Комбинированное применение производного простагландина и ингибитора протонового насоса для лечения желудочно-кишечных заболеваний

Комбинированное применение производного простагландина и ингибитора протонового насоса для лечения желудочно-кишечных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей конкретное производное простагландина и ингибитор Н⁺,К⁺-АТФазы, к способу лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих с помощью указанной композиции.

Уровень техники

Ингибиторы протонового насоса (РР1) являются сильными ингибиторами секреции кислоты в желудке путем ингибирования Н⁺,К⁺-АТФазы, фермента, участвующего в конечной стадии продуцирования иона водорода в париетальных клетках, и высокоэффективны в лечении заболеваний, связанных с кислотой желудочного сока, таких, как язва желудка, кровоточащая язва, язва двенадцатиперстной кишки, язва, вызванная NSAID, пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, инфекции Helicobacter pylori, синдром Золлингера-Эллисона, профилактика, связанная с ингибиторами NSAID или СОХ2, расстройство пищеварения и гастрит у человека. В настоящее время доступны пять различных РР1, которые включают омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол и пантопразол. Все указанные средства представляют собой замещенные бензимидазолы, которые ингибируют конечный обычный путь секреции кислоты в желудке.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь относится к движению содержимого желудка, направленному в обратную сторону из желудка в пищевод. Когда указанный рефлюкс приводит к симптоматическим состояниям или гистологическим изменениям, он называется гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (GERD). Обратное движение содержимого желудка в пищевод может приводить к воспалению, гиперплазии эзофагиальной выстилки, язвам пищевода и пищеводу Барретта. GERD обычно представляет собой хроническое рецидивирующее состояние. Приблизительно 44% взрослого населения США испытывают изжогу, по меньшей мере, один раз в месяц, 18% испытывают изжогу, по меньшей мере, два раза в неделю и 7% ежедневно испытывают изжогу. Приблизительно один миллион американцев страдает эрозивным эзофагитом, и у целых 20% этих людей развиваются осложнения, подобные эзофагиальным структурам. Терапия GERD направлена на устранение симптомов у пациента, уменьшение частоты и продолжительности рефлюкса, залечивание поврежденной слизистой и предотвращение развития осложнений. Тактика лечения GERD включает изменение образа жизни, терапию для подавления кислотности и, возможно, хирургическое вмешательство. Изменения образа жизни включают подъем изголовья постели, изменения в диете, прекращение курения и снижение массы тела. Ингибиторы протонового насоса являются главным фактором терапии для подавления кислотности в случае GERD.

Пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки также представляет собой хроническое заболевание, для которого типичны обострения и ремиссии. Примерно у 10% всех американцев на протяжении жизни развивается пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки. Язва двенадцатиперстной кишки встречается чаще, чем язва желудка. Язва двенадцатиперстной кишки обычно имеет место у людей в возрасте от 25 до 55 лет, тогда как язва желудка чаще всего встречается у людей в возрасте от 55 до 65 лет. Пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются в результате аномалий в выделении кислоты, защите слизистой, и в моторике. Helicobacter pylori и нестероидные противовоспалительные средства также играют важную роль в развитии язвенного заболевания. Лекарственная терапия для пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки нацелена на уменьшение кислотности желудочного сока и усиление защиты слизистой.

Синдром Золлингера-Эллисона (ZES) представляет собой состояние гиперсекреции кислоты, вызванное секретирующей опухолью в поджелудочной железе. ZES имеет место примерно у 0,1% пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки. Он диагностируется, когда пациенты имеют базальный кислотный выброс больше 15 м-экв/час. Ингибиторы протонового насоса представляют собой предпочтительные лекарственные средства для терапии ZES.

Ингибиторы протонового насоса представляют собой наиболее эффективные доступные средства для подавления кислотности. Все пять из имеющихся средств, по-видимому, имеют одинаковую эффективность при лечении GERD, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Однако имеются сообщения о том, что эзомепразол (40 мг) более эффективен для регулирования секреции кислоты, чем омепразол (40 мг), пантопразол (40 мг) или лансопразол (30 мг) [Medical Letter vol.43 (W1103B), 2001]. Так как таблетки пантопразола и рабепразола невозможно раздробить или сделать из них рецептуру в виде суспензии, эти два PPI не подходят для лечения больных или пациентов, испытывающих трудности при глотании [CIGNA HEALTHCARE COVERAGE POSITION Number 4005].

Простагландины (далее именуемые PG) являются членами класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях или органах человека и других млекопитающих, и обладают широким спектром биологической активности. PG, найденные в природе (первичные PG), обычно имеют каркас простановой кислоты, как показано в формуле (А):

PG классифицируют на несколько типов по их структуре и заместителям в пятичленном кольце, например,

Простагландины A (PGA);

Простагландины В (PGB);

Простагландины С (PGCs);

Простагландины D (PGD);

Простагландины Е (PGE);

Простагландины F (PGF);

и т.п. Кроме того, они делятся на PG₁, содержащие двойную связь в 13,14-положениях; PG₂, содержащие двойные связи в 5,6- и 13,14-положениях и PG₃, содержащие двойные связи в 5,6-, 13,14- и 17,18-положениях. Как известно, PG обладают различными видами фармакологической и физиологической активности, например, вазодилатирующей, индуцирующей воспаление, агрегацию тромбоцитов, стимулирующей мышцы матки, мышечную активность кишечника, обладают противоязвенным действием и т.п. Основные простагландины, продуцируемые в желудочно-кишечной (GI) системе человека, являются простагландинами Е, I и F типов [Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)].

В нормальных физиологических условиях эндогенно продуцируемые простагландины играют основную роль в сохранении функции GI, включая регуляцию желудочно-кишечной подвижности и транзита и регуляцию консистенции кала [Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J., 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Suers, Am J Physiol., 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)]. При введении фармакологических доз показано, что, как PGE₂, так и PCF_2α, стимулируют кишечный транзит и вызывают диарею. [Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976)]. Кроме того, диарея является наиболее часто отмечаемым побочным эффектом мисопростила, аналога PGE₁, разработанного для лечения таких заболеваний, как язва желудка и двенадцатиперстной кишки [Monk, et al., Drugs 33 (1): 1-30 (1997)].

PGE или PGF могут стимулировать кишечное сокращение, но эффект энтеропулинга слабый. Соответственно, невозможно применять PGE или PGF в качестве слабительных, из-за побочных эффектов, таких как кишечное сокращение, которое вызывает боль в животе.

Описаны разнообразные механизмы, включающие модификации ответов нервов тонкого кишечника, изменение сокращений гладкой мускулатуры, стимулирование слизистой секреции, стимулирование клеточной ионной секреции (конкретно электрогенного Cl^- переноса) и увеличение объема кишечной жидкости, чтобы способствовать эффектам GI простагландинов [Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol., 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol.50, No. 10 (GPO, 1985); Pierce, et al., Gastroenterology 60 (1): 22-32 (1971); Beubler, et al., Gastroenterology, 90: 1972 (1986); Clarke, et al., Am J Physiol., 259: G62 (1990); Hunt, et al., J Vet Pharmacol Ther., 8 (2): 165-173 (1985); Dajani, et al., Eur J Pharmacol, 34(1): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 1451-1471 (WB Saunders Company, 1998)]. Простагландины, как было дополнительно показано, обладают цитопротективным действием [Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace, et al., Aiiment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)].

В патентах США №5225439, 5166174, 5284858, 5428062, 5380709, 5886034 и 6265440 указано, что некоторые производные простагландинов Е эффективны для лечения язв, таких, как язва двенадцатиперстной кишки и язва желудка.

Патент США №5317032 (Ueno et al.) описывает слабительные средства, аналоги простагландинов, включающие существование бициклических таутомеров и патент США №6414016 (Ueno) описывает бициклические таутомеры как обладающие сильно выраженной активностью в качестве средств против запора. Бициклические таутомеры, замещенные одним или несколькими атомами галогена, можно применять в небольших дозах для ослабления запора. Таутомеры, замещенные в С-16 положении, особенно атомами фтора, можно применять в небольших дозах для ослабления запора.

Патентная публикация США №2003/0130352 (Ueno et al.) описывает производное простагландина, которое открывает и активирует хлоридные каналы, особенно С1С каналы, особенно С1С-2 канал.

Патентная публикация США №2003/0166632 (Ueno) описывает открыватель С1С-2 канала, который эффективен для лечения заболевания или состояния, ответственного за открытие С1С-2 канала.

Патентная публикация США №2003/0119898 (to Ueno et al.) описывает конкретную композицию галогенированного аналога простагландина для лечения и профилактики запора.

Патентная публикация США№2004/0138308 (to Ueno et al.) описывает открыватель хлоридных каналов, особенно производное простагландина для лечения дискомфорта в брюшной полости и лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром раздраженных кишок и функциональное расстройство пищеварения.

Международная публикация заявки WO 00/35448 описывает фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор протонного насоса и конкретный желудочный антисекреторный аналог простагландина для применения в лечении желудочно-кишечных заболеваний.

Сообщают, что мисопростол, один из желудочных антисекреторных аналогов простагландина, ингибирует агрегацию тромбоцитов [Journal of Physiology and Pharmacology 2002, 53, 4, 635-641]. Сообщают также, что орнопростил, один из желудочных антисекреторных аналогов простагландина, обладает действием против агглюцинации тромбоцитов, чтобы усилить кровотечение, поэтому его с осторожностью следует вводить больным с геморрагической язвой (пакет со вставкой орнопростила).

Раскрытие изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в создании новой комбинации известных соединений, применимой для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Другими словами, цель настоящего изобретения состоит в создании новой композиции известных соединений, применимой для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения желудочно-кишечных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) фармацевтически эффективное количество производного простагландина (PG), представленного формулой (I):

где L, М и N представляют собой водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, где, по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, не являющуюся водородом, и пятичленное кольцо содержит, по меньшей мере одну двойную связь;

А представляет собой -СН₃ или -СН₂ОН, -COCH₂OH, -СООН или их функциональные производные;

В представляет собой простую связь, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь,

где R₄ и R₅ представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, R₄ и R₅ не являются гидрокси и низшей алкокси группами одновременно;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, алкильной, гидроксильной, оксо, арильной или гетероциклической группой и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидроксильной, низшей алкильной, низшей алкокси, низшей алканоилокси, низшей циклоалкильной, низшей циклоалкилокси, арильной, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой, при условии, что Ra замещен галогеном и/или Z представляет собой С=O,

и

(b) фармацевтически эффективное количество ингибитора Н⁺,K⁺-АТФазы и

фармацевтически приемлемый эксципиент. Композиция применима для лечения желудочно-кишечных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения желудочно-кишечных заболеваний у субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, комбинации (а) фармацевтически эффективного количества производного простагландина (PG), представленного формулой (I)

и

(b) фармацевтически эффективного количества ингибитора Н⁺,K⁺-АТФазы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинированному применению (а) производного простагландина (PG), представленного формулой (I) и (b) ингибитора Н⁺,K⁺-АТФазы для изготовления фармацевтической композиции для лечения желудочно-кишечных заболеваний у субъекта-млекопитающего.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой диаграмму, показывающую действие 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1 (производного 1) на суммарный кислотный выброс у крыс. Значения являются средними ±S.E. для 6 животных.

##р<0,01 по сравнению с контрольной группой, которая получала физиологический раствор (t-тест Стьюдента).

Осуществление изобретения

(а) Производное формулы (I)

Номенклатура производных простагландинов, используемая здесь, основана на системе нумерации простановой кислоты, представленной в приведенной выше формуле (А).

Формула (А) показывает основной каркас из С-20 атомов углерода, но настоящее изобретение не ограничивается производными, содержащими такое же число атомов углерода. В формуле (А) нумерация атомов углерода, которые составляют основной каркас производных PG, начинается с карбоновой кислоты (номер 1), и атомам углерода в α-цепи дают номера с 2 до 7 по отношению к пятичленному кольцу, атомы в кольце имеют номера от 8 до 12 и атомы в ω-цепи получают номера от 13 до 20. Когда число атомов углерода в α-цепи уменьшается, номера исключаются, начиная от положения 2; и когда число атомов углерода в α-цепи увеличивается, производные называются замещенными производными, содержащими соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксильной группы (С-1). Аналогично, когда число атомов углерода в ω-цепи уменьшается, номера исключаются, начиная от положения 20; и когда число атомов углерода в ω-цепи увеличивается, атомы углерода в положениях свыше 20 называют как заместители. Стереохимия производного такая, как в представленной выше формуле (А), если не указано иное.

Обычно каждый из терминов PGD, PGE и PGF представляет производное PG, содержащее гидрокси группы в положениях 9, но в настоящем описании указанные термины также включают производные, содержащие заместители, отличные от гидроксигруппы, в положениях 9 и/или 11. Такие производные называют 9-дегидрокси-9-замещенные производные PG или 11-дегидрокси-11-замещенные производные PG. Производное PG, содержащее водород вместо гидроксильной группы называют просто 9-или 11-деокси-производное PG.

Как указано выше, номенклатура производных PG базируется на каркасе протановой кислоты. Однако в том случае, когда производное имеет структуру, частично аналогичную структуре простагландина, можно использовать сокращение «PG». Таким образом, производное PG, α-цепь которого увеличена на два атома углерода, т.е. содержит 9 атомов углерода в α-цепи, называют 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-производным PG. Аналогично, производное PG, содержащее 11 атомов углерода в α-цепи, называют 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил)-производным PG. Кроме того, производное PG, ω-которого увеличена на два атома углерода, т.е. содержит 10 атомов углерода в ω-цепи, называют 20-этильным производным PG. Указанные производные, однако, можно также называть по номенклатуре ЮПАК (IUPAC).

Примеры аналогов (включающих замещенные производные) или производных PG включают такие соединения, в которых карбоксильная группа на конце α-цепи является этерифицированной, соединение с удлиненной α-цепью и его физиологически приемлемую соль, соединение, содержащее двойную связь в положении 2-3 или тройную связь в положении 5-6, соединение, содержащее заместитель(и) в положении 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 и/или 20, и соединение, содержащее низшую алкильную или низшую гидроксиалкильную группу в положении 9 и/или 11 вместо гидроксигруппы.

Согласно настоящему изобретению, предпочтительные заместители в положении 3, 17,18 и/или 19 включают алкил, содержащий 1-4 атома углерода, конкретно метил и этил.

Предпочтительные заместители в положении 16 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, например хлора и фтора, и арилокси, например, трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 17 включают низший алкил, такой, как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, например, хлора и фтора, и арилокси, например, трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 20 включают насыщенный или ненасыщенный низший алкил, такой как С1-4 алкил, низший алкокси, такой как С1-4 алкокси, и низший алкоксиалкил, такой как С1-4 алкокси-С1-4 алкил. Предпочтительные заместители в положении 5 включают атомы галогена, например хлора и фтора. Предпочтительные заместители в положении 6 включают оксогруппу, образующую карбонильную группу. Стереохимия PG, содержащих такой заместитель, как гидрокси, низший алкил или низший гидроксиалкил в положении 9 и/или 11, может представлять собой α, β или их смесь.

Кроме того, вышеупомянутые аналоги или производные могут представлять собой соединения, содержащие алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, фенокси или фенильную группу на конце ω-цепи, в которых цепь короче, чем в первоначальных PG.

Конкретное производное простагландина, применяемое в настоящем изобретении, представлено формулой (I)

где L, М и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, где, по меньшей мере один из заместителей L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленное кольцо может содержать, по меньшей мере одну двойную связь;

А представляет собой -СН₃ или -CH₂OH, -COCH₂OH, -СООН или их функциональное производное;

В представляет собой простую связь, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -С≡С-, -CH₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь, где R₄ и R₅ представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, где R₄ и R₅ не являются одновременно гидрокси и низшей алкокси группами;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, алкильной, гидроксильной, оксо, арильной или гетероциклической группой и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидроксильной, низшей алкильной, низшей алкокси, низшей алканоилокси, низшей циклоалкильной, низшей циклоалкилокси, арильной, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической окси группой, при условии, что Ra замещен галогеном и/или Z представляет собой С=O.

Предпочтительное соединение, применяемое по настоящему изобретению, представлено формулой (II):

где L, М и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, где, по меньшей мере, один из заместителей L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленное кольцо может содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;

А представляет собой -СН₃ или -CH₂OH, -СОСН₂ОН, -СООН или их функциональное производное;

В представляет собой простую связь, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь, где R₄ и R₅ представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, где R₄ и R₅ не являются гидрокси и низшей алкокси группами, соответственно одновременно;

X₁ и Х₂ представляют собой водород, низший алкил или галоген;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, алкильной, гидроксильной, оксо, арильной или гетероциклической группой и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

R₂ представляет собой простую связь или низший алкилен; и

R₃ представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алканоилокси, низший циклоалкил, низший циклоалкилокси, арил, арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклическую оксигруппу, при условии, что один из X₁ и Х₂ замещен галогеном и/или Z представляет собой С=O.

В представленной выше формуле подразумевается, что термин «ненасыщенный» в определениях для R₁ и Ra включает, по меньшей мере, наличие одной или нескольких двойных связей и/или тройных связей, которые могут быть изолированы, отделены или расположены последовательно в углеродных главной и/или боковых цепях. Согласно обычной номенклатуре ненасыщенную связь между двумя последовательными положениями обозначают низшим номером из указанных двух и ненасыщенную связь между двумя отдаленными положениями представляют, обозначая оба положения.

Термин «низший или средний алифатический углеводород» относится к углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-14 атомов углерода (для боковой цепи предпочтительны 1-3 атома углерода), предпочтительно 1-10 и особенно предпочтительно 1-8 атомов углерода.

Термином «атом галогена» обозначают фтор, хлор, бром и йод.

Подразумевается, что термин «низший», используемый в описании, включает группу, содержащую 1-6 атомов углерода, если не указано иное.

Термин «низший алкил» относится к насыщенной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин «низший алкилен» относится к двухвалентной насыщенной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен и гексилен.

Термин «низший алкокси» относится к группе низший алкил-O-, где низший алкил такой, как определено выше.

Термин «низший гидроксиалкил» относится к низшему алкилу, как определено выше, замещенному, по меньшей мере, одной гидроксигруппой, такому как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин «низший алканоилокси» относится к группе, представленной формулой RCO-O-, где RCO- представляет собой ацильную группу, образованную окислением низшей алкильной группы, как определено выше, такой, как, например, ацетил.

Термин «низший циклоалкил» относится к циклической группе, образованной циклизацией низшей алкильной группы, как определено выше, но которая содержит три или больше атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "низший циклоалкилокси" относится к группе низший циклоалкил-O-, где низший пиклоалкил такой, как определено выше

Термин "арил" может включать незамещенные или замещенные ароматические углеводородные кольца (предпочтительно моноциклические группы), например, фенил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атом галогена и галоген(низший)алкил, где атом галогена и низший алкил такие, как определено выше.

Термин «арилокси» относится к группе, представляемой формулой ArO-, где Ar представляет собой арил, как определено выше.

Термин «гетероциклическая группа» может включать моно-, ди- и трициклическую, предпочтительно моноциклическую гетероциклическую группу, которая представляет собой 5-14-членное, предпочтительно 5-10-членное кольцо, содержащее необязательно замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителя в данном случае включают галоген и галоген-замещенную низшую алкильную группу, в которой атом галогена и низшая алкильная группа такие, как описано выше.

Термин «гетероциклическая оксигруппа» обозначает группу, представленную формулой НсО-, где Hc является гетероциклической группой, такой, как описано выше.

Термин «функциональное производное» А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Подходящие «фармацевтически приемлемые соли» включают обычно используемые нетоксичные соли, например, соль с неорганическим основанием, такую как соль щелочного металла (например, натриевая соль или калиевая соль), соль щелочноземельного металла (например, кальциевая соль или магниевая соль), аммониевая соль; или соль с органическим основанием, например, соль амина (такая, как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксимстиламино)этана, соль монометил-моноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), основная соль аминокислоты (например, соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и т.п.Указанные соли можно получать обычным способом, например, из соответствующей кислоты и основания или обменной реакцией солей.

Примеры простых эфиров включают простые алкиловые эфиры, например низшие алкиловые эфиры, такие как простой метиловый эфир, простой этиловый эфир, простой пропиловый эфир, простой изопропиловый эфир, простой бутиловый эфир, простой изобутиловый эфир, простой трет-бутиловый эфир, простой пентиловый эфир и простой 1-циклопропилэтиловый эфир; и средние, и высшие простые алкиловые эфиры, такие как простой октиловый эфир, простой диэтилгексиловый эфир, простой лауриловый эфир и простой цетиловый эфир; ненасыщенные простые эфиры, такие, как простой олеиловый эфир и простой линолениловый эфир; низшие алкениловые простые эфиры, такие как простой виниловый эфир, простой аллиловый эфир; низшие простые алкиниловые эфиры, такие как простой этиниловый эфир и простой пропиниловый эфир; простые низшие гидроксиалкиловые эфиры, такие как простой гидроксиэтиловый эфир и простой гидроксиизопропиловый эфир; низшие простые алкоксиалкиловые эфиры, такие как простой метоксиметиловый эфир и простой 1-метоксиэтиловый эфир; простые необязательно замещенные ариловые эфиры, такие как простой фениловый эфир, простой толиловый эфир, простой трет-бутилфениловый эфир, простой салициловый эфир, простой 3,4-диметоксифениловый эфир и простой бензамидофениловый эфир и простой низший арилалкиловый эфир, такой как простой бензиловый эфир, простой тритиловый эфир и простой бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают алифатические сложные эфиры, например низшие алкиловые сложные эфиры, например метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, изопропиловый сложный эфир, бутиловый сложный эфир, изобутиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир, пентиловый сложный эфир и 1-циклопентилэтиловый сложный эфир; низшие алкениловые сложные эфиры, такие как виниловый сложный эфир и аллиловый сложный эфир; низшие алкиниловые сложные эфиры, такие как этиниловый сложный эфир и пропиниловый сложный эфир; низшие гидроксиалкиловые сложные эфиры, такие как гидроксиэтиловый сложный эфир; низшие алкоксиалкиловые сложные эфиры, такие как метоксиметиловый сложный эфир и 1-метоксиэтиловый сложный эфир; и необязательно замещенные ариловые сложные эфиры такие, как, например, фениловый сложный эфир, толиловый сложный эфир, трет-бутилфениловый сложный эфир, салициловый сложный эфир, 3,4-диметоксифениловый сложный эфир и бензамидофениловый сложный эфир; и низший арилалкиловый сложный эфир, такой как бензиловый сложный эфир, тритиловый сложный эфир и бензгидриловый сложный эфир.

Амид А обозначает группу, представленную формулой-CONR′R′′, где каждый из R′ и R′′ представляет собой водород, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил и низший алкинил, и включает, например, низшие алкиламиды такие, как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие, как анилид и толуидид; и алкил- или арилсульфониламиды, такие, как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительные примеры L и М включают водород, гидрокси и оксо, и главным образом М представляет собой гидрокси и L представляет собой, который содержит 5-членную кольцевую структуру так называемого PGE типа.

Предпочтительным примером заместителя А является -СООН, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

Предпочтительным примером для X₁ и Х₂ является случай, когда оба заместителя представляют собой атомы галогена и более предпочтительно атомы фтора, т.е. структура так называемого 16,16-дифтор типа.

Предпочтительный R₁ представляет собой углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде, необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

Примеры R₁ включают, например, следующие группы:

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-С≡С-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, и

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-.

Предпочтительный Ra представляет собой углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода.

Наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения является производное простагландина, которое представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифторпроизводное простагландина Е₁ или 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-18-метилпроизводное простагландина E₁.

Конфигурация кольца и α- и/или ω-цепей в представленных выше формулах (I) и (II) может быть такой же, как в первоначальном PG, или может быть другой. Однако настоящее изобретение включает также смесь производного, имеющего конфигурацию первоначального типа, и производного с конфигурацией другого типа.

В настоящем изобретении производное PG, которое является дигидрозамещенным в положениях 13 и 14 и содержит кето(=O) в положении 15, может находиться в равновесии с полуацеталем из-за образования полуацеталя между гидроксигруппой в положении 11 и кетогруппой в положении 15.

Например, обнаружено, что когда как X₁, так и Х₂ представляют собой атомы галогена, главным образом атомы фтора, производное содержит таутомерный изомер, бициклическое соединение.

Если имеются такие таутомерные изомеры, как указано выше, соотношение таутомерных изомеров изменяется при изменении структуры остальной молекулы или вида имеющегося заместителя. Иногда один изомер может преобладать по сравнению с другим. Однако следует принимать во внимание, что настоящее изобретение включает оба изомера.

Кроме того, 15-кето-производные PG, применяемые в изобретении, включают бициклическое производное и его аналоги или производные.

Бициклическое производное представлено формулой (III)

где А представляет собой -СН₃ или -CH₂OH, -СОСН₂ОН, -СООН или их функциональное производное,

X₁' и X₂' представляют собой водород, низший алкил или галоген;

Y представляет собой

, или

где R₄′ и R₅′ представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, причем R₄′ и R₅′ не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно.

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, алкильной, гидр