Способ и композиция для лечения воспалительных нарушений

Способ и композиция для лечения воспалительных нарушений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям для применения в способах лечения воспалительных нарушений и способам получения композиций.

Уровень техники

Существует много болезней/нарушений, являющихся по своей природе воспалительными. Воспалительные нарушения, которые поражают население, включают астму, воспалительную болезнь кишечника, ревматоидный артрит, остеоартрит, ринит, конъюнктивит и дерматит.

Обычно воспаление вызывает боль. Боль из-за воспаления возникает по многим причинам, таким как инфекция, оперативное вмешательство или другие травмы. Кроме того, некоторые болезни, включая злокачественные и сердечно-сосудистые болезни, как известно несут дополнительные воспалительные компоненты в совокупность симптомов пациента.

Астма является болезнью дыхательных путей, включающей и воспаление, и бронхостеноз. Схема лечения астмы зависит от тяжести протекания. Вялая форма болезни либо не лечится, либо лечится ингаляцией β-агонистов, которые воздействуют на бронхостеноз, тогда как пациенты с более тяжелой формой астмы обычно лечатся регулярным ингалированием кортикостероидов, которые в большей степени являются противовоспалительными по своей природе. Новая профилактическая терапия астмы действует блокированием продуцирования вызывающих воспаление лейкотриенов и цитокинов ингибированием энзима 5-липоксигеназы.

Аллергический и неаллергический риниты являются обычной болезнью, поражающей около 30% населения. Ринит оказывает влияние на качество жизни. Действительно, полагают, что ринит оказывает больше влияние на качество жизни, чем, например, астма.

Сенная лихорадка и продолжительный аллергический ринит характеризуются чиханием, ринореей, заложенностью носа, конъюнктивитом и фарингитом. При продолжительном рините часто заметна хроническая закупорка носовых ходов и может доходить до закупорки евстахиевой трубы.

Оральное или местное применение антигистаминов является первым этапом лечения и стероидов - вторым этапом лечения ринита. Для большинства пациентов местное применение кортикостероидов и антигистаминных препаратов пролонгированного действия обеспечивает купирование приступа. Антигистамины также могут воздействовать не иммунологическим путем (non-IgE) на опосредованные аллергические реакции, такие как неаллергический ринит, астма напряжения, холодовая крапивница и неспецифическая бронхиальная гиперреактивность.

Основные клинические эффекты антигистаминов включают уменьшение чихания и ринореи. Однако заложенность носа представляется менее подверженной воздействию. Местное применение антигистаминов (таких как азеластин и левокабастин) обладает преимуществами, включающими быстрое действие и меньшее количество побочных эффектов.

Боль при воспалении может быть снижена ингибированием энзима циклооксигеназы (СОХ). Энзим СОХ существует в двух формах, одна из которых в основном проявляется во многих клетках и тканях (СОХ-1) и другая, которую вызывают раздражители, способствующие воспалению, такие как цитокины, при воспалительной реакции (СОХ-2).

СОХ метаболизируют арахидоновую кислоту в неустойчивый промежуточный простагландин H₂(PGH₂). PGH₂ далее метаболизируется в другие простагландины, включающие PGE₂ PGF_2α, PGD₂ простациклин и тромбоксан А₂. Известно, что метаболиты арахидоновой кислоты обладают выраженной физиологической и патофизиологической активностью, включающей эффекты, способствующие воспалению. В частности, известно, что PGE₂ является сильным медиатором воспаления и также вызывает жар и боль. В результате были разработаны многочисленные медикаменты для ингибирования образования PGE₂, включая "NSAIDs" (нестероидные противовоспалительные медикаменты) и "коксибы" (селективные ингибиторы СОХ-2).

Указанные медикаменты преимущественно действуют путем ингибирования СОХ-1 и/или СОХ-2, снижая, таким образом, образование PGE₂. Лейкотриены (LTs) образуются из арахидоновой кислоты рядом энзимов, отличающихся от энзимов пути метаболизма СОХ/PGES. Ключевым энзимом в биосинтезе лейкотриена является 5-липоксигеназа (5-LO), которая в двухстадийной реакции катализирует образование LТА₄ из арахидоновой кислоты. Лейкотриен А₄ может быть далее метаболизирован в лейкотриен В₄, реакция катализируется LTA₄-гидролазой. Клеточный биосинтез лейкотриена зависит от белка (FLAP), активирующего 5-липоксигеназу, мембранного белка, который связывает арахидоновую кислоту и облегчает реакцию 5-липоксигеназы. Известно, что лейкотриен В₄ является сильным медиатором воспаления, тогда как цистеинилсодержащие лейкотриены C₄, D₄ и Е₄ (CysLTs) являются очень сильнодействующим бронхоконстриктором и медиаторами воспаления, что было учтено в патологии астмы и воспаления. Следовательно, поставляемые 5-LO ингибиторы и антагонисты рецепторов 1 и 2 цистеинилсодержащего лейкотриена представляют два новых класса противовоспалительных препаратов, тогда как разработка поставляемых ингибиторов FLAP, лейкотриена А₄ гидролазы, антагонистов рецепторов лейкотриена B₄ может обеспечить новые классы противовоспалительных препаратов.

Фосфодиэстераза 4 типа (PDE4) играет важную роль в модулировании активности клеток, которые участвуют в воспалительном процессе, встречающемся при хроническом обструктивном заболевании легких (COPD) и астме. Ингибиторы PDE4 представляют новый класс медикаментов, которые могут ингибировать бронхостеноз, а также ингибировать воспалительную активность клеток (включая ингибирование выработки лейкотриенов).

Липосомы (также известные как липидные везикулы) являются коллоидными частицами, которые образуются из полярных липидных молекул, получаемых из натуральных источников или химическим синтезом. Указанные сферические закрытые структуры, состоящие из искривленных двойных липидных слоев, обычно применяют для включения медикаментов, которые обычно бывают цитотоксичными, для снижения токсичности и/или увеличения эффективности. Включенные в липосомы лекарственные формы обычно поставляют в сухой форме (например, лиофилизированными), которые затем восстанавливают водным раствором непосредственно перед приемом. Это делают для минимизирования возможности потери, например, цитотоксичного медикамента в водном растворе и снижения эффекта включения в липосому.

Липосомы также были применены для инкапсулирования различных лекарственных веществ для введения через нос для улучшения биодоступности или в качестве адъюванта. Медикаменты, которые можно упомянуть, включают столбнячный анатоксин, инсулин, десмопрессин и димедрол (см. Türker et al., Review Article: Nasal Route and Drug Delivery Systems, Pharm. World Sci., 2004; 26, 137-142 и ссылки, указанные в статье), а также ципрофлоксацин, СМ3 и сальбутамол (см. Desai et al, A Facile Method of Delivery of Liposomes by Nebulization, J. Control. Release, 2002; 84, 69-78).

Цетиризин, включенный в липосому, применяли локально для оценки периферической антигистаминной активности и системной резорбции на кроликах (Elzainy et al., Cetirizine from Topical Phosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004; 6, 1-7, см. также Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005; 31, 281-291).

Гомогенные фармацевтические композиции, содержащие цетиризин и полярную липидную липосому, раскрыты в WO 2005/107711.

Было изучено липофильное поведение цетиризина в водных буферных фосфатидилхолин (лецитин) липосомных системах (Plemper van Balen G et al., Lipophilicity behaviour of the zwitterionic antihistamine cetirizine in phosphatidylcholine liposomes/water systems, Pharm. Res. 2001; 18, 694-701).

Примеры других рецептур, включающих inter alia инкапсулированные в липосому активные ингредиенты, рассмотрены в US 4427649, US 5569464, EP 0249561, WO 00/38681, US 4839175 и WO 98/00111.

Раскрытие изобретения

Неожиданно нами было обнаружено, что раздражение, которое может быть вызвано применением (например, назальным) некоторых противовоспалительных и/или антигистаминных активных ингредиентов, может быть снижено путем применения гомогенных фармацевтических композиций, включающих указанные активные ингредиенты, полярную липидную липосому и фармацевтически приемлемый носитель.

В соответствии с настоящим изобретением предложена гомогенная фармацевтическая композиция, пригодная для лечения воспалительных нарушений, включающая противовоспалительный и/или антигистаминный активные ингредиенты, полярную липидную липосому и фармацевтически приемлемый носитель при условии, что активный ингредиент не является цетиризином, указанные композиции здесь и далее именуются как "композиции изобретения".

Специалисту в данной области техники понятно, что противовоспалительный и/или антигистаминный активные ингредиенты применяют в композициях изобретения в фармакологически эффективных количествах (vide infra).

Термин "фармакологически активное количество" относится к количеству противовоспалительного и/или антигистаминного активного ингредиента, которое способно произвести желаемый терапевтический эффект при лечении пациента, при получении одного или в комбинации с другим активным ингредиентом. Указанный эффект может быть объективным (т.е. измеримым при помощи теста или маркера) или субъективным (т.е. субъект обозначает симптомы, восприятие эффекта).

Под "фармацевтическими композициями" подразумеваются композиции, которые являются подходящими для прямого применения к млекопитающим, особенно к человеку. В этом отношении термин предназначен для включения рецептур, которые содержат только такие компоненты, которые рассматриваются в известном уровне техники как подходящие для применения к млекопитающим, особенно к человеку.

В контексте настоящего изобретения термин также может означать композиции изобретения, находящиеся в форме жидкости, годной к применению прямо с полки, а не рецептуры, в которых медикамент инкапсулирован внутрь липосом, требующие восстановления незадолго перед применением для исключения потери медикамента из липосом в водный носитель.

Под "гомогенными" подразумеваются не только композиции изобретения, содержащие липосомы, равномерно диспергированные в водном носителе, но также в которых активный ингредиент распределен по всей композиции. Это означает, что после образования смеси, включающей липосомы и медикаменты в водной среде, медикамент, который не инкапсулирован в липосому, не удаляется при последующем образовании липосомы. Это может привести в случае некоторых композиций изобретения к по существу одинаковой концентрации активного компонента в подходящей водной среде вне зависимости, находится ли указанная среда внутри или вне структур липосом. Под "по существу одинаковая" подразумевается, что концентрация может меняться на около ±50%, например, на около ±40%, предпочтительно около ±30%, более предпочтительно около ±20% и особенно около ±10% (при сравнении концентраций внутри и вне структур липосом) при комнатной температуре и атмосферном давлении. Изменение концентрации медикамента может быть измерено стандартным способом, известным специалисту в данной области техники, таким как ³¹Р-ЯМР. Например, стандартным in situ способом зондирования или может быть применен способ, который включает отделение фракции липосомы от свободного водного носителя и измерение количества/концентрации медикамента, связанного с каждой фракцией. Отделение может быть выполнено центрифугированием, диализом, ультрафильтрацией или гель-фильтрацией.

Предпочтительно, чтобы композиции изобретения, кроме того, включали фармацевтически приемлемый буфер, способный обеспечить рН от около рН 4 (например, 4,0) до около рН 8 (например, 8,0), предпочтительно от около рН 5 (например, 5,0) до около рН 7 (например, 7,0). Подходящие буферы включают такие, которые не повлияют на образование липосом, такие как фосфат (например, динатрий фосфат или фосфорная кислота плюс основание), цитрат (например, цитрат натрия или лимонная кислота плюс основание) или ацетатный буфер (например, ацетат натрия или уксусная кислота плюс основание), которые способны поддерживать рН в пределах, указанных выше. Буферы могут быть применены в количествах, которые подходят для обеспечения вышеуказанных эффектов, и понятны специалисту в данной области техники. Подходящие количества находятся, например, в ряду около 1 - 30 мг/мл.

Термин "воспалительное нарушение", понятный специалисту в данной области техники, включает любые условия, характеризуемые локализованной или системной защитной реакцией, которая может быть вызвана физической травмой, инфекцией, хроническими болезнями, такими как вышеуказанные и/или химические, и/или физиологические реакции на внешние раздражители (например, как часть аллергической реакции). Любая подобная реакция, которая может служить для разрушения, разбавления или изолирования и вредоносного фактора и раневой ткани, может выражаться, например, в повышенной температуре тела, опухоли, боли, покраснении, дилатации кровеносных сосудов и/или усилении кровотока, инвазии лейкоцитов в пораженный участок, потере функции и/или любых других симптомах, которые связаны с условиями воспаления.

Следует понять, что этот термин включает любые воспалительные болезни, нарушения или условия, в том числе условия, содержащие воспалительный компонент с ними связанный, и/или условия, характеризуемые воспалением, такие как симптомы, включая среди прочих острые, хронические, язвенные, специфические и некротические воспаления и другие формы воспаления, известные специалисту в данной области. Таким образом, термин для целей настоящего изобретения также включает боль при воспалении, боль в общем и/или жар.

Соответственно, композиции изобретения могут быть полезньми при лечении астмы, хронического обструктивного заболевания легких, фиброза легких, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, боли при воспалении, жара, мигрени, головной боли, поясничной боли, фибромиалгии, миофасциальных нарушений, вирусных инфекций (например, гриппа, простуды, опоясывающего герпеса, гепатита С и СПИДа), бактериальных инфекций, грибковых инфекций, дисменореи, ожогов, при хирургических и зубных процедурах, злокачественных опухолях (например, рака молочной железы, колоректальный, простаты), синдрома гиперпростагландина Е, классического синдрома Бартера (Bartter), атеросклероза, подагры, артрита, остеоартрита, болезни Стилла, ревматоидного артрита, жара, болезни Бехтерева, лимфогранулематоза, системной красной волчанки, васкулита, панкреатита, нефрита, бурсита, конъюнктивита, ирита, склерита, увеита, заживлении ран, дерматита, экземы, псориаза, удара, сахарного диабета, болезни Альцгеймера, множественного (рассеянного) склероза, аутоимунных болезней, аллергических болезней, ринита, язв, коронарной болезни, саркоидоза и любых других болезней с воспалительным компонентом.

Композиции изобретения особенно полезны в лечении ринита, мигрени, острой боли, хронической боли и астмы. Термин "ринит" включает любую ирритацию и/или воспаление носа, вне зависимости аллергические или нет, включая сезонный ринит (например, вызванный внешними факторами, такими как пыльца; сенная лихорадка) и/или постоянный ринит (например, вызванный клещевым аллергеном домашней пыли, домашним грибком и т.д.), так же как и их симптомы.

Термин "противовоспалительный и/или антигистаминный активный ингредиент" включает любое вещество вне зависимости природное или синтетическое с соответствующими противовоспалительными и/или антигистаминными свойствами. Класс противовоспалительных соединений включает стероидные противовоспалительные медикаменты (кортикостероиды) и нестероидные противовоспалительные медикаменты (NSAIDs), последние из которых включают ингибиторы СОХ, ингибиторы PDE4 и модификаторы лейкотриенов (например, ингибиторы 5-липогеназы, ингибиторы FLAP, гидролазы LTA₄, антагонисты LTB₄ рецепторов и CysLT (т.е. CysLT1 и CysLT2) рецепторов), тогда как класс антигистаминных соединений включает антагонисты H₁ рецепторов. В контексте настоящего изобретения термин "противовоспалительный и/или антигистаминный активный ингредиент" также включает средства против мигрени, опиоиды и их аналоги.

Предпочтительные активные ингредиенты композиций изобретения включают антигистаминные ингредиенты, кортикостероиды и модификаторы лейкотриенов.

Средства против мигрени, которые могут быть упомянуты, включают алмотрипан, дигидроэрготамин, элетрипан, эрготамин, пиретрум девичий, фроватриптан, ипразохром, метисергид, наратриптан, пизотифен, ризатриптан, суматриптан, золмитриптан и обычно применяемые соли этих веществ.

Опиоиды и их аналоги, которые могут быть упомянуты, включают альфентанил, анилеридин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, карфентанил, кодеин, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диаморфин, дигидрокодеин, дипипанон, эмбутрамид, этогептазин, этилморфин, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфин, кетобемидон, левацетилметадол, левометадон, левофанол, лофексидин, мептазинол, метадон, морфин, налбуфин, налтрексон, никоморфин, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, петидин, пентазоцин, феноперидин, фолкодин, пиритрамид, ремифентанил, суфентанил, тилидин, трамадол и обычно применяемые соли этих веществ.

Стероидные противовоспалительные вещества, которые могут быть упомянуты, включают алклометазон, беклометазон, бетаметазон, будезонид, циклезонид, клобетазол, клобетазон, дефлазакорт, дексаметазон, дифлокортолон валерат, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуокортолон, флупредниден, флурометолон, флутиказон, халцинонид, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, преднизолон, римексолон, триамцинолон и обычно применяемые соли этих веществ. Предпочтительные стероидные противовоспалительные вещества будезонид и флутиказон (например, последнее в форме соли, такой как пропионат).

NSAIDs (включая ингибиторы СОХ), которые могут быть упомянуты, включают ацеклофенак, ацемеацин, ацетанилид, алклофенак, алминопрофен, алоксиприн, аминопирин, аминопропилон, ампироксикам, амтолметин гуацил, амил салицилат, аспирин, азапропазон, бендазак, беноксапрофен, бензидамин, бета-аминопропионитрил, борнил салицилат, бромофенак, буфексамак, бумадизон, бутибуфен, карбасалат, карпрофен, целекоксиб, клофексамид, клофезон, клониксин, декскетопрефен, диклофенак, дифлунизал, дипирон, дроксикам, элтенак, эпиризол, этодолак, этензамид, этил салицилат, этофенамат, эторикоксиб, фелбинак, фенбуфен, фенопрефен, фентиазак, фепрадинол, фепразон, флоктафенин, флуфенамовая кислота, флуниксин, флуноксапрофен, флурбипрофен, фосфосал, фурпрофен, глафенин, глукаметацин, гликоль салицилат, ибупрофен, ибупроксам, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лизин аспирин, мефенамовая кислота, мелоксикам, метил бутенизалицилат, метил салицилат, набуметон, напроксен, недокромил, нифеназон, нифлумовая кислота, нимесулид, оксапрозин, оксифенбутазон, парацетамол, парекоксиб, фенацетин, феназон, фенилбутазон, пиколамин салицилат, пикетопрофен, пироксикам, пранопрофен, проглуметацин, пропацетамол, пропифеназон, проказон, рамифеназон, рофекоксиб, саламидацетиловая кислота, салициламид, саликс, салол, салсалат, хромогликат натрия, салицилат, тиосалицилат, сулиндак, супрофен, суксибузон, тенидап, теноксикам, тетридамин, турфил салицилат, тиапрофеновая кислота, тиарамид, тиноридин, толфенамовая кислота, толметин, трисалипилат, троламин салицилат, уфенамат, валдекоксиб, ведапрофен, залтопрофен и обычно применяемые соли этих веществ.

Специфические ингибиторы PDE4, которые могут быть упомянуты, включают циломиласт, рофлумиласт, тетомиласт, пикламиласт, так же как

(аа) СР-671305, (+)-2-[4-({[бензо[1,3]диоксол-5-илокси)-пиридин-3-карбонил]-амино}-метил)-3-фтор-фенокси]-пропионовая кислота,

(bb) SCH351591, N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)-8-метокси-2-(трифторметил)-5-хинолинкарбоксамид,

(cc) KF 19514, 5-фенил-3-(3-пиридил)метил-3H-имидазо(4,5-с)(1,8)-нафтиридин-4(5Я)-он,

(dd) AWD 12-281, N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-(1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты амид,

(ее) D 22888, 1-этил-8-метокси-3-метил-5-пропилимидазо(1,5-а)пиридо(3,2-е)пиразинон,

(ff) YM976, 4-(3-хлорфенил)-1,7-диэтилпиридо[2,3-d]пиридин-2(1H)-он,

(gg) NVP-ABE171, 4-(8-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил[1,7]нафтиридин-6-ил)-бензойная кислота,

(hh) CI-1044, N-(9-амино-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро(1,4)диазепино-(6,7,1-hi)индол-3-ил)никотинамид,

(ii) SB 207499, с-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-циклогексанкарбоновая кислота,

(jj) CC-100004, YM-64227, BAY 19-8004 и GRC 3886,

и обычно применяемые соли этих веществ.

Антагонисты CysLT1 и CysLT2 рецепторов, которые могут быть упомянуты, включают абулукаст, циналукаст, иралукаст, монтелукаст, побилукаст, пранлукаст, сулукаст, томелукаст, верлукаст, зафирлукаст,

(I) BAY-u9773

(II) MK571

и обычно применяемые соли этих веществ. Предпочтительные антагонисты CysLT рецепторов, которые могут быть упомянуты, включают монтелукаст.

Ингибиторы 5-липоксигеназы, которые могут быть упомянуты, включают следующее.

(1) Зилеутон (синонимы: А-64077, АВТ 077, Zyflo®), описанный, например, в ЕР 0279263, US 4873259, Int. J. Immunopharmacol. 14, 505 (1992), Br. J. Cancer 74, 683 (1996) и Am. J. Resp.Critical Care Med. 157, Part 2,1187 (1998)

(2) А-63162, описанный, например, в Anticancer Res. 14, 1951 (1994)

(3) A-72694

(4) А-78773, описанный, например, в Curr. Opin. Invest. Drugs 2, 69 (1993)

(5) А-79175 (R-энантиомер А-78773), описанный, например, в Carcinogenesis 19, 1393 (1998) и J. Med Chem. 40, 1955 (1997)

(6) A-80263

(7) A-81834

(8) A-93178

(9) А-121798, описанный, например, в 211th Am. Chem. Soc. Meeting. 211: abstr. 246, 24 March 1996.

(10) Атрелеутон (синонимы АВТ-761 и А-85761), описанный, например, в Ехр. Opin. Therap. Patents 5 127 (1995)

(11) MLN-977 (синонимы LPD-977 и CMI-977), описанный, например, в Сиrr. Opin. Anti-Inflamm. & Immunomod. Invest. Drugs 1, 468 (1999). Указанное, так же как и подобные соединения, описано в US 5703093

(12) CMI-947, описанный, например, в 215th Am. Chem. Soc. Meeting. 215: abstr. MEDI 004, 29 March 1998. Указанное, так же как и подобные соединения, описано в US 5792776

(13) CMI-568, описанный, например, в 211th Am. Chem. Soc. Meeting. 211: abstr. 20524 March 1996

(14) LDP 392 (синоним СМI 392), описанный, например, в Pharmacol. Res. 44, 213 (2001)

(15) Линетастин (синонимы: линмзоласт, ТМK 688, YM 257), описанный, например, в Int. J. Immunopharmacol. 22, 123 (2000)

(16) Лонапален (синоним: RS 43179), описанный, например, в Pharm. Res. 9, 1145 (1992)

(17) LY-221068, описанный, например, в Ann. N.Y. Acad. Sci. (Immunosuppressive and Antiinflammatory Drugs) 696, 415 (1993)

(18) LY 269415, описанный, например, в Agents and Actions 42, 67 (1994)

(19) Ингибиторы 5-LO с антагонистической активностью к H₁ рецепторам гистамина, описанные, например, в Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 2265 (2004), такие как следующие соединения

(20) BF-389

(21) BIL 226 и BIL 357, описанные, например, в J.Pharmacol. Exp. Therap.265, 483(1993)

(22) BU 4601A, BU 4601В и BU 4601C, описанные, например, в J.Antibiotics 46, 705 (1993)

(23) BW 755C, описанный, например, в J. Pharm. Exp. Therap. 277, 17 (1996)

(24) BW-A4C, описанный, например, в Eur. J. Biochem. 267, 3633 (2000)

(25) BWB 70C, описанный, например, в Br. J. Pharmacol. 108 (Suppl), 186P (1993)

(26) CBS 1108

(27) CGS 26529, описанный, например, в Inflamm. Res. 44 (Suppl. 2) 147 (1995)

(28) CGS 25667, CGS 25997 и CGS 25998, описанные, например, в J. Med. Chem. 38, 68 (1995)

(29) CGS-23885, описанный, например, в J. Med. Chem. 36,3580 (1993)

(30) CI-986

(31) CT 3 (синонимы: аджумелиевая кислота, DMH-11C, HU 239), описанный, например, в J. Med Chem. 35, 3153 (1992)

(32) CV 6504, описанный, например, в Ann. Oncol. 11,1165 (2000)

(33) Дарбуфелон (синонимы: CI-1004, PD 136095-0073) и его аналоги, описанные, например, в Arthritis and Rheumatism 42 (Suppl.) 404 (1999), ibid 42 (Suppl.) 81 (plus poster) (1999) и J. Med. Chem. 37, 322 (1994)

(34) Доцебенон (синоним АА861) и его аналоги, описанные, например, в Int. Arch. Allergy and Immunol. 100, 178 (1993) и Biochim. Biophys. Acta 713, 470 (1982)

(35) DUP 654, описанный, например, в J. Med. Chem. 33, 360 (1990)

(36) ХА 547, описанный, например, в BTG International Inc. Company Communication 15 Oct 1999, и Bioorg. Med. Chem. 3, 1255 (1995).

(37) E-3040

(38) E 6080, описанный, например, в Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 86, 75 (1994)

(39) E 6700

(40) Эпокарбозолин А, соединение, выделенное из Streptomyces anulatus T688-8 и описанное, например, в J. Antibiotics 46, 25 (1993)

(41) ER 34122, описанный, например, в Inflamm. Res. 47, 375 (1998)

(42) ETH 615, описанный, например, в Ехр. Dermatol. 2, 165 (1993)

(43) F 1322, описанный, например, в XV International Congress of Allergology and Clinical Immunology (Suppl 2) 325 (1994)

(44) Флезаластин (синонимы: D 18024, IDB 18024), описанный, например, в Allergy (Suppl.) 47, 47 (1992)

(45) Азеластин, описанный, например, в Int. Arch. Allergy and Applied Immunol. 90, 285 (1989)

(46) FPL 62064, описанный, например, в Agents and Actions 30, 432 (1990)

(47) FR 110302, описанный, например, в Am. Rev. Resp.Dis. 145, A614 (1992)

(48) HP 977 и Р 10294, описанные, например, в J. Med. Chem. 39, 246 (1996)

(49) P-8977

(50) НХ-0835, описанный, например, в Rinsho Iyaku. 11, 1577 & 1587 (1995)

(51) НХ-0836, описанный, например, в J. Med. Chem. 36 3904 (1993)

(52) Следующее соединение, описанное в Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 93 (1996)

(53) Икодулиний (синонимы: CBS 113А, икодулин), описанный, например, в Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 39, 1242 & 1246 (1989)

(54) KC-11404, описанный, например, в Eur. Resp. J. 7 (Suppl. 18), 48 (1994)

(55) KC-11425

(56) KME 4

(57) L 651392, описанный, например, в Adv. Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Res. 17, 554 (1987)

(58) L 651896

(59) L 652343

(60) L 653150

(61) L-656224, описанный, например, в J. Gastroenterol. Hepatol. 11, 922 (1996)

(62) L-702539, описанный, например, в J. Med. Chem. 37, 512 (1994)

(63) L-670630

(64) L-691816, описанный, например, в Curr. Opin. Invest. Drugs 2, 683 (1993)

(65) L 699333, описанный, например, в J. Med. Chem. 38, 4538 (1995)

(66) L 739010

(67) Лагунамицин, описанный, например, в J. Antibiotics 46, 900 (1993)

(68) Ликофелон (синоним: ML 3000), описанный, например, в Eur. J. Pharm. 453, 131 (2002) и J. Med. Chem. 37, 1894 (1994)

(69) PD 145246

(70) R 840 (синоним: S 26431)

(71) R 68151, описанный, например, в Arch. Dermatol. 128, 993 (1992)

(72) R 85355, описанный, например, в Skin Pharmacol. 9, 307 (1996)

(73) REV 5901 (синонимы: PF 5901, Ревлон 5901, RG 5901), описанный, например, в J. Allergy Clin. Immunol. 91, 214 (1993)

(74) RWJ 63556, описанный, например, в 214th Am. Chem. Soc. Nat. Meeting, abstr. MEDI 091 (1997)

(75) S 19812, описанный, например, в Mediators of Inflammation 8 (Suppl. 1), 134 & 135 (1999)

(76) SC 45662, описанный, например, в J. Allergy and Clin. Immunol. 89, 208 (1992)

(77) SC-41661A

(78) SCH 40120

(79) SKF-86002

(80) SKF 104351 и SKF 105809

(81) SKF-107649, описанный, например, в J. Med. Chem. 39, 5035 (1996)

(82) T0757 и Т0799, описанные, например, в Jap. J. Pharmacol. 66, 363 (1994)

(83) ТА 270, описанный, например, в Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 358 (Suppl. 2) 737 (1998)

(84) Тагоризин (синоним: AL 3264), описанный, например, в Jap. J. Pharmacol. 65, 19 (1994) и ibid. 64 (Suppl. 1), 312 (1994)

(85) Тепоксалин (синонимы: ORF 20485, RWJ 20485), описанный, например, в J. Pharmacol. Exp. Therap. 271, 1399 (1994)

(86) UPA 780, описанный, например, в Inflamm. Res. 44 (Suppl. 3), 273 (1995)

(87) VUFB 19363

(88) VZ 564, описанный, например, в Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 25, 155 (1995)

(89) Следующее соединение, описанное в J. Med. Chem. 40, 819 (1997)

(90) WAY 120739

(91) WAY 121520, описанный, например, в Agents and Actions 39 (Spec. issue C1) C30 (1993) и Ехр. Opin. Invest. Drugs 6, 279 (1997)

(92) WAY-126299A, описанный, например, в Inflamm. Res. 44 (Suppl. 2), 170 (1995)

(93) WAY-125007, описанный, например, в WO 04/004773

(94) WHIP 97, описанный, например, в 216th Am. Chem. Soc. Nat. Meeting, abstr. MEDI 363 (1998)

(95) WY 28342, описанный, например, в J. Med. Chem. 38, 1473 (1995)

(96) WY 50295 (S-энантиомер WY 49232), описанный, например, в Eur. J. Pharmacol. 236, 217 (1993)

(97) ZD 2138 (синоним: ICI D 2138), описанный, например, в Asthma 95: Theory to Treatment 15 (1995) и Trends in Pharm. Sci. 13, 323 (1992)

(98) ZM 230487 (синоним: ICI 230487), описанный, например, в Inpharma 660, 9 (1994)

(99) ZD 4007 and ZD 4407, описанный, например, в ЕР 0623614

(100) ZD 7717, описанный, например, в ЕР 0462813

(101) ZM-216800

(102) CJ-12,918 и его аналоги, описанные, например, в Bioorg. Med. Chem. 11, 3879 (2003)

(103) Соединения, описанные в качестве смешанных ингибиторов 5-LO/СОХ-2 в Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 779 (2002), так же как и следующие соединения

(104) АKВА (ацетил-11-кето-β-босвелловая кислота), описанная, например, в Br. J. Pharmacol. 117, 615 (1996) и Eur. J. Biochem. 256, 364 (1998)

(105) Соединения, описанные в качестве двойных ингибиторов 5-LO и СОХ в Eur. J. Med. Chem. 22, 147 (1997) и Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 35, 1260 (1985), такие как 2-ацетилтиофен-2-тиазолилгидразон (CBS-1108) и N-фенилбензамидразон

(106) Босвеллин (экстракт Boswellia serrata), описанный, например, в Fifth Chemical Congress of North America, Abstract 01/1351 (1997) и ibid. Abstract 01/1350 (1997).

(107) 2,4,6-Трийодфенол, описанный в качестве ингибитора 5-LO, например, в US 5985937.

(108) Никаравен, описанный, например, в Curr. Opin. Invest. Drugs 4, 83 (2003)

(109) Тенидап, описанный, например, в ЕР 0156603, US 4556672, Arthritis Rheum. 31, Suppl. S52 (1988) и Р. Katz et al., ibid. S52

(110) Циклические гидразиды, представленные как ингибиторы 5-LO в J. Med. Chem. 39, 3938 (1996), такие как фенидон, 1-фенил-2H-тетрагидропиридазин-3-он и 1-фенилпергидро-1,2,4-тетрагидропиридазин-3-он

(111) ICI 207968, описанный, например, в J. Med. Chem. 34, 1028 (1991)

(112) ICI 211965 и другие (метоксиалкил)тиазолы, описанные, например, в J. Med. Chem. 34, 2176 (1991)

(113) 2,3-Дигидро-5-бензофуранолы, описанные в J. Med. Chem. 32, 1006 (1989), такие как следующие соединения

(114) Производные 2,6-ди-трет-бутилфенола, описанные в Bioorg. Med. Chem. 11, 4207 (2003), такие как тебуфелон, R-830 и S2474.

(115) 7-трет-Бутил-2,3-дигидро-3,3-диметилбензофураны, описанные в качестве ингибиторов 5-LO/СОХ-2 в J. Med. Chem. 41,1112 (1998), такие как PGV-20229

(116) Соединения, описанные как двойные ингибиторы 5-LO/СОХ в Eur. J. Med. Chem. 35, 1897 (2003), такие как следующие соединения

(117) Хеленалин, сесквитерпеновый лактон, который может быть выделен из некоторых представителей растений семейства Asteraceae, описанные, например, в Biochem. Pharm. 62, 903 (2001).

(118) AS-35, (9-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-n-пропилфенокси)метил]-3-(1H-тетразол-5-ил)-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он), описанный, например, в Int. J. Immunopharmacol. 22, 483 (2000)

(119) Магнолол, описанный, например, в Planta Medica 65, 222 (1999)

(120) Хоноки