Замещенные дигидропиразолоны для лечения кардиоваскулярных и гематологических заболеваний

Замещенные дигидропиразолоны для лечения кардиоваскулярных и гематологических заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I) в которойR¹ означает гетероарильную группу формулы или в которых* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,А означает при каждом отдельном появлении C-R⁴ или N, при этом максимум два члена цикла А одновременно означают N, иR⁴ в каждом отдельном случае независимо друг от друга означают водород или заместители, выбранные из группы циано, (С₁-С₆)-алкил,C(=O)NH₂, где (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен до трех атомов галогена;Е означает О или S;R² означает гетероарильную группу формулы или в которых # означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,G соответственно означает C-R⁶ или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N,R⁶ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из галогена, циано, (C₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранного из N, О и S, C(=O)-OR¹⁰, -SO₂R²⁵, -OR²⁸, -SR²⁸ и NR³⁰R³¹, где(i) (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, -NR¹⁸-C(=O)-OR¹⁹, -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹,(ii) 4-10-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы (С₁-С₆)-алкил, -C(=O)-R⁹, -C(=O)-OR¹⁰, CONHR¹¹R²², гидрокси, (С₁-С₄)алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино и пирролидинила,при этом (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен заместителем, выбранным из циано, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино;(iii) R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁹, R²⁵ и R³⁰ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил,R²⁸ при каждом отдельном появлении означает остаток, выбранный из водорода, (С₁-С₆)-алкила и азетидинила, причем (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С₁-С₄)-алкиамино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь, может быть замещен (С₁-С₄)-алкоксикарбонилом;(iv) R¹², R¹⁸ и R³¹ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода и (С₁-С₆)-алкила;иJ означает S иR³ означает водород,или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R¹ означает гетероарильную группу формулы или где* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,А означает при каждом отдельном появлении C-R⁴ или N, при этом максимум два члена А в цикле одновременно означают N, гдеR⁴ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей циано, (С₁-С₆)-алкил,при этом названный (С₁-С₆)-алкильный остаток, в свою очередь, может иметь до трех одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, иЕ означает О или S,где R² означает гетероарильную группу формулы или где # означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, G соответственно означает C-R⁶ или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N, в которомR⁶ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, -C(=O)-OR¹⁰, -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹, где(i) (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных изгруппы, включающей фтор, хлор, бром, -NR¹⁸-C(=О)-OR¹⁹, -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹,(ii) 4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы, включающей (С₁-С₄)-алкил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино,(iii) R¹⁰, R¹¹, R¹⁹ и R³⁰ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил, причемR²⁸ при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода, (С₁-С₆)-алкила и азетидинила, причем (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С₁-С₄)-алкиамино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь, может быть замещен (C₁-С₄)-алкоксикарбонилом;(iv) R¹², R¹⁸ и R³¹ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил,J означает S иR³ означает водород,а также его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R¹ означает гетероарильную группу формулы или где* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, А означает при каждом отдельном появлении C-R⁴ или N, при этом максимум один из членов цикла А равен N, гдеR⁴ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей циано, (С₁-С₆)-алкил,при этом названный (С₁-С₆)-алкильный остаток, в свою очередь, может иметь до трех заместителей, таких как фтор, иЕ означает О или S,R² означает гетероарильную группу формулы или где# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,G соответственно означает C-R⁶ или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N, гдеR⁶ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, -C(=O)-OR¹⁰, -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹, где(i) (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей фтор, -NR¹⁸-C(=O)-OR¹⁹, -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹,(ii) 4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы, включающей (С₁-С₆)-алкил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, при этом (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен заместителем, выбранным из гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино,(iii) R¹⁰, R¹¹, R¹⁹, и R³⁰ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил,R²⁸ при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода, (С₁-С₆)-алкила и азетидинила, причем (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С₁-С₄)-алкиамино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь может быть замещен (C₁-С₄)-алкоксикарбонилом;(iv) R¹², R¹⁸ и R³¹ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил,J означает S иR³ означает водород,а также его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которойR¹ означает гетероарильную группу формулы или где* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,и R⁴ означает водород, циано, (С₁-С₄)-алкил и трифторметил,R² означает гетероарильную группу формулы или где# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, иR⁶, R^6A и R^6B являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆)-алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем(С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь заместитель, такой как гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси или амино,и4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два заместителя, одинаковых или разных, таких как (С₁-С₄)-алкил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, иR³ означает водород,а также его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которойR¹ означает гетероарильную группу формулы где* означает место соединения с дигидропиразолоновым цикломиR⁴ означает водород, циано или (С₁-С₄)-алкил,R² означает гетероарильную группу формулы или где# означает место соединения с дигидропиразолоновым цикломиR⁶, R^6A и R^6B являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆)-алкил, и 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем(С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь заместитель, такой как гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси или амино,и4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два заместителя, одинаковых или разных, таких как (C₁-С₄)-алкил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, иR³ означает водород,а также его фармацевтически приемлемые соли.

6. 2-(6-Морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он по п.1, имеющий следующую формулу: и его фармацевтически приемлемые соли.

7. Гидрохлорид 2-(6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она по п.1, имеющий следующую формулу:

8. 2-[5-(Гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он по п.1, имеющий следующую формулу: и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Гидрохлорид 2-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она по п.1, имеющий следующую формулу:

10. Способ получения соединений формулы (I), которые определены в пп.1-5, в которой R³ означает водород, отличающийся тем, что сначала соединение формулы (V) в которой R¹ имеет указанные в пп.1-5 значения иZ¹ означает метил или этил,конденсируется с соединением формулы (VI) в которойZ² означает метил или этил,с образованием соединения формулы (VII) в которой Z¹ и R¹ имеют указанные выше значения,и затем в присутствии кислоты взаимодействует с соединением формулы (III) в которой R² имеет указанное в пп.1-5 значение,с образованием соединений формулы (IV-A) в которой Z¹, R¹ и R² имеют указанные выше значения, которые уже при этих условиях проведения реакции или в последующей стадии реакции под влиянием оснований циклизуются с образованием соединений формулы (I), в которой R³ означает водород.