Производные дигидроиндолона

Производные дигидроиндолона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые могут регулировать активность протеинтирозинкиназ (PTK), к способам получения соединений, фармацевтическим композициям, включающим соединения, и к применению соединений и их фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики связанных с протеинтирозинкиназами заболеваний в организмах, в частности для лечения и/или профилактики опухолей и заболеваний, связанных с пролиферацией.

Уровень техники

Протеинтирозинкиназы (РТК) представляют собой киназы, которые катализируют перенос γ-фосфатов на аденозинтрифосфатах (АТФ) к тирозиновым остаткам белков. Известно, что сигнальные пути протеинтирозинкиназы (РТК) играют важную роль в росте, пролиферации, дифференциации, метаболизме и апоптозе клеток.

РТК включают в себя киназы рецепторного типа и нерецепторного типа. РТК рецепторного типа включают девять подтипов на основании их структур, среди которых распространенными являются семейство рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), семейство рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), семейство рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), семейство рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) и семейство инсулинового рецептора (INSR). РТК нерецепторного типа представляют собой полностью внутриклеточные РТК, также известные как «клеточные тирозинкиназы», среди которых распространенным является семейство соактиваторов стероидного рецептора (SRC).

Взаимодействия между факторами роста и их рецепторами необходимы для нормального регулирования роста клеток. Однако, при определенных условиях, вследствие мутации или сверхэкспрессии несоответствующая или неконтролируемая активация данных рецепторов, т.е. аномальная активность протеинтирозинкиназы, может привести к неконтролируемому росту клеток, что может вызвать рост опухоли. Например, члены семейства EGFR представляют собой особенно важные тирозинкиназы рецептора фактора роста, связанные с онкогенезом эпидермальных клеток. EGFR избыточно экспрессируется во многих типах эпидермальных опухолевых клеток. Семейство VEGFR также представляет собой фактор, связанный с онкогенезом клеток.

Избыточно экспрессируемые или мутированные протеинтирозинкиназы связаны с различными видами рака. Следовательно, ингибирование протеинтирозинкиназ будет значимым при лечении рака. В настоящее время различные небольшие молекулы, являющиеся ингибиторами тирозинкиназ, такие как Глевек (GLEEVEC), Тарцева (TARCEVA), Иресса (IRESSA), Сунитиниб (SUNITINIB) и тому подобные, успешно используются в клинической практике в качестве противоопухолевых лекарственных средств.

Помимо опухолей, фиброз тканей и органов представляет собой другое заболевание, создающее серьезную угрозу здоровью человека. Фиброз относится к избыточному отложению фиброзных соединительных тканей и тому подобного, что является результатом дисбаланса между пролиферацией и разрушением фиброзных тканей. Одной отличительной особенностью таких заболеваний является избыточная пролиферация фибробластов. В настоящее время фиброз тканей и органов обычно включает в себя фиброз легких, фиброз печени, хронический панкреатит, склеродерму, фиброз почечных клубочков и фиброз множества органов, являющийся следствием радиационной химиотерапии и трансплантации тканей, и т.д.

Предшествующие исследования показали, что FGFR играют роль в связывании факторов роста фибробластов и передаче сигнала. Такой тип сигнальной трансдукции связан с пролиферацией и дифференциацией различных типов клеток. Избыточная аутокринность факторов роста фибробластов приводит ко многим заболеваниям. Кроме того, аномальная сигнальная трансдукция, опосредованная FGFR, тесно связана с фиброзными заболеваниями.

Аномальная активность протеинтирозинкиназы также вовлечена во множество других нарушений, таких как воспаление, иммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, астма и заболевания нервной системы. Хотя многочисленные небольшие молекулы, являющиеся ингибиторами тирозинкиназы, были разработаны для лечения и профилактики различных заболеваний, связанных с протеинтирозинкиназами, все еще существует необходимость в новых ингибиторах тирозинкиназ для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с протеинтирозинкиназами, в частности для лечения и/или профилактики опухолей и/или заболеваний, связанных с пролиферацией фибробластов.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его соли, предпочтительно его фармацевтически приемлемой соли:

Формула I

где каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного циклоалкокси, необязательно замещенного арила, циано, амино, необязательно замещенного моноалкиламино и необязательно замещенного диалкиламино;

каждый из R⁵, R⁷ и R¹⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного моноалкиламино, необязательно замещенного диалкиламино, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила, при условии, что когда R⁶ представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, гетероатом в R⁶ не является непосредственно связанным с другими группами в формуле I;

R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного циклоалкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного аралкила;

R¹⁵ и R¹⁶ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, амино, необязательно замещенного моноалкиламино, необязательно замещенного диалкиламино и необязательно замещенного арила;

каждый из n1, n2 и n3 независимо представляет собой целое число от 0 до 4;

m представляет собой целое число от 0 до 2.

В другом аспекте данного изобретения соединение формулы I или его соль предпочтительно представляет собой соединение формулы II или его соль, предпочтительно фармацевтически приемлемую соль:

Формула II

где R⁶, R⁸, R⁹, n1, n2, n3 и m имеют такие же значения, как определено в формуле I.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей по крайней мере одно соединение формулы I или его соли, соединения формулы II или его соли, как определено выше, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательную добавку и/или среду.

Другой аспект изобретения относится к способу получения соединения формулы I или его соли, как определено выше, включающему взаимодействие соответствующего дигидроиндолонового промежуточного соединения формулы III с промежуточным соединением формулы IV в присутствии щелочи:

Формула III

где R¹-R⁵ имеют такие же значения, как определено для формулы I,

Формула IV

где R⁶-R⁹, R¹⁵-R¹⁷, n1-n3 и m имеют такие же значения, как определено для формулы I.

Другой аспект изобретения относится к способу получения соединения формулы II или его соли, как определено выше, включающему взаимодействие соответствующего 5-фтор-2-индолонового соединения формулы V с промежуточным соединением формулы VI в присутствии щелочи:

Формула V

Формула VI

где R⁶, R⁸, R⁹, n1-n3 и m имеют такие же значения, как определено для формулы I.

Другой аспект изобретения относится к применению соединений формулы I или их солей, или их фармацевтических композиций, или соединений формулы II, или их солей, или их фармацевтических композиций, как определено выше, для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с тирозинкиназами.

Другой аспект изобретения относится к применению соединений формулы I или их солей, или их фармацевтических композиций, или соединений формулы II, или их солей, или их фармацевтических композиций, как определено выше, для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики опухолей.

Другой аспект изобретения относится к применению соединений формулы I или их солей, или их фармацевтических композиций, или соединений формулы II, или их солей, или их фармацевтических композиций, как определено выше, для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с пролиферацией фибробластов.

Другой аспект изобретения относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с тирозинкиназами, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы I, или его соли, или его фармацевтически приемлемой композиции, или по крайней мере одного соединения формулы II, или его соли, или его фармацевтически приемлемой композиции, как определено выше.

Другой аспект изобретения относится к способу лечения и/или профилактики опухолей, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы I, или его соли, или его фармацевтически приемлемой композиции, или по крайней мере одного соединения формулы II, или его соли, или его фармацевтически приемлемой композиции, как определено выше.

Другой аспект изобретения относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с пролиферацией фибробластов, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы I, или его соли, или его фармацевтически приемлемой композиции, или по крайней мере одного соединения формулы II, или его соли, или его фармацевтически приемлемой композиции, как определено выше.

Краткое описание чертежей

Рисунки включены и представляют собой часть описания только для иллюстрации некоторых предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Рисунки вместе с другими частями описания служат для объяснения некоторых предпочтительных вариантов осуществления для специалистов в данной области.

На фиг.1 показано ингибирование роста опухоли толстой кишки человека HT-29 у "голых" мышей (бестимусные мыши с мутацией nude) под действием соединений 1-4 по изобретению и сунитиниба.

Подробное описание изобретения

В приведенных выше описаниях соединений формулы (I) и следующих вариантах осуществления использованные термины имеют следующее значение.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или иоду, предпочтительно к фтору или хлору, более предпочтительно к фтору.

Термин «гидроксил» относится к группе -ОН.

Термин «циано» относится к группе -CN.

Термин «алкил» относится к линейной или разветвленной, замещенной или незамещенной насыщенной алифатической углеводородной группе, состоящей из атомов углерода и атомов водорода, соединенной с другими частями молекулы посредством простой связи. Алкил содержит 1-8 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода. Примеры незамещенного алкила включают, но не ограничиваются указанными, метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-метилгексил и т.д.

Термин «алкокси» относится к группе -OR_a, где R_a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, как определено выше. Примеры незамещенного алкоксила включают, но не ограничиваются указанным, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, н-гексокси, 2-метилгексокси и т.д.

Термин «циклоалкокси» относится к группе -OR_b, где R_b представляет собой замещенную или незамещенную насыщенную неароматическую моноциклическую углеводородную группу, состоящую из атомов углерода и атомов водорода, имеющую 3-8 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода. Примеры незамещенного циклоалкокси включают, но не ограничиваются указанным, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклооктокси и т.д.

Термин «амино» относится к группе -NH₂.

Термин «моноалкиламино» относится к -NH(алкилу), где алкил представляет собой замещенный или незамещенный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, как определено выше.

Термин «диалкиламино» относится к -N(алкил)₂, где алкил представляет собой замещенный или незамещенный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, как определено выше, и два алкила могут быть одинаковыми или различными.

Термин «арил» относится к замещенной или незамещенной, полностью состоящей из углеродов моноциклической или конденсированной полициклической ароматической циклической группе, с полностью сопряженной π-электронной системой и содержащей 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-12 атомов углерода, наиболее предпочтительно 6 атомов углерода. Примеры незамещенного арила включают, но не ограничиваются указанным, фенил, нафтил и антрил.

Термин «арилокси» относится к группе -OR_c, где R_c представляет собой замещенный или незамещенный арил, как определено выше. Примеры незамещенного арилокси включают, но не ограничиваются указанным, фенокси, нафтокси и т.д.

Термин «аралкил» относится к незамещенному алкилу, предпочтительно незамещенному С₁-С₄алкилу, как определено выше, замещенному замещенным или незамещенным арилом, как определено выше. Примеры незамещенного аралкила включают, но не ограничиваются указанным, -СН₂-фенил, -(СН₂)₂-фенил, -(СН₂)₃-фенил, -СН₂-СН(СН₃)-фенил, -(СН₂)₄-фенил, -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-фенил, -СН₂-СН₂-СН(СН₃)-фенил и т.д.

Термин «гетероарил» относится к замещенной или незамещенной 5- или 6-членной ароматической циклической группе, содержащей атомы водорода, 3-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Предпочтительно гетероарил представляет собой 5-членную ароматическую циклическую группу. Примеры незамещенного гетероарила включают, но не ограничиваются указанным, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, пиразол, пиридин и пиримидин.

Термин «гетероциклоалкил» относится к замещенной или незамещенной 5-10-членной неароматической циклической группе из одного кольца или конденсированных колец, состоящей из 3-9 атомов углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Примеры незамещенного гетероциклоалкила включают пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил и т.д.

Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное впоследствии событие или состояние может произойти или не произойти. И описание включает как ситуацию, когда событие или состояние происходит, так и ситуацию, когда событие или состояние не происходит. Например, «необязательно замещенный арил» означает, что арил может быть замещенным или может не быть замещенным, и описание включает замещенный и незамещенный арил.

Когда заместитель определяют как «необязательно замещенный», если другое ясно не указано в описании, это означает, что заместитель может быть замещенным одной или несколькими группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкенокси, алкинокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, гидроксила, сульфгидрила, нитро, циано, ацила, карбоксила, ацилокси, ациламино, карбоксиалкила, амино, моноалкиламино, диалкиламино, арила, арилокси, аралкила, аралкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.

В некоторых вариантах осуществления каждый из алкила, алкокси, циклоалкокси, моноалкиламино и диалкиламино независимо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила и сульфгидрила. В некоторых вариантах осуществления каждый из арила, арилокси, аралкила, гетероарила, гетероциклоалкила независимо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, арила, аралкила, амино, моноалкиламино, диалкиламино, галогена, гидроксила и сульфгидрила.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединений по изобретению, достаточному для эффективного лечения заболеваний, связанных с тирозинкиназами (в частности, опухолей и заболеваний, связанных с пролиферацией фибробластов) при введении млекопитающим, предпочтительно людям, страдающим от вышеуказанных заболеваний. Количество соединений по изобретению, составляющее так называемое «терапевтически эффективное количество», зависит от соединения, болезненного состояния и его тяжести, способа введения и возраста млекопитающего, которому предназначено лечение, но может быть определено в плановом порядке специалистами в данной области на основании их знаний и описания данного изобретения.

Термин «лечение» или «лечить» относится к введению соединений или препаратов по изобретению для профилактики, облегчения или прекращения заболеваний или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеваниями, включая:

(i) профилактику появления заболеваний или состояний у млекопитающих, в частности, когда млекопитающие подвержены таким состояниям, но у которых такие состояния не были диагностированы;

(ii) ингибирование заболеваний или состояний, т.е. торможение их развития; или

(iii) облегчение при заболеваниях или состояниях, т.е. излечение заболеваний или состояний.

В соответствии с первым аспектом, данное изобретение относится к соединению формулы I или его соли, предпочтительно фармацевтически приемлемой соли:

Формула I

каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного циклоалкокси, необязательно замещенного арила, циано, амино, необязательно замещенного моноалкиламино и необязательно замещенного диалкиламино.

Каждый из R⁵, R⁷ и R¹⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила.

R⁶ выбирают из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного моноалкиламино, необязательно замещенного диалкиламино, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила, при условии, что когда R⁶ представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, гетероатом в R⁶ не является непосредственно связанным с другими группами в формуле I.

R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного циклоалкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси и необязательно замещенного аралкила.

R¹⁵ и R¹⁶ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, амино, необязательно замещенного моноалкиламино, необязательно замещенного диалкиламино и необязательно замещенного арила.

Каждый из n1, n2 и n3 независимо представляет собой целое число от 0 до 4.

m представляет собой целое число от 0 до 2.

В некоторых вариантах осуществления каждый из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила в R⁶ независимо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, аралкила, амино, моноалкиламино и диалкиламино.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹, R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси и арила. В некоторых других вариантах осуществления R¹, R³ и R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄алкила. В некоторых других вариантах осуществления каждый из R¹, R³ и R⁴ независимо представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой водород, С₁-С₄алкил, галоген или циано. В некоторых других вариантах осуществления R² представляет собой галоген. В некоторых других вариантах осуществления R² представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄алкила. В некоторых других вариантах осуществления R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила. В некоторых других вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ выбирают из группы, состоящей из амино, моноалкиламино, диалкиламино, арила и гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₄алкила, аралкила, амино, моноалкиламино и диалкиламино. В некоторых других вариантах осуществления R⁶ выбирают из группы, состоящей из амино, моноалкиламино, диалкиламино и фенила и 5- или 6-членного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₄алкила, аралкила, амино, моноалкиламино и диалкиламино. В некоторых других вариантах осуществления R⁶ выбирают из группы, состоящей из пиперидин-2-ила, пиперидин-4-ила и пирролидин-3-ила и пирролидин-2-ила, незамещенного или замещенного С₁-С₄алкилом или аралкилом, амино, моноалкиламино, диалкиламино, и фенила, замещенного диС₁-С₄алкиламино.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой водород или С₁-С₄алкил. В некоторых других вариантах осуществления R⁷ представляет собой водород или метил. В некоторых других вариантах осуществления R⁷ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹ выбирают из водорода, С₁-С₄алкила, гидрокси или С₁-С₄алкокси. В некоторых других вариантах осуществления R⁸ и R⁹ выбирают из водорода или С₁-С₄алкила. В некоторых других вариантах осуществления R⁸ и R⁹ выбирают из водорода или метила.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄алкила. В некоторых других вариантах осуществления каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой алкил. В некоторых других вариантах осуществления каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁷ выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄алкила. В некоторых других вариантах осуществления R¹⁷ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила. В некоторых других вариантах осуществления R¹⁷ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления каждый из n1, n2 и n3 независимо выбирают из 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m выбирают из 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹, R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси и арила, R² выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₄алкила, галогена и циано, каждый из R⁵, R⁷, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄алкила, R⁶ выбирают из группы, состоящей из амино, моноалкиламино, диалкиламино, арила и гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₄алкила, аралкила, амино, моноалкиламино и диалкиламино, и каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₄алкила, гидрокси и С₁-С₄алкокси.

В некоторых других вариантах осуществления каждый из R¹, R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄алкила, R² представляет собой галоген, каждый из R⁵, R⁷ и R¹⁷ независимо выбирают из водорода и метила, R⁶ выбирают из группы, состоящей из амино, моноалкиламино, диалкиламино, фенила и 5- или 6-членного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₄алкила, аралкила, амино, моноалкиламино и диалкиламино, каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄алкила, и каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой С₁-С₄алкил.

В некоторых других вариантах осуществления каждый из R¹, R³ и R⁴ независимо представляет собой водород, R² представляет собой фтор, каждый из R⁵, R⁷ и R¹⁷ независимо выбирают из водорода, R⁶ выбирают из группы, состоящей из пиперидин-2-ила, пиперидин-4-ила и пирролидин-3-ила и пирролидин-2-ила, незамещенного или замещенного С₁-С₄алкилом или аралкилом, и амино, моноалкиламино, диалкиламино и фенила, замещенного диС₁-С₄алкиламино, каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и метила, и каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или его соль предпочтительно представляет собой соединение формулы II или его соль, предпочтительно фармацевтически приемлемую соль:

Формула II

где R⁶, R⁸, R⁹, n1, n2, n3 и m имеют такие же значения, как определено в формуле I.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ выбирают из группы, состоящей из амино, моноалкиламино, диалкиламино, арила и гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₄алкила, аралкила, амино, моноалкиламино и диалкиламино. В некоторых других вариантах осуществления R⁶ выбирают из группы, состоящей из амино, моноалкиламино, диалкиламино, фенила и 5- или 6-членного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₄алкила, аралкила, амино, моноалкиламино и диалкиламино. В некоторых других вариантах осуществления R⁶ выбирают из группы, состоящей из пиперидин-2-ила, пиперидин-4-ила и пирролидин-3-ила и пирролидин-2-ила, незамещенного или замещенного С₁-С₄алкилом или аралкилом, и амино, моноалкиламино, диалкиламино и фенила, замещенного диС₁-С₄алкиламино.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₄алкила, гидрокси или С₁-С₄алкокси. В некоторых других вариантах осуществления каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄алкила. В некоторых других вариантах осуществления каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода или метила.

В некоторых вариантах осуществления каждый из n1, n2 и n3 независимо выбирают из 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m выбирают из 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II или их соли предпочтительно представляют собой следующие соединения или их соли: каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄алкила, R⁶ выбирают из группы, состоящей из амино, моноалкиламино, диалкиламино, гетероциклоалкила и арила, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₄алкила, аралкила, амино, моноалкиламино и диалкиламино, каждый из n1, n2 и n3 независимо представляет собой целое число от 0 до 2, и m представляет собой 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления, более предпочтительно, соединения формулы II или их соли предпочтительно представляют собой следующие соединения или их соли: каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄алкила, R⁶ выбирают из группы, состоящей из амино, моноалкиламино, диалкиламино, фенила и 5- или 6-членного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₄алкила, аралкила, амино, моноалкиламино и диалкиламино, каждый из n1, n2 и n3 независимо представляет собой целое число от 0 до 2, и m представляет собой 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления, особенно предпочтительно, соединения формулы II или их соли предпочтительно представляют собой следующие соединения или их соли: каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и метила, R⁶ выбирают из группы, состоящей из пиперидин-2-ила, пиперидин-4-ила и пирролидин-3-ила и пирролидин-2-ила, незамещенного или замещенного С₁-С₄алкилом или аралкилом, и фенила, замещенного диС₁-С₄алкиламино, каждый из n1, n2 и n3 независимо представляет собой целое число от 0 до 2, и m представляет собой 0 или 1.

Предпочтительные соединения формулы I и их соли проиллюстрированы далее, но этим не ограничиваются.

№	Структура	Название
1		N-[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
2		N-[(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
3		N-[(пиперидин-2-ил)метил]-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид

4		N-[(пиперидин-4-ил)метил]-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
5		N-(пирролидин-3-ил)-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
6		N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
7		N-[4-(диметиламино)фенил]-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
8		N-{2-[4-(диметиламино)анилино]-2-оксоэтил}-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
9		N-{1-[4-(диметиламино)анилино]-1-оксопроп-2-ил}-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид

10		N-{2-[2-(диэтиламино)этиламино]-2-оксоэтил}-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
11		N-{2-[(1-этилпирролидин-2-ил)метиламино]-2-оксоэтил}-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
12		N-{2-[(1-этилпирролидин-2-ил)метиламино]-1-оксопроп-2-ил}-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
13		N-{2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]-2-оксоэтил}-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
14		N-{1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]-1-оксопроп-2-ил}-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид

15		N-{2-[(1-бензилпирролидин-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
16		N-{2-[(пиперидин-2-ил)метиламино]-2-оксоэтил}-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид
17		N-{2-[(пиперидин-4-ил)метиламино]-2-оксоэтил}-5-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-метилен)-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-формамид

Соединения формулы I могут включать асимметрические заместители, такие как асимметрические заместители в R8 и/или R9, что может приводить к образованию различных стереоизомеров, таких как энантиомеры, цис-транс изомеры и т.д. Все стереоизомеры (энантиомеры, диастереомеры и цис-транс изомеры) соединений формулы I и их смеси входят в объем данного изобретения.

Также подразумевается, что раскрываемое здесь изобретение охватывает in vivo метаболиты соединений формулы I. Такие метаболиты могут образовываться, например, при окислении, восстановлении, гидролизе, амидировании, этерификации вводимых соединений и тому подобном. Метаболиты, которые могут регулировать активность протеинкиназы, главным образом образуются в ферментативных процессах.

Термин «их фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые, при введении субъекту, способны (непосредственно или косвенно) приводить к описанным здесь соединениям. Они сохраняют биодоступность и свойства свободного основания (кислоты) и не будут нежелательными с биологической или других точек зрения. Однако следует понимать, что не являющиеся фармацевтически приемлемыми соли соединений формулы I входят в объем изобретения, а также их можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей.

Разработанные соединения формулы I могут работать сами по себе или в виде их фармацевтически приемлемых солей. «Фармацевтически приемлемые соли» включают кислотно-аддитивные соли соединений формулы I. Обычно такие соли получают, например, при реакции данных соединений в виде свободного основания со стехиометрическим количеством подходящих кислот в воде, или органических растворителях, или их смесях. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают аддитивные соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодат, фосфат, метафосфат, нитрат и сульфат, и аддитивные соли с органическими кислотами, такие как тартрат, ацетат, трифторацетат, цитрат, оксалат, малат, лактат, фумарат, бензоат, малеат, фумарат, манделат, гликолят, глуконат, сукцинат, метансульфонат и арилсульфонат, такой как п-толуолсульфонат. Соли соединений формулы I дополнительно включают соли, образованные при замене кислотных протонов в соединениях формулы I на ионы металлов, такие как ионы щелочных металлов, ионы щелочноземельных металлов или ион алюминия, или комплексы, образованные с органическими основаниями (например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, тригидроксиметиламинометан, N-метилглюкозамин и т.д.). Соли соединений фо