CH₂CH₂, Z может обозначать NR₁R₂, причем R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, C_1-C₄ алкила и ¹⁸фторпиридила, и E может обозначать фенил, замещенный C₁-C₆ алкокси-группой.

В другом частном варианте осуществления изобретения R₃ может обозначать хлор, m может обозначать 1 или 2, G может обозначать CH, D может обозначать CH, М может обозначать N, J может обозначать C, L может обозначать N, Y может отсутствовать, X может обозначать CH₂ или CH₂CH₂, Z может обозначать NR₁R₂, причем R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, C₁-C₄ алкила и ¹⁹фторпиридила, и E может обозначать фенил, замещенный C₁-C₆ алкокси-группой.

В варианте осуществления изобретения:

G обозначает C,

D, М, J и L обозначают, соответственно, N, C, N и N; C, N, C и N; или N, N, C и N,

R₃ обозначает Cl, F или Ме;

m = 1 или 2,

E обозначает 4-(2-фторэтокси)фенил, 4-(3-фторпропокси)фенил, 4-трет-бутилфенил, 4-метоксифенил, 2-фторпиридин-5-ил или 2-фторпиридазин-5-ил;

X - CH₂ (т.е., n = 1),

Y отсутствует или обозначает NH, и

Z обозначает NMe₂, NEt₂, NPr₂, NMeH, NHiPr, NMeEt, N-пирролидинил, Ph, NMePh или NMe(5-(2-фтор)пиридинил).

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia):

в которой:

D, G и L независимо выбраны из группы, состоящей из: CH, C и N, и J и М независимо выбраны из группы, состоящей из C и N, при условии, что по меньшей мере один из J и М обозначают C, причем по меньшей мере два из D, G, М, J и L обозначают N;

X выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH₂)_n и S;

Y отсутствует или выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH₂)_n и S;

Z выбран из группы, состоящей из: NR₁R₂ и арила;

R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C₁-С₁₀ алкила, C₂-С₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, (CH₂)_n арила, арила и гетероарила, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: хлор, бром, йод, C₁-C₆ алкил и гидрокси;

или R₁ и R₂, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 кольцевых членов, которые могут быть замещены одним или более следующих заместителей: хлор, бром, йод и C₁-C₆ алкил;

R₃ выбран из группы, состоящей из: хлора, брома, йода, C₁-С₁₀ алкила и О-(C₁-С₁₀ алкила), причем C₁-С₁₀ алкил может быть замещен;

E обозначает арил или гетероарил, причем каждая группа может быть замещена хлором, бромом или йодом, и/или одним или более следующих заместителей: C₁-C₆ алкил, C₂-С₁₀ алкенил, C₂-С₁₀ алкинил, QC₁-С₁₀ алкил, QC₁-С₁₀ алкенил, QC₂-С₁₀ алкинил, Q(CH₂)_P-Q-(CH₂)_qCH₃ или Q(CH₂)_p-Q-(CH₂)_q-Q-(CH₂)_rCH₃, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из хлора, брома, йода или гидрокси, и причем p, q и r, неза