Производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты как ингибиторы дгодг (дигидрооротатдегидрогеназы)

Производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты как ингибиторы дгодг (дигидрооротатдегидрогеназы)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ). Эти соединения применимы для лечения, предупреждения или подавления заболеваний и нарушений, для которых известно, что их протекание улучшается при ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы, таких как аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, воспалительные нарушения кости, злокачественные опухолевые заболевания, связанные с ангиогенезом нарушения, вирусные заболевания и инфекционные заболевания.

Фермент дигидрооротатдегидрогеназа (ДГОДГ) является ферментом, который катализирует четвертую стадию пути биосинтеза пиримидина, а именно превращение дигидрооротата в оротат, одновременно с переносом электрона на убихинон (кофактор Q) через промежуточный флавинмононуклеотид (Loffler et al. Mol Cell Biochem, 1997). В отличие от паразитов (Plasmodium falciparum) (McRobert et al. Mol Biochem Parasitol 2002) и бактерий (E.coli, которые с самого начала используют этот путь в качестве источника пиримидинов, у клеток млекопитающих имеется дополнительный путь реутилизации.

При гомеостатической пролиферации путь реутилизации, который не зависит от ДГОДГ, видимо, достаточен для снабжения клетки пиримидиновыми основаниями. Только клетки, характеризующиеся интенсивным метаболизмом, и в особенности Т и В лимфоциты, нуждаются в новом пути для пролиферации. В этих клетках ингибирование ДГОДГ останавливает прогрессирование клеточного цикла, подавляя синтез ДНК и тем самым пролиферацию клеток (Breedveld FC et al. Ann Rheum Dis 2000).

Поэтому ингибиторы ДГОДГ проявляют благоприятные иммунодепрессирующее и антипролиферативное воздействие при заболеваниях людей, характеризующихся аномальной и неконтролируемой пролиферацией клеток, приводящей к хроническому воспалению и разрушению тканей.

В дополнение к подавлению пролиферации лимфоцитов, ингибиторы ДГОДГ (т.е. терифлуномид, маритимус (FK778) и брехинар) оказывают противовоспалительное воздействие путем ингибирования продуцирования цитокина и ядерного фактора (NF)-kB-пути передачи сигнала, миграции моноцитов и усиления продуцирования трансформирующего фактора роста бета-1 и индуцирует смещение дифференциации субпопуляции Т-хелперных клеток от типа 1 (Th1) к типу 2 (Th2) (Manna et al. J Immunol 2000) (Dimitrova et al. J. Immunol 2002). Кроме того, дифференциация остеокластов, опосредуемая RANKL, ослабляется при ингибировании ДГОДГ (Urushibara et al. Arthrititis Rheum 2004)

В экспериментах по сокристаллизации двух инигбиторов ДГОДГ, с которыми проводятся клинические исследования, брехинаром (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) и терифлуномидом (А77-1726), установлено, что они оба связываются с одним и тем же сайтом, который предположительно также является сайтом связывания кофактора убихинона (Liu et al.; Struc. Fold. Des. 2000).

Лефлуномид, продающийся под торговым названием арава (ЕР 0780128, WO 97/34600), был первым ингибитором ДГОДГ, поступившим в продажу. Лефлуномид является пролекарством терифлуномида, который является активным метаболитом, с умеренной активностью ингибирующим ДГОДГ человека (Fox et al., J. Rheumatol. Suppl. 1998).

Лефлуномид представляет собой DMARD (модифицирующее течение заболевания противоревматическое лекарственное средство), выпускающийся фирмой Aventis, который утвержден FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для лечения ревматоидного артрита в 1998 г. и ЕМЕА (Европейское агентство по оценке лекарственных средств) для лечения псориатического артрита в 2004 г. В настоящее время активно расширяется применение лефлуномида для лечения системной красной волчанки, гранулематоза Вегенера (Metzler et al.; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) и инфицирования посредством ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). Кроме того, терифлуномид, его активный метаболит, эффективен при рассеянном склерозе и в настоящее время проходит фазу III клинических исследований (O'Connor et al Neurology 2006).

Появляется все больше данных для других родственных заболеваний, таких как анкилозирующий спондилит (Haibel et al.; Ann. Rheum. Dis. 2005), многосуставной идиопатический ювенильный артрит (Silverman et al.; Arthritis Rheum. 2005) и саркоидоз (Baughman et al.; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Кроме того, показано, что лефлуномид и FK778 обладают высокой противовирусной активностью по отношению к цитомегаловирусу. Лефлуномид в настоящее время используется в качестве вспомогательного лекарственного средства для борьбы с цитомегаловирусом после трансплантации органа (John et al. Transplantation 2004). Кроме того, лефлуномид уменьшает репликацию ВИЧ примерно на 75% при концентрациях, которые можно обеспечить путем введения обычных доз (Schlapfer E et al. AIDS 2003)

Вследствие физиологических эффектов, опосредуемых путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, недавно раскрыты несколько ингибиторов ДГОДГ, предназначенных для лечения или предупреждения аутоиммунных заболеваний, иммунных и воспалительных заболеваний, деструктивных нарушений кости, злокачественных опухолевых заболеваний, связанных с ангиогенезом нарушений, вирусных заболеваний и инфекционных заболеваний. См., например, WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 и WO 99/45926.

Заболевания или нарушения, при которых играет роль ингибирование ДГОДГ, включают, но не ограничиваются только ими, аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, воспалительные нарушения кости, злокачественные опухолевые заболевания, связанные с ангиогенезом нарушения, вирусные заболевания и инфекционные заболевания.

Аутоиммунные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориаз, анкилозирующий спондилит, гранулематоз Вегенера, многосуставной идиопатический ювенильный артрит, воспалительную болезнь кишечника, такую как язвенный колит и болезнь Крона, синдром Рейтера, фибромиалгию и диабет типа 1.

Иммунные и воспалительные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, астму, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), респираторный дистресс-синдром, острый или хронический панкреатит, реакция "трансплантат против хозяина", хронический саркоидоз, отторжение трансплантата, контактный дерматит, атопический дерматит, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, синдром Бехчета, воспалительные состояния глаз, такие как конъюнктивит и увеит.

Воспалительные нарушения кости, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, остеопороз, остеоартрит и связанное с множественной миеломой нарушение кости.

Злокачественные опухолевые заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, рак предстательной железы, яичников и молочной железы.

Связанные с ангиогенезом нарушения, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, гемангиомы, неоваскуляризацию сосудов глаз, дегенерацию желтого пятна и диабетическую ретинопатию.

Вирусные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, инфицирование посредством ВИЧ, гепатит и цитомегаловирусную инфекцию.

Инфекционные заболевания, которые можно предупреждать или лечить, включают, но не ограничиваются только ими, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, шигеллез и инфицирование другими простейшими, такое как малярия.

Согласно изобретению было установлено, что некоторые амино(изо)производные никотиновой кислоты являются новыми активными ингибиторами ДГОДГ и поэтому могут использоваться для лечения или предупреждения этих заболеваний.

Другими объектами настоящего изобретения являются способ получения указанных соединений; фармацевтические композиции, включающие эффективное количество указанных соединений; применение соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний или заболеваний, протекание которых улучшается при ингибировании ДГОДГ, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз, и способы лечения патологических состояний или заболеваний, протекание которых улучшается при ингибировании ДГОДГ, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, гранулематоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз, включающие введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, субъекту, нуждающемуся в лечении.

Таким образом, настоящее изобретение относится к новым амино(изо)производным никотиновой кислоты формулы (I)

в которой:

- одна из групп G¹ обозначает атом азота или группу CR^c и другая обозначает группу CR^c

- G² обозначает атом азота или группу CR^d

- R¹ обозначает группу, выбранную из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, С₁-С₄-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С₃-С₈-циклоалкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы

- R² обозначает группу, выбранную из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, гидроксигруппы, С₁-С₄-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, С₁-С₄-алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С₃-С₈-циклоалкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы

- R^a, R^b и R^c независимо обозначают группы, выбранные из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, С₁-С₄-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С₁-С₄-алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы

- R^d обозначает группу, выбранную из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов, гидроксигруппы, С₁-С₄-алкильные группы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С₁-С₄-алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, и С₃-C₈-циклоалкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы

- одна из групп G³ и G⁴ обозначает атом азота и другая обозначает группу СН,

- М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион при условии, что если по меньшей мере одна из групп R^a и R^b обозначает атом водорода и G² обозначает группу CR^d, то R^d обозначает группу, выбранную из группы, включающей С₁-С₄-алкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы, С₃-С₈-циклоалкоксигруппы, которые необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей атомы галогенов и гидроксигруппы;

и к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам.

При использовании в настоящем изобретении термин алкил включает необязательно замещенные линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительными заместителями алкильных групп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.

Примеры включают метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, втор-бутильный и трет-бутильный радикалы.

При использовании в настоящем изобретении термин алкоксигруппа включает необязательно замещенные линейные или разветвленные содержащие оксигруппу радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительными заместителями алкоксигрупп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.

Примеры включают метоксильный, этоксильный, н-пропоксильный, изопропоксильный, н-бутоксильный, втор-бутоксильный и трет-бутоксильный радикалы.

При использовании в настоящем изобретении термин циклоалкил включает насыщенные карбоциклические радикалы и, если не указано иное, циклоалкильный радикал обычно содержит от 3 до 8 атомов углерода.

Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Если циклоалкильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей, то заместители могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительными заместителями циклоалкильных групп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.

При использовании в настоящем изобретении термин циклоалкоксигруппа включает насыщенные содержащие оксигруппу карбоциклические радикалы и, если не указано иное, циклоалкоксильный радикал обычно содержит от 3 до 8 атомов углерода.

Примеры включают циклопропилоксильный, циклобутилоксильный, циклопентилоксильный, циклогексилоксильный и циклогептилоксильный радикалы. Если циклоалкоксильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей, то заместители могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительными заместителями циклоалкоксигрупп являются атомы галогенов и гидроксигруппы и более предпочтительно - атомы галогенов.

При использовании в настоящем изобретении некоторые из атомов, радикалов, фрагментов, цепей или циклов, содержащихся в общих структурах, предлагаемых в настоящем изобретении, являются "необязательно замещенными". Это означает, что эти атомы, радикалы, фрагменты, цепи или циклы могут быть незамещенными или замещенными в любом положении одним или большим количеством, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями, так что атомы водорода, связанные с незамещенными атомами, радикалами, фрагментами, цепями или циклами, заменены химически приемлемыми атомами, радикалами, фрагментами, цепями или циклами. Если содержится 2 или большее количество заместителей, то все заместители могут быть одинаковыми или разными.

При использовании в настоящем изобретении термин атом галогена означает атомы хлора, фтора, брома или йода, обычно - атом фтора, хлора или брома, наиболее предпочтительно - брома или фтора. Термин галоген при использовании в качестве префикса обладает такими же значениями.

М может обозначать атом водорода или фармацевтически приемлемый катион. Если М обозначает фармацевтически приемлемый катион, то соединение, описывающееся формулой (I), альтернативно может описываться приведенной ниже формулой (I*).

При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый катион включает и неорганические катионы, например, катионы щелочных металлов (Li⁺, Na⁺, K⁺), катионы щелочноземельных металлов (Са²⁺, Mg²⁺) и другие фармацевтически приемлемые неорганические катионы, известные в данной области техники (Zn²⁺, Al³⁺), и органические катионы, например, ион аммония (т.е. NH₄ ⁺) и замещенные ионы аммония, такие как NH₃R¹⁺, NH₂(R¹)₂ ⁺, NH(R¹)₃ ⁺ и N(R¹)₄ ⁺, в которых каждый R¹ независимо выбран из группы, включающей фенильную группу, бензильную группу, С₁-С₄-алкил и С₃-С₈-циклоалкил.

Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются EtNH₃ ⁺, Et₂NH₂ ⁺, Et₃NH⁺, (C₆H₁₁)₂NH₂ ⁺, CH₃CH₂CH₂CH₂NH₃ ⁺, PhCH₂NH₃ ⁺ и (Ph)(PhCH₂)NH₂ ⁺. Дополнительным примером обычного четвертичного иона аммония является

N(CH₃)₄ ⁺.

Обычно М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, выбранный из группы, включающей Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca²⁺ и Mg²⁺. Предпочтительно, если М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, выбранный из группы, включающей Li⁺, Na⁺ и К⁺. Более предпочтительно, если М обозначает атом водорода или Li⁺ и наиболее предпочтительно, если М обозначает атом водорода.

Если М в формуле (I) обозначает фармацевтически приемлемый катион, обладающий зарядом больше +1, то для обеспечения электронейтральности соединения содержатся дополнительные анионы. Противоанионом может быть анион Х-, определенный ниже, или анион, указанный выше в формуле (I*).

При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемая соль включает соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают и неорганические кислоты, например хлористоводородную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромистоводородную, йодистоводородную и азотную кислоту, и органические кислоты, например лимонную, фумаровую, малеиновую, яблочную, миндальную, аскорбиновую, щавелевую, янтарную, винную, бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, циклогексилсульфаминовую (цикламиновую) или п-толуолсульфоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочного металла (например, натрия или калия) и щелочноземельного металла (например, кальция или магния) и органические основания, например, алкиламины, арилалкиламины и гетероциклические амины.

Другими предпочтительными солями в контексте настоящего изобретения являются четвертичные аммониевые соединения, в которых эквивалент аниона (Х-) связан с положительным зарядом атома N. Х- может являться анионом различных неорганических кислот, таким как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. X- предпочтительно является анионом, выбранным из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, ацетат, малеат, оксалат, сукцинат и трифторацетат. Более предпочтительно, если Х- обозначает хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.

При использовании в настоящем изобретении N-оксид образуется из основных третичных аминных или иминных групп, содержащихся в молекуле, с помощью обычного окислительного реагента.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метил, этил, циклопропил и циклобутил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения G³ обозначает атом азота и G⁴ обозначает группу CH.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения G³ обозначает группу CH и G⁴ обозначает атом азота.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обе группы G¹ обозначают группу CR^c.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^c независимо выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы фтора, атомы хлора и C₁-С₃-алкильные группы.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения группа G² обозначает группу CR^d.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R^d выбран из группы, включающей гидроксигруппы, C₁-С₃-алкоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы и С₃-С₄-циклоалкоксигруппы. Предпочтительно - C₁-С₃-алкоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы и С₃-С₄-циклоалкоксигруппы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^a выбран из группы, включающей атомы фтора, метильные группы и трифторметоксигруппы.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R^b выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы фтора и атомы хлора.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы галогенов, предпочтительно - атомы водорода и атомы фтора.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обе группы G¹ обозначают группы C(R^c), G² обозначает группу C(R^d), предпочтительно, если G² обозначает группу, выбранную из группы, включающей С(ОН), С(ОМе) и C(OEt); R^a обозначает атом фтора, R^b выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора, и R¹ выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метильные, этильные и циклопропильные группы. Предпочтительно, если обе группы G¹ обозначают группы CH, G² обозначает группу, выбранную из группы, включающей С(ОМе) и C(OEt); R^a обозначает атом фтора, R^b выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора, и R¹ выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метильные, этильные и циклопропильные группы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, R^c обозначает атом водорода, R^d обозначает гидроксигруппы или C₁-С₃-алкоксигруппы и R² обозначает атом водорода, предпочтительно, если R^c обозначает атом водорода, R^d обозначает C₁-С₃-алкоксигруппу и R² обозначает атом водорода.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых G³ обозначает атом азота, G⁴ обозначает группу СН и R^b обозначает атом фтора и соединения, в которых G³ обозначает группу СН, G⁴ обозначает атом азота.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обе группы G¹ обозначают группы C(R^c), G² обозначает группу C(R^d), R^a обозначает атом фтора, R^b выбран из группы, включающей атомы водорода и атомы фтора, и R¹ выбран из группы, включающей атомы водорода, брома и фтора, метильные, этильные и циклопропильные группы, Предпочтительно, если R^c обозначает атом водорода, R^d выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкоксигруппы и С₃-С₄-циклоалкоксигруппы, и R² обозначает атом водорода. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых G³ обозначает атом азота, G⁴ обозначает группу СН и R^b обозначает атом фтора, и соединения, в которых G³ обозначает группу СН, G⁴ обозначает атом азота.

Предпочтительные отдельные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают следующие:

2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2',3-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Хлор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Хлор-3'-этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Хлор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-(Дифторметокси)-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Циклобутокси-3-фторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Фтор-3'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Циклобутокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

3-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоционат лития

3-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоционат лития

3-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития

3-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития

2-(3'-Этоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(5-Фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2',3-Дифтор-5'-изопропоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-гидроксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Бром-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Бром-2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

2-(3'-Этокси-5-фтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-этилникотиновая кислота

5-Бром-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3'-этокси-2,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2',3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота

5-Хлор-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2,3,5-Трифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метокси-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-2-метил-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2'-Хлор-3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Хлор-2-(3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Хлор-2-(2'-хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-2'-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

3-(3'-Циклопропокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоникотиновая кислота

Особый интерес представляют:

2-(3'-Этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

3-(3'-Этокси-3-фторбифенил-4-иламино)изоционат лития

3-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)изоционат лития

3-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)изоционат лития

2-(3-Фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

5-Бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-этилникотиновая кислота

2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(3,5-Дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

5-Циклопропил-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота

2-(2'-Хлор-3,5-дифторбифенил-4-иламино)-5-циклопропилникотиновая кислота

2-(2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновая кислота

Соединения общей формулы (I) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.1.

Фиг.1

Соединения общей формулы (Ia) (производные никотиновой кислоты) можно получить по реакции этих промежуточных продуктов (II) с соответствующей хлорникотиновой кислотой (III) в кислых средах, таких как уксусная кислота в качестве растворителя или уксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота с высококипящим растворителем, таким как вода, ксилол, этоксиэтанол, ДМЭ (диметиловый эфир) или ДМФ (диметилформамид), при температуре от 100 до 160°С. Эти соединения также можно получить в щелочных средах, таких как ДБУ (1,8-диазабикло[5.4.0]ундец-7-ен), ДИЭА (диизопропилэтиламин) или Cs₂CO₃, в высококипящем растворителем, таком как ксилол, этоксиэтанол, ДМФ или NMP (N-метилпирролидон).

Соединения общей формулы (Ib) (производные изоникотиновой кислоты) можно получить путем омыления соответствующего метилового эфира (V) основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, с использованием растворителя, смешивающегося с водой, такого как этанол или метанол, при температуре от 0 до 50°С с получением соответствующей соли.

Соединения формулы (V) можно получить по реакции сочетания биариланилинов (II) с соответствующим метилхлоризоникотинатом (IV). Эти реакции можно катализировать палладиевым катализатором, таким как трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0), с лигандом, таким как 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)-9Н-ксантен, и в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия в инертном растворителе, таком как толуол, диоксан или диметилформамид, при температуре от 80°С до температуры кипения растворителя.

Биариланилины формулы (II) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.2.

Фиг.2

Бромпроизводное формулы (VI) вводят в реакцию сочетания с соответствующим арилом формулы (VII) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G⁵ обозначает бороновые кислоты или боронаты или при условиях реакции Стилле, где G⁵ обозначает станнаны. Эти реакции можно катализировать палладиевым катализатором, таким как комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен] дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1), тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлоридом или трис(дибензилиденацетон)-дипалладием(0) в апротонном органическом растворителе, таком как диоксан, толуол, ДМФ или ДМЭ, и в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, при температуре от 80 до 140°С.

В частном случае, когда R^a и R^b оба не обозначают водород, соединения формулы (Ia) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.3.

Фиг.3

Соединения формулы (Ia) можно получить из 2-(4-бромфениламино)никотиновых кислот формулы (IX) и соответствующего арила формулы (VII) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G⁵ обозначает бороновые кислоты или боронаты, или при условиях реакции Стилле, где G⁵ обозначает станнаны.

2-(4-Бромфениламино)никотиновые кислоты формулы (IX) можно получить по реакции броманилинов формулы (VIII) с соответствующей хлорникотиновой кислотой (III) в кислых средах, таких как уксусная кислота в качестве растворителя или с высококипящим растворителем, таким как ксилол, этоксиэтанол или ДМФ, при температуре от 100 до 160°С. Альтернативно, реакцию можно провести в щелочных средах, таких как ДБУ, ДИЭА или Cs₂CO₃, в высококипящем растворителе, таком как ксилол, этоксиэтанол, ДМФ или NMP.

В частном случае, когда G² обозначает CR^d и R^d обозначает гидроксигруппу, соединения формулы (Ia2) можно получить по схеме синтеза, приведенной на фиг.4.

Фиг.4

Реакция никотиновой кислоты формулы (XII) с метилирующим реагентом, таким как диметилсульфат, с неорганическим основанием, таким как гидрокарбонат натрия, в растворителе, таком как ацетон, при температуре от 0 до температуры кипения растворителя дает метилникотинаты формулы (XI).

Реакция метилникотината формулы (XI) с алкилирующим реагентом формулы (XIII), в которой R^d является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и Х обозначает отщепляющуюся группу, такую как атом хлора или брома, проводимая по стандартным методикам, дает соединения формулы (X).

Кроме того, гидролиз метилникотината формулы (X) основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от 0 до 50°С, дает искомые соединения формулы (Ia2).

В частном случае, когда R¹ обозначает С₁-С₄-алкильные группы или С₃-C₈-циклоалкильные группы, соединения формулы (Ia3) можно получить по схемам синтеза, приведенным на фиг.5 и 6.

Фиг.5

Реакция бромникотиновых кислот формулы (XV) с соответствующей алкилбороновой кислотой, боронатом или станнаном формулы (XIV) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G⁵ обозначает бороновые кислоты или боронаты, или при условиях реакции Стилле, где G⁵ обозначает станнаны, дает искомые соединения общей формулы (Ia3).

Фиг.6

Реакция метилбромникотинатов формулы (XVII) с соответствующей алкилбороновой кислотой, боронатом или станнаном формулы (XIV) при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), где G⁵ обозначает бороновые кислоты или боронаты, или при условиях реакции Стилле, где G⁵ обозначает станнаны, дает соединения общей формулы (XVI). Гидролиз полученного никотината формулы (XVI) основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от 0 до 50°С, дает производные никотиновой кислоты формулы (IV). Кроме того, соединения формулы (Ia3) можно получить по реакции этих никотиновых кислот формулы (IV) с соответствующими анилинами формулы (II) в кислых средах, таких как уксусная кислота в качестве растворителя или с высококипящим растворителем, таком как ксилол, этоксиэтанол или ДМФ, при температуре от 100 до 160°С. Альтернативно, реакцию можно провести в щелочных средах, таких как ДБУ, ДИЭА или Cs₂CO₃, в высококипящем растворителем, таком как ксилол, этоксиэтанол, ДМФ или NMP.

Синтезы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и промежуточных продуктов, использованных для синтеза, проиллюстрированы приведенными ниже примерами (от 1 до 62), включая примеры синтеза (промежуточные продукты от 1 до 51), которые ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения.

Спектры ядерного магнитного резонанса ¹H (¹H ЯМР) снимали на спектрометре Varian Mercury 200. Масс-спектры низкого разрешения (МСНР) (m/z) снимали на масс-спектрометре Micromass ZMD с использованием ионизации электрораспылением (ИЭР). Хроматографические разделения проводили с использованием системы Waters 2690, снабженной колонкой Symmetry C18 (2,1×10 мм, 3,5 мкМ). Подвижная фаза содержала муравьиную кислоту (0,4 мл), аммиак (0,1 мл), метанол (500 мл) и ацетонитрил (500 мл) (В) и муравьиную кислоту (0,46 мл), аммиак (0,115 мл) и воду (1000 мл) (А): сначала с 0% фазы В в течение 0,5 мин, затем от 0 до 95% фазы В в течение 6,5 мин и затем в течение 1 мин 95% фазы В. Время повторного установления равновесия между двумя инжектированиями составляло 1 мин. Скорость потока составляла 0,4 мл/мин. Инжектируемый объем составлял 5 мкл. Хроматограммы с использованием диодной решетки получали при 210 нМ.

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА

ПРОМЕ