Контролируемое высвобождение фенольных опиатов

Контролируемое высвобождение фенольных опиатов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение заявляет преимущество предварительной патентной заявки US №60/809082, зарегистрированной 26 мая 2006 г. и предварительной патентной заявки US №60/901795, зарегистрированной 16 февраля 2007 г., содержание которых включено сюда полностью.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к контролируемому высвобождению фенольных опиатов. Более конкретно оно относится к способу предоставления пациентам контролируемого высвобождения фенольных опиатов с применением пролекарства, имеющего определенный заместитель фенольного атома водорода, к пролекарствам фенольных опиатов и к фармацевтическим композициям, включающим пролекарства.

Уровень техники

Системы доставки часто являются важными для безопасного введения активных агентов, например лекарств. Часто системы доставки могут оптимизировать биологическую доступность, улучшить воспроизводимость дозировки и улучшить контактность больного (например, путем снижения частоты введения доз). Решения задач доставки лекарства и/или биологической доступности в фармацевтических разработках включают превращение известных лекарств в пролекарства. Обычно в молекуле пролекарства полярную функциональную группу активного агента (например, карбоновую кислоту, аминогруппу, фенольную группу, сульфгидрильную группу и т.д.) маскируют специальной группой (прогруппой), лабильной в физиологических условиях. Соответственно, пролекарства обычно переносятся через гидрофобные биологические барьеры, например мембраны, и могут обладать превосходящими физико-химическими свойствами по сравнению с исходным лекарством. Пролекарства обычно являются нетоксичными и в идеале избирательно расщепляются по месту действия лекарства. Предпочтительно, отщепление прогруппы происходит быстро и количественно с образованием нетоксичных побочных продуктов (например, гидролизованной прогруппы).

Пролекарства, как описано выше, могут предоставлять пациентам безопасное и эффективное лечение, если пациенты следуют инструкциям лечащего врача. К сожалению, пациенты не всегда следуют инструкциям, которые они получают. Они могут случайно принять повышенную дозу пролекарства или намеренно злоупотреблять им, например путем приема повышенной дозы, путем инъецирования или вдыхания его или путем применения легкодоступных химикатов из домашнего хозяйства (например, уксуса или питьевой соды) для получения активного лекарства из пролекарства. Злоупотребление имеет особое значение в случае пролекарств (предшественников) опиатов, которые при правильном употреблении применяют для лечения боли.

Есть потребность в пролекарстве опиата, которое обладало бы встроенным контролем, так чтобы было затруднительно применять пролекарство не с той целью, для которой оно предназначено.

Раскрытие изобретения

Теперь найден способ создания такой конфигурации пролекарства фенольного опиата, которая обеспечивает контролируемое высвобождение лекарства.

Фенольные опиаты образуют подгруппу опиатов и включают часто прописываемые лекарства гидроморфон, оксиморфон и морфин.

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способ обеспечения пациента фенольным опиатом, активируемым после введения и с контролируемым высвобождением, включающий введение упомянутому пациенту соответствующего соединения, в котором фенольный атом водорода замещен разделительной отходящей группой, несущей нуклеофильный азот, который защищен ферментативно-отщепляемым звеном, где конфигурация разделительной отходящей группы и нуклеофильного азота таковы, что при ферментативном отщеплении отщепляемой части нуклеофильный азот может образовать циклическую мочевину, карбамат или тиокарбамат, освобождая соединение от разделительной отходящей группы, что предоставляет пациенту контролируемое высвобождение фенольного опиата.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет получение лекарственного средства для предоставления пациенту фенольного опиата, активируемого после введения и с контролируемым высвобождением, где активное вещество является соответствующим соединением, в котором фенольный атом водорода замещен разделительной отходящей группой, несущей нуклеофильный азот, который защищен ферментативно-отщепляемым звеном, где конфигурация разделительной отходящей группы и нуклеофильного азота таковы, что при ферментативном отщеплении отщепляемой части нуклеофильный азот может образовать циклическую мочевину, карбамат или тиокарбамат, освобождая соединение от разделительной отходящей группы, что предоставляет пациенту контролируемое высвобождение фенольного опиата.

Соответствующее соединение (пролекарство согласно настоящему изобретению) предоставляет активируемое после введения контролируемое высвобождение фенольного опиата, поскольку оно нуждается в ферментативном расщеплении для начала высвобождения соединения и поскольку скорость высвобождения опиата зависит как от скорости ферментативного расщепления, так и от скорости реакции циклизации. Соответственно, пролекарство обладает пониженной подверженностью случайной передозировке или злоупотреблению путем ли преднамеренной передозировки, введения ли неподходящим способом, например путем инъекции, или путем химической модификации с применением легкодоступных в домашнем хозяйстве химикатов. Пролекарство устроено так, что оно не приведет к избыточно высоким концентрациям в плазме активного лекарства, если его применяют неправильно, и его непросто подвергать разложению для получения активного вещества другим способом кроме ферментативного расщепления.

Фермент, способный отщеплять ферментативно-отделяемую часть молекулы, может быть пептидазой, когда ферментативно-отщепляемая часть связана с нуклеофильным азотом через амидную связь (например, пептидную связь -NHCO-). В отдельных осуществлениях фермент является пищеварительным ферментом, например пепсином, трипсином, химотрипсином, колипазой, эластазой, аминопептидазой N, аминопептидазой А, дипептидиламинопептидазой IV, трипептидазой или энтеропептидазой. Соответственно, в одном осуществлении способа соответствующее соединение вводят пациенту перорально.

Ферментативно-отщепляемая часть, связанная с нуклеофильным азотом через амидную связь, может быть, например, остатком аминокислоты, или пептидом, или (α)N-ацильным производным аминокислоты или пептида (например, N-ацильным производным фармацевтически приемлемой карбоновой кислоты, например, N-ацетильным производным.). Пептид может содержать, например, до 10 аминокислотных остатков. Например, он может быть дипептидом или трипептидом. Каждая аминокислота может быть преимущественно природной D- или L-аминокислотой (например, L-аминокислотой). Примерами встречающихся в природе аминокислот являются аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глицин, глутамин, глутаминовая кислота, гистидин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин, лизин и валин. Соответственно, примеры ферментативно-отщепляемых звеньев включают остатки L-аминокислот, перечисленных выше, и их N-ацетильные производные, а также дипептиды или трипептиды, образованные из двух или трех вышеперечисленных L-аминокислот и их N-ацетильных производных.

Циклическая группа, образуемая при высвобождении фенольного опиата, является фармацевтически приемлемой, в частности фармацевтически приемлемой циклической мочевиной, карбаматом или тиокарбаматом. Понятно, что циклические мочевины, в частности, очень стабильны и обладают низкой токсичностью.

В одном конкретном осуществлении изобретения разделительная отходящая группа, несущая нуклеофил, защищенный отщепляемым звеном, является группой формулы -C(O)-N(CH₃)-(CH₂)₂-NH(R⁴), где R⁴ является ферментативно-отщепляемым звеном, связанным с группой NH через амидную связь. Когда N-R⁴ амидная связь расщепляется ферментативно, нуклеиофильный азот (-NH₂) освобождается и вступает в реакцию циклизации с карбонильной группой, образуя циклическую мочевину и высвобождая фенольный опиат.

В основном, разделительной группой может быть любая группа, способная образовывать циклическую мочевину, карбамат или тиокарбамат, когда фенольный опиат вытесняется нуклеофильным азотом. Соответственно, разделительной группой может быть, например, группа формулы -C(O)-Y-L-N-(R³)(R⁴), в которой

Y является -NR⁵-, -О- или -S-;

L является незамещенным или замещенным алкилом, алкенилом, алкинилом, карбоциклической или гетероциклической группой или комбинацией двух или более таких групп, связанных вместе одинарной связью, спиро-связкой, одинарной или двойной связью или через С=O, О, S, SO, SO², CONH, NHCO или NH связку;

каждый из R³ и R⁴ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом или замещенным арилом;

R⁴ является ферментативно-отщепляемым звеном, связанным с азотом группы NR через амидную связь.

В одном осуществлении R⁴ является группой формулы

где:

каждый R⁶ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, или при необходимости R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил;

R⁷ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, ацилом, замещенным ацилом, алкоксикарбонилом, замещенным алкоксикарбонилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом или замещенным арилалкилом;

p является целым числом от 1 до 5;

каждая W независимо является -NR⁸-, -О- или -S-;

каждый R⁸ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом или замещенным арилом, или при необходимости каждый R⁶ и R⁸ независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил.

Понятно, что когда W является NH и R⁷ является Н или ацилом, то R⁴ является остатком аминокислоты или пептида, или его N-ацильным производным. Когда W является NR⁸, R⁷ является Н или ацилом, и R⁶ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо пирролидина, то R⁴ является остатком пролина или его N-ацильным производным.

Соответственно, в другом осуществлении R⁴ является остатком D- или L-аминокислоты (например, L-аминокислоты), выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, лизина и валина, остатком дипептида или трипептида, состоящего из двух или трех D- или L-аминокислотных остатков (например, L-аминокислотных остатков), независимо выбранных из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, лизина и валина или остатков их N-ацильных производных, например N-ацетильным производным.

В одном осуществлении L является незамещенной или замещенной 1,2-фениленовой группой. Например, Y-L-NR³ вместе могут образовывать группу 1,2-диаминофенилена, являющуюся незамещенной или замещенной по фениленовому циклу одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогенов, (1-4С)алкила и (1-4С)алкокси.

В другом осуществлении L является двухвалентной группой формулы

где

n является целым числом от 1 до 10 и

каждый из R¹ и R² независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, или R¹ и R² вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или замещенным циклоалкил, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать циклоалкил или замещенный циклоалкил.

Соответственно, в одном осуществлении разделительная отходящая группа, несущая нуклеофильный атом, защищенный с помощью отщепляемого звена, представлена формулой -C(O)-Y-(C(R¹)(R²))_n-N(R³)(R⁴); разделительная отходящая группа соответствует группе -C(O)-Y-(C(R¹)(R²))_n-, нуклеофильный атом азота, защищенный отщепляемым звеном, соответствует группе -N-H(R³)(R⁴), и отщепляемое звено, соответствует группе R⁴, где

Y является -NR⁵-, -О- или -S-;

n является целым числом от 1 до 10 и

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, или R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или замещенный циклоалкил, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать циклоалкил или замещенный циклоалкил;

R⁴ является

;

каждый R⁶ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, или при необходимости R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил;

R⁷ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, ацилом, замещенным ацилом, алкоксикарбонилом, замещенным алкоксикарбонилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом или замещенным арилалкилом;

p является целым числом от 1 до 5;

каждая W независимо является -NR⁸-, -О- или -S-;

каждый R⁸ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом или замещенным арилом, или при необходимости каждый R⁶ и R⁸ независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил.

Так, если ХН представляет фенольный опиат, который высвобождается, то соответствующее соединение можно представить основной формулой (I)

и циклическую мочевину, карбамат или тиоцианат можно представить формулой

В одном осуществлении каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом или замещенным арилом.

В другом осуществлении R⁶ является боковым атомом или группой природной аминокислоты, например, Н (у глицина), -CH₂(CH₂)NH₂ (у лейцина), CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂ (из аргинина), 4-гидроксибензил (у тирозина), CH₂COOH (у аспарагиновой кислоты) или CH₂CH₂COOH (у глютаминовой кислоты).

В другом осуществлении R⁷ является атомом водорода или незамещенной или замещенной ацильной группой, например (1-6С)алканоилом, например ацетилом или трет-бутаноилом; бензоилом, незамещенным или замещенным метилендиокси или одним или двумя заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси или галогена, например бензоилом или пиперонилом; CONR_xR_y, в которой R_x и R_y независимо являются водородом или (1-4С)алкилом, например CONH₂ или гемикислотой или гемиэфиром, например СН₂СН₂СООН или CH₂CH₂COOEt. Незамещенная или замещенная группа предпочтительно является остатком фармацевтически приемлемой карбоновой кислоты.

Примерами конкретных значений являются:

для Y:-NR⁵-,

для R⁵: (1-4С)алкил, например -СН₃,

для L: -СН₂СН₂-,

для R¹ и R²: водород или (1-4С)алкил, например -СН₃, более конкретно водород,

для n: 2 или 3,

для R³: водород или (1-4С)алкил, например -СН₃,

для W: NH,

для R⁶: водород, -СН₂(СН₂)₃NH₂, CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂, 4-гидроксибензил, СН₂СООН или CH₂CH₂COOH,

для R⁷: водород, (1-6С)алканоил, например ацетил или трет-бутаноил; при необходимости замещенный бензоил, например бензоил, незамещенный или замещенный метилендиокси или одним, или двумя заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси или галогена, например бензоил или пиперонил, в частности водород или ацетил;

для циклогетероалкила или замещенного циклогетероалкила, образованного R⁶ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены: пирролидинил,

для p: 1 или 2,

для R⁴: аргинин, N-ацетиларгинин, N-трет-бутаноиларгинин, N-бензоиларгинин, N-пиперониларгинин, N-глициниларгинин, лизин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, тирозин, пролин и N-глицинилпролин.

Обычно соответствующее соединение (пролекарство согласно изобретению) вводят орально. Однако в отдельных осуществлениях предусмотрена возможность другого пути введения.

Каждое соответствующее соединение может иметь свой профиль высвобождения, где скорость высвобождения фенольного опиата зависит от скорости отщепления отщепляемого звена и скорости протекания реакции внутримолекулярной циклизации с участием нуклеофильного азота, т.е. реакции высвобождения, таким образом, представляющей фенольный опиат. Соответственно, одно осуществление способа включает введение разнообразных соответствующих соединений пациенту, где у каждого соответствующего соединения имеется своя отличная разделительная отходящая группа и/или свое отличное отщепляемое звено, так чтобы предоставить пациенту отличное от другого контролируемое высвобождение фенольного опиата.

Конкретные примеры фенольных опиатов включают оксиморфон, гидроморфон, морфин и их производные. Следует особо отметить оксиморфон, гидроморфон и морфин. Другими примерами фенольных опиатов являются бупренорфин, дигидроэторфин, дипренорфин, эторфин и леворфанол.

Пролекарство можно вводить само по себе или его можно вводить совместно с одним или более другим активным агентом. В одном осуществлении их можно вводить совместно с периферическим антагонистом опиатов, таким как (R)-N-метилналтрексон (N-MTX) или его пролекарством. Специалисту в данной области понятно, что (R)-N-метилналтрексон является антагонистом действия опиатов, таких как гидроморфон, оксиморфон и морфин, но не может пересекать гематоэнцефалический барьер. Поэтому он является антагонистом только их периферического действия, являющегося нежелательным, но не их действия на центральную нервную систему, как, например, ослабление боли, которое является желательным. В одном осуществлении пролекарство (R)-N-метилналтрексона является соединением формулы (I), где X представляет фенольный остаток (R)-N-метилналтрексона, Y, R¹, R², R³, n имеют любое значение из приведенных выше и R⁴ является водородом или имеет любое значение из приведенных выше. Такое пролекарство можно вводить орально. Соединения, в которых R⁴ имеет любое значение из вышеприведенных, предпочтительно высвобождают (R)-N-метилналтрексон таким способом, как пролекарство опиата высвобождает опиат, в качестве антагониста которого их применяют. Такие соединения можно включать в составы для совместного введения с пролекарством опиата согласно настоящему изобретению, например, в фармацевтическую композицию, включающую оба соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Понятно, что исходное лекарство, (R)-N-метилналтрексон обладает плохой биологической доступностью при оральном введении и обычно нуждается в парентеральном введении. Так, пролекарства (R)-N-метилналтрексона согласно настоящему изобретению применимы в таком случае, когда необходима терапия с оральным введением (R)-N-метилналтрексона.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет пролекарство оксиморфона, гидроморфона или морфина, способное предоставлять оксиморфон, гидроморфон или морфин с активированным после введения контролируемым высвобождением. Соответственно, настоящее изобретение предоставляет соединение структурной формулы (I):

или его соль, гидрат или сольват, где

Х является оксиморфоном, гидроморфоном или морфином, где атом водорода гидроксильной группы фенола замещен ковалентной связью с -C(O)-Y-(C(R¹)(R²))_n-N-(R³)(R⁴),

Y является -NR⁵-, -О- или -S-;

n является целым числом от 1 до 4,

каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом или замещенным арилом, или R¹ и R² вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или замещенный циклоалкил, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать циклоалкил или замещенный циклоалкил,

R⁴ является

;

каждый R⁶ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, или при необходимости R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил;

R⁷ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, ацилом, замещенным ацилом, алкоксикарбонилом, замещенным алкоксикарбонилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом или замещенным арилалкилом;

p является целым числом от 1 до 10;

каждая W независимо является -NR⁸-, -О- или -S-;

каждый R⁸ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом или замещенным арилом, или при необходимости каждый R⁶ и R⁸ независимо вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил.

Например, когда Х является остатком гидроморфона, соединение формулы (I) имеет структуру

В одном осуществлении Х является гидроморфоном иди оксиморфоном. В другом осуществлении Х является морфином.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I)

или его соль, гидрат или сольват, где

Х является (R)-N-метилналтрексоном, где атом водорода гидроксильной группы фенола замещен ковалентной связью с -C(O)-Y-(C(R¹)(R²))_n-N-(R³)(R⁴) и Y, R¹, R² n, R³ и R⁴ имеют значения, как приведено выше.

В другом аспекте предоставлены фармацевтические композиции, обычно включающие одно или более соединение формулы (I), его соль, гидрат или сольват, и фармацевтически приемлемое средство доставки, например растворитель, носитель, наполнитель или вспомогательное вещество. Выбор растворителя, носителя, наполнителя и вспомогательного вещества зависит помимо других факторов от требуемого способа введения.

В дополнительном аспекте предоставлены способы лечения или предотвращения различных заболеваний или нарушений. Способы обычно включают введение пациенту, которому необходимо лечение или предотвращение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и/или включающей его фармацевтической композиции.

Краткое описание фигур

Фигура 1 показывает изменение во времени концентрации в плазме высвобожденного N-MTX после орального введения (РО) дозы у крыс.

Фигура 2 показывает изменение во времени концентрации в плазме высвобожденного гидроморфона и N-MTX после орального введения (РО) дозы пролекарства у крыс.

Осуществление изобретения

Как применяется здесь, термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному разветвленному или неразветвленному одновалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного углеродного атома в исходном алкане. Типичные алкильные группы включают, не ограничиваясь этим, метил, этил, пропилы, например пропан-1-ил или пропан-2-ил, и бутилы, например бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил или 2-метил-пропан-2-ил.

В отдельных осуществлениях алкильная группа включает от 1 до 20 атомов углерода. В других осуществлениях алкильная группа включает от 1 до 10 атомов углерода. В дополнительных осуществлениях алкильная группа включает от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 атомов углерода.

«Алкенил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную связь между атомами углерода, полученному путем удаления одного атома водорода от одного углеродного атома в исходном алкене. Группа может иметь цис- или транс-конформацию относительно двойной связи (связей). Типичные алкенильные группы включают, не ограничиваясь этим, этенил, пропенилы, например проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил, бутенилы, например бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д., и т.п.

«Алкинил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную связь между атомами углерода, полученному путем удаления одного атома водорода от одного углеродного атома в исходном алкине. Типичные алкинильные группы включают, не ограничиваясь этим, этинил, пропинилы, например проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д., бутинилы, например бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д., и т.п.

«Ацил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу - C(O)R³⁰, где R³⁰ является водородом, алкилом, циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, как определено выше. Представительные примеры включают, не ограничиваясь этим, формил, ацетил, трет-бутаноил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, пиперонил, бензилкарбонил и т.п.

«Алкокси» сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу -OR³¹, где R³¹ представляет алкильную или циклоалкильную группу, как определено выше. Представительные примеры включают, не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и т.п.

«Алкоксикарбонил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу -C(O)R³¹, где R³¹ представляет алкильную или циклоалкильную группу, как определено выше. Представительные примеры включают, не ограничиваясь этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и т.п.

«Арил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного углеродного атома в исходном ароматическом цикле. Типичные арильные группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, атрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, фторантрена, фторена, гексацена, гексафена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубисена, трифенилена, тринафталина и т.п. В отдельных осуществлениях арильная группа включает от 6 до 20 атомов углерода. В других осуществлениях арильная группа включает от 6 до 12 атомов углерода. Примерами арильных групп являются фенил и нафтил.

«Арилалкил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к нециклическому алкильному радикалу, в котором один из водородных атомов, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или с sp³ атомом углерода, замещен арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают, не ограничиваясь этим, бензил, 2-фенилет-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилет-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилет-1-ил и т.п. В отдельных осуществлениях арилалкильная группа является (С₇-С₃₀) арилалкилом, например алкильная часть арилалкильной группы является (C₁-С₁₀) и арильная часть является (С₆-С₂₀). В других осуществлениях арилалкильная группа является (C₇-C₂₀) арилалкилом, например алкильная часть арилалкильной труппы является (C₁-C₈) и арильная часть является (С₆-С₁₂).

Соединения можно идентифицировать по их химической структуре и/или по их химическому названию. Соединения, описанные здесь, могут содержать один или более хиральный центр и/или двойную связь и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров, например изомеров по двойной связи (например, геометрических изомерорв), энантиомеров или диастереомеров. Соответственно, все возможные энантиомеры и стереоизомеры соединений, включая чистые с точки зрения стереоизомерии формы (например, чистые геометрические изомеры, чистые энантиомеры или чистые диастереомеры) и смеси энантиомеров и стереоизомеров, включены в описание соединений согласно изобретению. Смеси энантиомеров и стереоизомеров можно разделять на отдельные компоненты энантиомеров и стереоизомеров с помощью способов разделения или способов хирального синтеза, хорошо известных специалисту в данной области техники. Соединения могут также находиться в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кето-форму и их смесь. Соответственно, химические структуры, приведенные здесь, охватывают все возможные таутомерттные формы рассматриваемых соединений. Описанные соединения также включают соединения, помеченные изотопами, где один или более атом имеет атомную массу, отличную от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения, раскрытые здесь, включают, не ограничиваясь этим, ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O и т.д. Соединения могут находиться как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Отдельные соединения могут находиться во множественных кристаллических или в аморфной форме. Обычно, все физические формы являются эквивалентными для применения, рассматриваемого здесь, и охвачены областью притязаний настоящего изобретения.

«Циклоалкил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному циклическому алкильному радикалу. Типичные циклоалкильные группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и т.п. В отдельных осуществлениях циклоалкильная группа является (С₃-С₁₀) циклоалкилом. В других осуществлениях циклоалкилная группа является (С₃-С₇) циклоалкилом.

«Циклогетеролкил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному циклическому алкильному радикалу, в котором один или более углеродный атом (и любой связанный с ним атом водорода) независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомами. Типичные гетероатомы, замещающие атомы углерода, включают, не ограничиваясь этим, N, Р, О, S, Si и т.д. Типичные циклогетероалкильные группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидина, хинуклидина и т.п.

«Гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил» сами по себе или как части другого заместителя относятся к алкильным, алкенильным или алкинильным группам соответственно, в которых один или более атом углерода (и любой связанный с ним водородный атом) независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомными группами. Типичные гетероатомные группы, которые можно включать в эти группы, включают, не ограничиваясь этим, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, NR³⁷R³⁸-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR³⁹R⁴⁰, -PR⁴¹-, -P(O)₂-, FOR⁴²-, -O-P(O)₂-, -SO-, SO₂-, SnR⁴³R⁴⁴- и подобные, где R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, циклогетероалкилом, замещенным циклогетероалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

«Гетероарил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома в исходной гетероароматической циклической системе. Типичные гетероарильные группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из акридина, арсиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, синнолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, преридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантина и т.п. В отдельных осуществлениях гетероарильная группа является 5-20-членным гетероарилом. В других осуществлениях гетероарильная группа является 5-10-членным гетероарилом. В дополнительных осуществлениях гетероарильная группа является производным тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.

«Гетероарилалкил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к нециклическому алкильному радикалу, в котором один из водородных атомов, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или с sp³ атомом углерода, замещен гетероарильной группой. В отдельных осуществлениях гетероарилалкильная группа является 6-30-членным гетероарилалкилом, например алкильная часть гетероарилалкила является 1-10-членной и гетероарильная часть является 5-20-членным гетероарилом. В других осуществлениях гетероарилалкильная группа является 6-20-членным гетероарилалкилом, например алкильная часть гетероарилалкила является 1-8-членной и гетероарильная часть является 5-12-членным гетероарилом.

«Опиат» относится к химическому веществу, проявляющему свое фармакологическое действие путем взаимодействия с опиатными рецепторами, предоставляя пациентам облегчение боли. «Фенольный опиат» относится к подгруппе опиатов, содержащих фенольную группу. Примеры фенольных опиатов включают бупренорфин, дигидроэторфин, дипренорфин, эторфин, гидроморфон, леворфанол, морфин и оксиморфон. «Антагонист опиата» является соединением, проявляющим антагонизм по отношению к фармакологическому действию опиата. Термин включает антагонисты фенольных опиатов. Примеры антагонистов фенольных опиатов включают налтрексон, налоксон и (R)-N-метилналтрексон. «Периферический опиатный антагонист» является соединением, неспособным проникать через гематоэнцефалический барьер и в связи с этим способным проявлять антагонистическое действие только в отношении (нежелательного) действия опиатов вне центральной нервной системы. Примером периферического антагониста опиатов является (R)-N-метилналтрексон.

«Исходная ароматическая циклическая система» сама по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенной циклической или полициклической системе, обладающей сопряженной системой π-электронов. Конкретно включены в определение «исходной ароматической циклической системы» системы сопряженных колец, в которых одно или более из колец является ароматическим и одно или более из колец является насыщ