Соединения дибензо[b,f][1,4]оксазапина

Соединения дибензо[b,f][1,4]оксазапина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится главным образом к соединениям дибензо[b,f][1,4]оксазапина и, более конкретно, к соединениям 11-(пиперазин-1-ил) дибензо[b,f][1,4]оксазапина.

Технические предпосылки

Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-НТ) играет важную роль в функционировании тела млекопитающего. В центральной нервной системе 5-НТ представляет собой важный нейротрансмиттер и нейромодулятор, который играет роль в таком разнообразном поведении, как сон, питание, движение, восприятие боли, обучение и запоминание, половое поведение, контроль температуры тела и кровяного давления. В позвоночнике серотонин играет важную роль в контроле систем афферентных периферических болевых рецепторов (Mougliner, Rev. Neurol. 150: 3-15, (1994)). Периферические функции в сердечно-сосудистой, кроветворной и желудочно-кишечной системах также были приписаны 5-НТ. Также было обнаружено, что 5-НТ косвенно влияет на разнообразные сократительные, секреторные и электрофизиологические действия, включая сокращения сосудистой и несосудистой гладкой мускулатуры и аггрегацию тромбоцитов (Fuller, Biology of Serotonergetic Transmission, 1982; Bouillin, Serotonin In Menthal Abnormalities 1:316 91978); Bachas, et al., Serotonin and Bihavior, (1973)). Подтип рецептора 5-НТ_2А (также называемый субклассом) широко, хотя и дискретно, экспрессируется в человеческом мозге, включая многочисленные кортикальные, лимбические и области переднего мозга, которые считают вовлеченными в высшее сознание и эмоциональные состояния.

Рецепторы серотонина являются представителями крупного семейства человеческих генов трансмембранных белков, которые функционируют в качестве трансдукторов при межклеточном сообщении. Они существуют на поверхности различных типов клеток, включая нейроны и тромбоциты, где, при их активации или их эндогенным лигандом серотонина или экзогенно введенными лекарственными препаратами, они изменяют свою конформацию и затем взаимодействуют с последующими медиаторами клеточной сигнализации. Многие из указанных рецепторов, включая подкласс 5-НТ_2А, представляют собой рецепторы, связанные G-белком (GPCR), которые вырабатывают сигнал за счет активации связывающих белков гуанинового нуклеотида (G-белки), приводя к выработке или ингибированию молекул вторичных мессенджеров, таких как циклический АТФ, инозитол фосфаты и диацилглицерин. Затем вторичные мессенджеры модулируют функцию различных внутриклеточных ферментов, включая киназы и ионные каналы, которые непосредственно воздействуют на клеточную возбудимость и функционирование.

Традиционно, допускают, что указанные рецепторы существуют в неактивном состоянии, пока не активируются связыванием антагониста (лекарственного средства, которое активирует рецептор). В настоящий момент принимают, что многие, если не все GPRC моноаминовые рецепторы, включая рецепторы серотонина, могут существовать в частично активированном состоянии в отсутствие эндогенных антогонистов. Это увеличивает базовую активность (конститутивную активность), которая может быть ингибирована соединениями, называемыми обратными антагонистами. Как агонисты, так и обратные агонисты обладают внутренней активностью на рецепторе, состоящей в том, что они могут активировать и инактивировать указанные молекулы, соответственно. Напротив, классические или нейтральные антагонисты конкурируют с агонистами и обратными агонистами за доступ к рецептору, но не обладают внутренней способностью ингибировать повышенный основной или конституитивный ответы.

Были идентифицированы и отнесены к одному из семи семейств (5-НТ_1-7) по крайней мере 15 генетически различных подтипов 5-НТ рецепторов. Каждый подтип проявляет уникальное распределение, предпочтение различных лигандов и функциональную(ые) корреляцию(ии).

Серотонин может представлять важный компонент при различных типах патологических состояний, таких как психические расстройства (депрессия, агрессия, приступы паники, синдром навязчивых состояний, психоз, шизофрения, склонность к самоубийству), нейродегенеративные нарушения (слабоумие типа болезни Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона), анорексия, булимия, нарушения, связанные с алкоголизмом, расстройства головного мозга и мигрень (Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21: 106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38: 1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14: 35 (1990)). Последний факт категорически подразумевает вовлечение 5-НТ₂ подтипа рецепторов в этиологии таких медицинских состояний, как, среди прочих, гипертензия, тромбоз, мигрень, вазоспазм, ишемия, депрессия, чувство мучительного беспокойства, психоз, шизофрения, нарушения сна и нарушения аппетита.

Шизофрения представляет собой в особенности разрушительное нейропсихиатрическое нарушение, которому подвержены примерно 1% человеческой популяции. Было оценено, что общая финансовая стоимость диагностики, лечения и потери социальной продуктивности индивидуумов, подверженных указанному заболеванию, превышает 2% валового национального продукта (GNP) Соединенных Штатов. Современное лечение в первую очередь включает фармакотерапию классом лекарственных препаратов, известных как антипсихотические средства. Антипсихотические средства представляют собой эффективные для облегчения позитивных симптомов (например, галлюцинаций и иллюзий), хотя при этом они часто не облегчают негативных симптомов (например, социальное и эмоциональное выпадение, апатия и бедность речи).

В настоящее время прописывают девять основных классов антипсихотических средств для лечения психических симптомов. Однако использование таких соединений ограничено из-за их профилей побочного действия. Практически все «типичные» соединения или соединения последующих поколений проявляют значительное неблагоприятное влияние на моторную деятельность человека. Такое «экстрапирамидное» побочное действие, называемое таким образом из-за воздействия лекарственных препаратов на модулирование моторной системы человека, может быть как острым (например, дистонические реакции, потенциально угрожающий жизни, но редко встречающийся нейролептический злокачественный синдром), так и хроническим (например, акатизии, дрожь и поздняя дискинезия). Таким образом, усилия по развитию лекарственных препаратов сфокусированы на новейших «атипичных» агентах, не проявляющих указанного неблагоприятного действия.

Было показано, что антипсихотические лекарственные препараты взаимодействуют с большим числом центральных моноаминергических рецепторов нервного медиатора, включая допаминергические, серотонергичеческие, адренергические, мускариновые и гистаминовые рецепторы. По-видимому терапевтическое и отрицательное действие антипсихотических лекарственных средств связано с действием и антагонистическим действием на различные типы рецепторов. Высокая степень генетической и фармакологической гомологии между подтипами таких рецепторов задерживала развитие соединений лекарственных препаратов (антипсихотических и других, упомянутых выше и где бы то ни было здесь), которые обладают желаемым фармакологическим профилем при отсутствии или приемлемым образом пониженным побочном действии.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из аспектов изобретения обеспечивает соединения, имеющие структуру, обозначаемую формулой I:

и их фармацевтически приемлемые соли, где

R¹ и R² независимо представляют собой -Cl, -F, -Br, -I или -H;

R³ представляет собой R (не необязательно замещенный в указанном единственном случае при R³), -(С₀-С₆ алкил)С(О)OR^e, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^a ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^aR¹⁹, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR¹⁹ ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR²⁰, -(С₀-С₆ алкил)Ar, -(С₀-С₆ алкил)-О-(С₀-С₆ алкил)Ar, -(С₀-С₆ алкил)-OR, -(С₀-С₆ алкил)С(О)R^k или -(С₀-С₆ алкил) NR^aR¹⁹;

R⁴ представляет собой -Н или -R;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой -R, -(С₀-С₆ алкил)-OR, -(С₀-С₆ алкил)NR^aR¹⁹, -NO₂, -галоген, -CN, -ОН, -OOCR, -(С₀-С₆ алкил)COOR^e, -(С₀-С₆ алкил)C(O)NR^aR¹⁹, -(С₀-С₆ алкил)Ar, -(С₀-С₆ алкил)-O-(С₀-С₆ алкил)Ar, -(С₀-С₆ алкил)Het, -(С₀-С₆ алкил)-O-(С₀-С₆ алкил)Het, -(С₀-С₆ алкил)Hca, -(С₀-С₆ алкил)-O-(С₀-С₆ алкил)Hca, -(С₀-С₆ алкил)Cak, -(С₀-С₆ алкил)-O-(С₀-С₆ алкил)Cak, -(С₀-С₆ алкил)C(O)Hca, -(С₀-С₆ алкил)C(O)Ar, -(С₀-С₆ алкил)C(O)Het или -(С₀-С₆ алкил)C(O)Cak;

w означает 1, 2 или 3;

x означает 1, 2 или 3; и

y означает 1, 2 или 3, где

каждый R^e независимо представляет собой -H, -R, -(С₁-С₆ алкил)C(O)Hca, -(С₁-С₆ алкил)C(O)Cak, -(С₁-С₆ алкил)C(O)Het, -(С₁-С₆ алкил)C(O)Ar, -(С₁-С₆ алкил)C(O)O-Hca, -(С₁-С₆ алкил)C(O)O-Cak, -(С₁-С₆ алкил)C(O)O-Het, -(С₁-С₆ алкил)C(O)O-Ar, -(С₀-С₆ алкил)Hca, -(С₀-С₆ алкил)Het, -(С₀-С₆ алкил)Ar, -(С₀-С₆ алкил)Cak, -(С₁-С₆ алкил)C(O)OR, -(С₁-С₆ алкил)C(O)NR¹⁹ ₂, -(С₀-С₆ алкил)-OR или -(С₀-С₆ алкил)-OH;

каждый R^a независимо представляет собой -H, -R, -(С₁-С₆ алкил)OR, -(С₁-С₆ алкил)-OH, -(С₀-С₆ алкил)C(O)OR, -(С₁-С₆ алкил)C(O)NR¹⁹ ₂, -(С₀-С₆ алкил)Hca, -(С₀-С₆ алкил)Ar, -(С₀-С₆ алкил)Het или -(С₀-С₆ алкил)Cak;

каждый R^k независимо представляет собой -H, -R, -(С₁-С₆ алкил)C(O)Hca, -(С₁-С₆ алкил)C(O)Cak, -(С₁-С₆ алкил)C(O)Het, -(С₁-С₆ алкил)C(O)Ar, -(С₁-С₆ алкил)Hca, -(С₀-С₆ алкил)Het, -(С₀-С₆ алкил)Ar, -(С₀-С₆ алкил)Cak, -(С₁-С₆ алкил)(O)OR или -(С₁-С₆ алкил)C(O)NR¹⁹ ₂;

каждый Cak представляет собой циклоалкильную или циклоалкенильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -R, -(С₀-С₆ алкил)С(O)OR, =O, -OH, -CN, -(С₀-С₆ алкил)OR, -OCH₂CH₂-O-, -OCH₂-O-, -SO₂-R, -SO₂-(С₁-С₆ галогеналкил), -(С₀-С₆ алкил)C(O)NR¹⁹ ₂, -(С₀-С₆ алкил)Het, -SO₂(С₀-С₆ алкил)Hca, -(С₀-С₆ алкил)Ar, -(С₀-С₆ алкил)Het, -(С₀-С₆ алкил)Hca, -(С₀-С₆ алкил)C(O)R, -SO₂(С₀-С₆ алкил)Ar, -SO₂(С₀-С₆ алкил)Het и SO₂(С₀-С₆ алкил)циклоалкил;

каждый Ar представляет собой арильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -R, -OR, -(С₀-С₆ алкил)NR¹⁹ ₂, -NO₂, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(С₀-С₆ алкил)OH, -(С₀-С₆ алкил)C(O)OR, -(С₀-С₆ алкил)C(O)OH, -(С₁-С₆ галогеналкил), -О(С₁-С₆ галогеналкил), -(С₀-С₆ алкил)гетероциклоалкил, -SO₂R, -(С₀-С₆ алкил)-C)(O)-гетероциклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)-C(O)-циклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)-C(O)-гетероарил, -(С₀-С₆ алкил)-C(O)-арил, -(С₀-С₆ алкил)-C(O)O-гетероциклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)-C(O)O-циклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)-C(O)O-гетероарил, -(С₀-С₆ алкил)-C(O)O-арил, -(С₀-С₆ алкил)гетероциклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)гетероарил, -(С₀-С₆ алкил) арил и -(С₀-С₆ алкил)циклоалкил;

каждый Het представляет собой гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -R, -OR, -(С₀-С₆ алкил)NR¹⁹ ₂, -NO₂, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -(С₀-С₆ алкил)OH, -(С₀-С₆ алкил)CO₂R, -(С₀-С₆ алкил)C(O)OH, -(С₁-С₆ галогеналкил), -O(С₁-С₆ галогеналкил), -(С₀-С₆ алкил)гетероциклоалкил, -SO₂R, -(С₀-С₆ алкил)-C(O)-гетероциклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)-C(O)-циклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)-C(O)-гетероарил, -(С₀-С₆ алкил)-С(О)-арил, -(С₀-С₆ алкил)-С(О)O-гетероциклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)-С(О)O-циклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)-С(О)O-гетероарил, -(С₀-С₆ алкил)-С(О)O-арил, -(С₀-С₆ алкил)-гетероциклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)-гетероарил, -(С₀-С₆ алкил)-арил и -(С₀-С₆ алкил)-циклоалкил;

каждый Hca представляет собой гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -R, -(С₁-С₆ галоалкил), -О(С₁-С₆ галоалкил), -(С₀-С₆ алкил)C(O)OR, -(С₀-С₆ алкил)C(O)R, =O, -OH, -CN, -(С₀-С₆ алкил)OR, -OCH₂CH₂-O-, -OCH₂O-, -SO₂-R, -SO₂-(С₁-С₆ галогеналкил), -(С₀-С₆ алкил)C(O)NR¹⁹ ₂, -(С₀-С₆ алкил)гетероциклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)арил, -(С₀-С₆ алкил)гетероциклоалкил, -(С₀-С₆ алкил)циклоалкил, -SO₂-(С₀-С₆ алкил)гетероциклоалкил, -SO₂-(С₀-С₆ алкил)арил, -SO₂-(С₀-С₆ алкил)гетероарил, -SO₂-(С₀-С₆ алкил)гетероарил, -SO₂-(С₀-С₆ алкил)циклоалкил;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой -Н или -R;

каждый из R¹⁹ независимо выбран из -Н, -ОН и -R, где любые -(С₁-С₈ алкил) или (С₁-С₈ галогеналкил) группы необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из =О, -(С₀-С₆ алкокси), -ОН или галогена; (С₁-С₆ галогеналкил), где (С₁-С₆ галогеналкил) может быть замещен от 1 до 6 галогенами, -SO₂(С₁-С₆ алкил) и -С(О)-(С₁-С₆ алкил);

каждый из R²⁰ представляет собой Hca или Het цикл, где N из -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR²⁰ представляет собой гетероатом в Hca или Het цикле, например, пиперидин, пиперизин и т.п., цикл необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из =О, -(С₁-С₆ алкокси), -ОН или галогена; (С₁-С₆ галогеналкила), -SO₂(С₁-С₆ алкил) и -С(О)-(С₁-С₆ алкил);

каждый R независимо представляет собой -(С₁-С₈ алкил), -(С₃-С₈ циклоалкил), -(С₃-С₁₂ гетероциклоалкил), -(С₁-С₈ галогеналкил) или -(С₃-С₈ галогенциклоалкил), необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С₁-С₆ алкокси), -(С₁-С₆ гидроксиалкилокси), -(С₁-С₆ гидроксиалкила), ацетоксиалкила, -C(O)O(С₁-С₆ алкил), -OH, =О, -N(С₁-С₆ алкил)₂, -NH(С₁-С₆ алкил), -NH₂, -OC(O)(С₀-С₆ алкил), -SO₂(С₁-С₆ алкил) и -СО(С₀-С₆ алкил); и

каждый (С₀-С₆ алкил), (С₁-С₆ алкил) и (С₁-С₈ алкил) независимо представляют собой необязательно замещенные 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из -(С₁-С₄ алкила), -(С₁-С₄ алкокси), -ОН, =О, галогена, -C(O)O(С₁-С₃ алкила) и -C(O)(С₁-С₃ алкила); и необязательно представляют собой галогенированные.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям и солям, имеющим структуру формулы I, где

R¹ и R² независимо представляют собой -Cl, -F, -Br, -I или -H, обеспечивая, что по крайней мере один R¹ и R² представляет собой -Cl, -F, -Br или -I;

R³ представляет собой -(С₀-С₆ алкил)С(О)OR^e, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^a ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^aR¹⁹, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR¹⁹ ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR²⁰, -(С₀-С₆ алкил)Ar или -(С₀-С₆ алкил)-О-(С₀-С₆ алкил)Ar;

R⁴ представляет собой -Н или -R;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой -R, -OR, -NR^aR¹⁹, -NO₂, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -ОН, -OOCR, -(С₀-С₆ алкил) C(O)OR^e, -(С₀-С₆ алкил)C(O)NR^aR¹⁹ или -(С₀-С₆ алкил)C(O)NR^aR¹⁹; и

w, x и y независимо представляют собой 0, 1 или 2;

где каждый R^e независимо представляет собой -H или -R, каждый R^a независимо представляет собой -H или -R, каждый R¹⁹ независимо представляет собой -H или -R, каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -R, -OR, -NR₂, -NO₂, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -ОН, -C(O)OR, -(С₁-С₆ галогеналкила) и -О(С₁-С₆ галогеналкила), каждый R независимо представляет собой -(С₁-С₈ алкил), -(С₃-С₈ циклоалкил), -(С₃-С₁₂ гетероциклоалкил), -(С₁-С₈ фторалкил), -(С₃-С₈ фторциклоалкил), -(С₁-С₈ хлоралкил), -(С₃-С₈ хлорциклоалкил), где -(С₁-С₆ фторалкил), -(С₃-С₈ фторциклоалкил), -(С₁-С₆ хлоралкил) или -(С₃-С₈ хлорциклоалкил) могут быть замещены от 1 до 6 атомами фтора или хлора, соответственно, каждый R необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -(С₁-С₆ алкокси), -(С₁-С₈ гидроксиалкила), ацетоксиалкила и -C(O)O(С₁-С₄ алкила).

В дополнительных желательных вариантах осуществления R независимо представляет собой -(С₁-С₈ алкил), -(С₃-С₈ циклоалкил), -(С₃-С₁₂ гетероциклоалкил), -(С₁-С₈ фторалкил), -(С₃-С₈ фторциклоалкил), -(С₁-С₈ хлоралкил), -(С₃-С₈ хлороциклоалкил), где -(С₁-С₆ фторалкил), -(С₃-С₈ фторциклоалкил), -(С₁-С₆ хлоралкил) или -(С₃-С₈ хлорциклоалкил) могут быть замещены от 1 до 6 фторами или хлорами, соответственно, каждый R необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -(С₁-С₆ алкокси), -(С₁-С₈ гидроксиалкила), ацетоксиалкила и -C(O)O(С₁-С₄ алкила), обеспечивая, чтобы по крайней мере один R представлял собой -(С₃-С₁₂ гетероциклоалкил).

Другой аспект изобретения относится к соединениям и солям, имеющим структуру формулы I, где

R¹ и R² независимо представляют собой -Cl, -F, -Br, -I или -H, обеспечивая, что по крайней мере один R¹ и R² представляет собой -Cl, -F, -Br или -I;

R³ представляет собой -(С₀-С₆ алкил)С(О)OR^e, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^a ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^aR¹⁹, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR¹⁹ ₂, или -(С₀-С₆ алкил)-С(О)NR²⁰;

R⁴ представляет собой -Н или -R;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой -R, -OR, -NR^aR¹⁹, -NO₂, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -ОН, -OOCR, -(С₀-С₆ алкил) C(O)OR^e, -(С₀-С₆ алкил)C(O)NR^aR¹⁹ или -(С₀-С₆ алкил)C(O)NR^aR¹⁹; и

w, x и y независимо представляют собой 0, 1 или 2; 0 или 1; или 0.

Другой аспект изобретения относится к соединениям и солям, имеющим структуру формулы I, где

R¹ и R² независимо представляют собой -Cl, -F, -Br, -I или -H, обеспечивая, что по крайней мере один R¹ и R² представляет собой -Cl, -F, -Br или -I;

R³ представляет собой -(С₀-С₆ алкил)С(О)OR^e;

R⁴ представляет собой -Н или -R;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой -R, -OR, -NR^aR¹⁹, -NO₂, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -ОН, -OOCR, -(С₀-С₆ алкил) C(O)OR^e, -(С₀-С₆ алкил)C(O)NR^aR¹⁹ или -(С₀-С₆ алкил) C(O) NR^aR¹⁹; и

w, x и y независимо представляют собой 0, 1 или 2; 0 или 1; или наиболее предпочтительно 0.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1. График Шильдта антагонизма 5-HT_2A рецептора Соединения K и соединения Q по сравнению с клозапином.

Фиг.2. Антагонизм вызванного апоморфином нарушения при плавании у мышей для Соединения K и клозапина (в отсутствие апоморфина).

Фиг.3. Антагонизм вызванного апоморфином нарушения при плавании у мышей для Соединения K и клозапина (в присутствии апоморфина).

Фиг.4. Антагонизм вызванного апоморфином нарушения при плавании у мышей для Соединения Q (в присутствии и в отсутствие апоморфина).

Фиг.5. Оценка каталепсии в мышиной модели каталепсии для Соединения K и Соединения Q.

Фиг.6. Оценка каталепсии в мышиной модели каталепсии для клозапина.

Фиг.7. Соединение K и Соединение Q восстанавливают недостаточность NMDA, вызванную антагонистом, при преимпульсном ингибировании.

Фиг.8. Соединение K не уменьшает спонтанную двигательную активность у крыс (открытое поле).

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Как использовано здесь, термин «алкил» включает алкильные, алкенильные и алкинильные группы, как со всеми углеродами в цепях или циклах, так и включающие один или несколько гетероатомов, например N, O или S. Термин «C_m-C_n алкил» обозначает алкильную, алкенильную и алкинильную группы, имеющие от m до n атомов углерода, обеспечивая, что алкенильные или алкинильные группы должны иметь по крайней мере два атома углерода. Например, «C₀-C₆ алкил» представляет собой алкильную группу, имеющую от нуля до шести атомов углерода, и алкенильную группу, имеющую от двух до шести атомой углерода, или алкинильную группу, имеющую от двух до шести атомов углерода. Предпочтительная алкильная группа представляет собой алкил.

Как использовано здесь, термин «алкил» включает алкильные группы с заданным числом атомов углерода, предпочтительно в диапазоне от 1 до 12 атомов углерода. Термин «C_m-C_n алкил» обозначает алкильную группу, имеющую в диапазоне от m до n атомов углерода. Например, «C₀-C₆ алкил» представляет собой алкильную группу, имеющую от нуля до шести атомов углерода. В том случае, если алкильная группа содержит ноль атомов углерода (т.е. С₀), группа представляет собой простую ковалентную связь. Алкильные группы могут представлять собой неразветвленные или разветвленные, и в зависимости от окружения, могут представлять собой одновалентные радикалы или двухвалентные радикалы (т.е. алкиленовую группу). Например, фрагмент «-(С₀-С₆ алкил)-Ar» показывает присоединение арильной группы посредством одинарной связи или алкиленового мостика, имеющего от 1 до 6 атомов углерода. Примеры «алкила» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил и т.п. Если число атомов углерода не определено, рассматриваемый «алкильный» фрагмент имеет от 1 до 12 атомов углерода.

Как использовано здесь, термин «алкенил» включает алкенильные группы, имеющие по крайней мере 2 атома углерода, предпочтительно в диапазоне от 2 до примерно 12. Как и алкильные группы, алкенильные группы могут представлять собой неразветвленные или разветвленные и, в зависимости от окружения, могут представлять собой одновалентные радикалы или двухвалентные радикалы. Может быть одна или большее число двойных связей и они могут содержаться внутри алкенила (например, -СН₂СН=СНСН₂-), располагаться на соединительном конце алкенила (например, -СН=СНСН(СН₃)₂) или на терминальном конце алкенила (например, -СН₂СН₂СН₂С=СН). Как использовано здесь, термин «алкенил» также относится к углеводородным цепям, которые включают один или несколько гетероатомов вместо одного или большего числа атомов углерода, например, гетероатомами являются O, N или S.

Как использовано здесь, термин «алкинил» включает алкинильные группы, имеющие по крайней мере 2 атома углерода, предпочтительно в диапазоне от 2 до примерно 12. Как и алкильные группы, алкинильные группы могут представлять собой неразветвленные или разветвленные и, в зависимости от окружения, могут представлять собой одновалентные радикалы или двухвалентные радикалы. Может быть одна или большее число двойных связей и они могут содержаться внутри алкинила (например, -СН₂СН=СНСН₂-), располагаться на соединительном конце алкинила (например, -СН=СНСН(СН₃)₂) или на терминальном конце алкинила (например, -СН₂СН₂СН₂С≡СН). Как использовано здесь, термин «алкинил» также относится к углеводородным цепям, которые включают один или несколько гетероатомов вместо одного или большего числа атомов углерода, например, гетероатомами являются O, N или S.

Термин «алкокси» представляет алкильную группу с указанным числом атомов углеводорода, соединенных с исходным фрагментом кислородным мостиком. Примеры алкокси групп включают, например, метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.

Термины «галогеналкил» и «галогеналкокси» относятся к алкильным и алкокси группам, замещенным по крайней мере одним атомом галогена и необязательно дополнительно замещенным по крайней мере одним дополнительным атомом галогена, где каждый из галогенов независимо представляет собой F, Cl, B или I. Предпочтительные галогены представляют собой F или Cl, при этом F является особенно предпочтительным. Предпочтительные галогеналкил и галогеналкокси группы содержат, например, 1-6 атомов углерода, 1-4 атома углерода или 1-2 атома углерода. Галогеналкил и галогеналкокси группы могут быть пергалогенированы, как в случае -OCF₃ и -OCF₂CF₃. Как использован здесь, термин «галогеналкил» также относится к углеводородным цепям, которые включают один или несколько гетероатомов вместо одного или нескольких атомов углерода, например, гетероатомами являются O, N или S.

Термин «арил» представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую один цикл (например, фенильный), которая необязательно конденсирована или связана другим образом с другими ароматическими углеводородными циклами или неароматическими углеводородными циклами. «Арил» включает множественные конденсированные циклы, в которых по крайней мере один представляет собой ароматический, (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил), где каждый цикл необязательно представляет собой моно-, ди- или тризамещенный группами, определенными ниже, а также множественные циклы, которые не конденсированы, такие как, например, бифенил или бинафтил. Предпочтительные арильные группы по настоящему изобретению представляют собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флюоренил, тетралинил, 2,3-дигидробензофуранил или 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[a]циклогептенил. Более предпочтительно арильная группа представляет собой фенил или нафтил. Еще более предпочтительно арильная группа представляет собой фенил.

Термин «гетероарил» относится к системе ароматических циклов, содержащей по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Гетероарильный цикл может быть конденсированным или другим образом связанным с одним или несколькими гетероарильными, арильными, циклоалкильными или гетероциклоалкильными циклами. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиридил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензо[1,4]оксазинил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, нафтиридинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пиринил, бензодиоксолил, триазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизоотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хромонил, хроманонил, пиридинил-N-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил N-оксид, пиримидинил N-оксид, пиридазинил N-оксид, пиразинил N-оксид, хинолинил N-оксид, индолил N-оксид, индолинил N-оксид, изохинолил N-оксид, хиназолинил N-оксид, хиноксалинил N-оксид, фталазинил N-оксид, имидазолил N-оксид, изоксазолил N-оксид, оксазолил N-оксид, тиазолил N-оксид, индолизинил N-оксид, индазолил N-оксид, бензотиазолил N-оксид, бензимидазолил N-оксид, пирролил N-оксид, оксадиазолил N-оксид, тиадиазолил N-оксид, триазолил N-оксид, тетразолил N-оксид, бензотиопиранил S-оксид, бензотиопиранил S,S-диоксид. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, хинолинил, индолил, пирролил, фуранил, тиенил и имидазолил, пиразолил, индазолил, тиазолил и бензотиазолил.

Термин «циклоалкил» относится к неароматическим карбоциклическим циклам или системам циклов, которые могут быть насыщенными (т.е. «циклоалкил») или ненасыщенными (т.е. «циклоалкенил»). Циклоалкильный цикл необязательно конденсирован или иным образом присоединен к другим циклоалкильным циклам, гетероциклоалкильным циклам, арильным циклам или гетероарильным циклам. Предпочтительные циклоалкильные группы имеют от 3 до 7 членов. Более предпочтительные циклоалкильные группы имеют 5 или 6 членов. Примеры циклоалкильных групп включают, например, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил и тетрагидронафтил.

Термин «гетероциклоалкил» относится к неароматическим циклам или системам циклов, содержащим по крайней мере один гетероатом, который предпочтительно выбирают из азота, кислорода и серы, где указанный гетероатом находится в неароматическом цикле. Гетероциклоалкил может быть насыщенным (т.е. «гетероциклоалкил») или ненасыщенными (т.е. «гетероциклоалкенил»). Гетероциклоалкил цикл необязательно конденсирован или иным образом присоединен к другим гетероциклоалкил циклам и/или неароматическим углеводородным циклам и/или фенильным циклам. Предпочтительные гетероциклоалкил группы имеют от 3 до 12 членов. Более предпочтительно одиночные гетероциклоалкил группы имеют 5 или 6 членов; тогда как более предпочтительные гетероциклоалкил системы циклов имеют от 10 до 12 членов. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, например, азабицикло[2.2.2]октил, (в каждом случае также «хинуклидинил» или хинуклидинидовое производное) азабицикло[3.2.1]октил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S-оксид, тиоморфолинил S,S-диоксид, 2-оксазолидонил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперазинонил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоиндолиндионил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил S,S-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, имидазолидонил, тетрагидротиенил S-оксид, тетрагидротиенил S,S-диоксид и гомотиоморфолинил S-оксид. В особенности желательные гетероциклоалкил группы включают морфолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, азабицикло[2.2.2]октил, γ-бутриолактонил (т.е. оксо-замещенный тетрагидрофуранил), пирролидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S,S-диоксид, 2-оксазолидонил, имидазолидонил, изоиндолиндионил, пиперазинонил и моно- и ди-сахаридные сахара, т.е. глюкозу, фруктозу, сахарозу, маннозу, арабинозу и галактозу.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «их фармацевтически приемлемые соли» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включающих неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Поскольку соединение по настоящему изобретению представляет собой основание, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот. Пригодные фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли для соединения по настоящему изобретению включают ацетат, бензолсульфоновую (безилат), бензойную, камфосульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, р-толуолсульфоновую и т.п. Предпочтительные аддитивные кислотные соли представляют собой хлоридные и сульфатные соли и соли ди- и трикарбоновых кислот, например тартрат, цитрат, малеат, сукцинат и т.п.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру согласно Формуле (I)

и ее фармацевтически приемлемую соль.

Структура формулы (I) основана на дибензо[b,f][1,4]оксозапиновом ядре, имеющем систему нумерации, показанную на Формуле (II) ниже.

R¹ присоединен по одному из 6-9 положений дибензо[b,f][1,4]оксозапина, тогда как R² присоединен по одному из 1-4 положений. R¹ и R² независимо представляют собой -Cl, -F, -Br или -H. Предпочтительно R¹ присоединен по 7 или 8 положению дибензо[b,f][1,4]оксозапина. Сходным образом, R² предпочтительно присоединен по 2 или 3 положению дибензо[b,f][1,4]оксозапина. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, по крайней мере, один из R¹ и R² независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I. Более предпочтительно, только один из R¹ и R² независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I и другой представляет собой -H.

Пиперазин замещен R³, при атоме углерода, располагающемся периферически по отношению к дибензо[b,f][1,4]оксазапину, как показано в Формуле (I). R³ может представлять собой -R (не необязательно замещенный в указанном случае при R³), -(С₀-С₆ алкил)С(О)OR^e, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^a ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^aR¹⁹, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR¹⁹ ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR²⁰, -(С₀-С₆ алкил)Ar, -(С₀-С₆ алкил)-О-(С₀-С₆ алкил)Ar, -(С₀-С₆ алкил)-OR, -(С₀-С₆ алкил)С(О)R^k или -(С₀-С₆ алкил)NR^aR¹⁹, где R, Re, Ra, R19, Ar, Het, Hca, Cak представляют собой такие, как описано ниже. Каждая алкил группа может быть, например, алкильной группой. В предпочтительных вариантах осуществления R³ представляет собой -(С₀-С₆ алкил)С(О)OR^e, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^a ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^aR¹⁹, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR¹⁹ ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR²⁰, -(С₀-С₆ алкил)Ar или -(С₀-С₆ алкил)-О-(С₀-С₆ алкил)Ar. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой -(С₀-С₆ алкил)С(О)OR^e, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^a ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)N R^aR¹⁹, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR¹⁹ ₂ или -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR²⁰. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой -(С₀-С₆ алкил)С(О)OR^e. В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой -(С₀-С₆ алкил)С(О)OR^e, в котором -(С₀-С₆ алкил) представляет собой -(С₁-С₆ алкил), -(С₁-С₄ алкил) или -(С₁-С₂ алкил).

Другие предпочтительные заместители R³ имеют гем-, моно- или диалкил замещение в альфа-положении от функциональной группы, например, атом углерода. Таким образом, в определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения каждый (С₀-С₆ алкил) непосредственно связан с пиперазиновым циклом, поскольку часть R³ представляет собой -(С₀-С₅ алкил)C(С₁-С₃ алкил)₂, где (С₀-С₅ алкил) независимо необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными независимо из -(С₁-С₄ алкил), -(С₁-С₄алкокси), -ОН, =О, -галоген, -С(О)О(С₁-С₃ алкил), и -С(О)(С₁-С₃ алкил), и необязательно галогенирован.

В определенных в особенности предпочтительных вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой -(С₀-С₆ алкил)С(О)OR^e, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR^a ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)N R^aR¹⁹, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR¹⁹ ₂, -(С₀-С₆ алкил)С(О)NR²⁰. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой -(С₀-С₆ алкил)С(О)OR^e. В указанных вариантах осуществления каждый С₀-С₆ алкил непосредственно связан с пиперазиновым циклом, поскольку часть R³ может представлять собой, например, С₂-С₆ а