Хелаты металлов, имеющие перфторированный пэг радикал, способы их получения и их применение

Хелаты металлов, имеющие перфторированный пэг радикал, способы их получения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к объектам, охарактеризованным в формуле изобретения, а именно к хелатам металлов, имеющим перфторированный ПЭГ радикал, к способам их получения и к их применению в ЯМР- и рентгенодиагностике, радионуклидной диагностике и лучевой терапии, и в МРТ лимфографии. Хелаты металлов, имеющие перфторированный ПЭГ радикал, применяются в магнитно-резонансной томографии (МРТ) для распознавания различных физиологических и патофизиологических структур и, таким образом, для улучшения диагностической информации, например местоположения и тяжести заболевания, для выбора и оценки результата направленной терапии и для профилактики.

Соединения в соответствии с изобретением наиболее пригодны для лимфографии, для диагностики опухолей и для визуализации инфарктов и некрозов и отличаются исключительно хорошей переносимостью.

В области ядерного магнитного резонанса известна возможность применения некоторых фторсодержащих соединений для визуализации. Однако такие соединения предлагаются исключительно для применения в фтор-19 томографии и пригодны только для этого применения. Такие соединения описаны, например, в патенте US 4,639,364 (Mallinckrodt), DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft), WO 93/07907 (Mallinckrodt), US 4,586,511 (Children's Hospital Medical Center), EP 307863 (Air Products), US 4,588,279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation) и WO 94/22368 (Molecular Biosystems).

Другие фторсодержащие соединения, которые можно применять для визуализации, описаны в US 5,362,478 (VIVORX), патенте US 4,586,511, DE 4008179 (Schering), WO 94/05335 и WO 94/22368 (обе - Molecular Biosystems), EP 292306 (TERUMO Kabushiki Kaisha), EP 628316 (TERUMO Kabushiki Kaisha) и DE 4317588 (Schering).

Если в соединениях, содержащих фтор и йод, между обоими ядрами взаимодействие не происходит, то в соединениях, содержащих фтор и парамагнитные центры (радикалы, ионы металлов), происходит достаточно интенсивное взаимодействие, которое проявляется в сокращении времени релаксации ядра фтора. Степень проявления такого эффекта зависит от числа неспаренных электронов иона металла (Gd³⁺>Mn²⁺>Fe³⁺>Cu²⁺) и от расстояния между парамагнитным ионом и ¹⁹F-атомом.

Чем больше число неспаренных электронов иона металла и чем ближе они расположены к фтору, тем существеннее сокращается время релаксации ядра фтора.

Сокращение времени релаксации в функции удаленности от парамагнитного иона наблюдается у всех ядер с нечетным спиновым числом, в том числе и у протона, и поэтому гадолиниевые соединения находят широкое применение в качестве контрастных веществ в магнитно-резонансной томографии (Magnevist^®, Prohance^®, Omniscan^®, Dotarem^®).

При ¹H-МР-томографии (¹Н МРТ), однако, определяют время релаксации Т¹ или Т² протонов, т.е. прежде всего протонов воды, а не время релаксации ядер фтора, и используют полученные данные для визуализации. Количественной мерой, характеризующей сокращение времени релаксации, является релаксационность [л/ммоль·с]. Для сокращения времени релаксации с успехом применяют комплексы парамагнитных ионов. В нижеследующей таблице приводятся данные о релаксационности некоторых коммерчески доступных препаратов:

	Т1-релаксационность в воде [л/ммоль·с, 39°С, 0.47 Тл]	Т1-релаксационность в плазме [л/ммоль·с, 39°С, 0.47 Тл]
MAGNEVIST®	3.8	4.8
DOTAREM®	3.5	4.3
OMNISCAN®	3.8	4.4
PRO HANCE®	3.7	4.9

В этих соединениях происходит только взаимодействие между протонами и ионом гадолиния. Выявленная для указанных контрастных веществ релаксационность в воде составляет примерно 4 [л/ммоль·с].

Таким образом, при МР-томографии с успехом могут применяться и фторсодержащие соединения, предназначенные для ¹⁹F-томографии, где используется сокращенное время релаксации ядра фтора, и не содержащие фтор соединения, у которых определяют время релаксации протонов воды.

Неожиданный эффект, связанный с введением перфторуглеродсодержащего остатка в парамагнитное контрастное вещество, т.е. эффект, связанный с приданием соединениям, которые использовали в методах протонной визуализации, свойств тех соединений, которые до настоящего времени рассматривались как пригодные только для применения в методах визуализации, основанных на использовании фтора, проявляется также в быстром возрастании релаксационности протонов воды. В результате этот показатель достигает значений, составляющих 10-50 л/ммоль·с, тогда как аналогичные значения у некоторых коммерчески доступных продуктов составляют, как следует из вышеприведенной таблицы, от 3,5 до 3,8 л/ммоль·с.

Перфторалкилсодержащие комплексы металлов уже известны из заявок DE 19603033.1, WO 99/01161, DE 19914101, DE 10040381, DE 10040858. Однако возможности применения этих соединений ограничены, поскольку во многих случаях переносимость указанных соединений недостаточна. С учетом этого сохраняется необходимость в контрастных веществах для МРТ, которые обладают исключительно хорошими визуализирующими свойствами и в то же время имеют хорошую переносимость, что необходимо для достижения неинвазивного характера исследований. Это важно, например, при диагностике опухолей, в том числе отдаленных метастазов, когда достигается распределение контрастного вещества по всему телу.

Злокачественные опухоли часто метастазируют в регионарные лимфатические узлы, причем этот процесс может также охватывать несколько уровней лимфоузлов. Так, в частности, метастазы в лимфатические узлы были обнаружены примерно у 50-69% всех пациентов со злокачественными опухолями (Elke, Lymphographie [Лимфография], в: Frommhold, Stender, Thurn (Eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis [Радионуклидная диагностика в клинических исследованиях и в практике], том IV, Thieme Verlag, Stuttgart, 7-е изд., 434-496, 1984). Возможность диагностики метастазирования в лимфатические узлы имеет важное значение для терапии онкологических заболевания и прогнозирования их развития. Современные методы визуализации (компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ)) не позволяют с достаточной высокой точностью и надежностью распознавать лимфогенное метастазирование злокачественных опухолей, поскольку в большинстве подобных случаев в качестве критериев соответствующего диагноза могут использоваться только размеры лимфатического узла. В результате такие методы просто не позволяют отличить небольшие метастазы в не увеличенных лимфатических узлах (<2 см) от гиперплазии лимфоузлов, не пораженных злокачественной опухолью (Steinkamp и др., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergröRerung und Lymphknotenmetastasen am Hals [Сонография и магнитно-резонансная томография: дифференциальная диагностика реактивного увеличения лимфатических узлов и метастазов в лимфатические узлы шеи], Radiol. Diagn. 33: 158, 1992).

С учетом этого представляется целесообразным обеспечить при применении специфических контрастных веществ возможность дифференцировать лимфатические узлы, пораженные метастазами, и гиперпластические лимфатические узлы.

Прямая лимфорентгенография (инъекция масляной суспензии контрастного вещества в подготовленный лимфатический сосуд) известна в качестве инвазивного метода, который используется лишь в редких случаях и позволяет визуализировать только некоторые пути оттока лимфы.

В экспериментах, проводимых на животных, используют также декстраны с флуоресцентной меткой с целью обеспечить после их интерстициального введения возможность наблюдения оттока лимфы. Таким образом, характерно, что все обычные метки, используемые после их интерстициального/внутрикожного введения для распознавания лимфатических протоков и лимфатических узлов, представляют собой вещества в виде твердых частиц ("макрочастицы", например эмульсии и суспензии нанокристаллов) либо крупные полимеры (см. также WO 90/14846). Однако все известные в настоящее время из литературы композиции вследствие их недостаточной местной и системной переносимости, равно как и их малой подвижности в лимфе, обусловливающей неудовлетворительную эффективность диагностики, все еще остаются не оптимальными для применения в непрямой лимфографии.

Поскольку визуализация лимфатических узлов имеет первоочередную важность для раннего обнаружения метастазов у онкологических больных, существует необходимость в лимфоспецифичных препаратах контрастных веществ для диагностики соответствующих изменений в лимфатической системе, которые характеризовались бы очень хорошей переносимостью. В контексте настоящего изобретения, понятие лимфатическая система включает как лимфатические узлы, так и лимфатические сосуды. Вещества согласно настоящему изобретению являются вследствие этого пригодными для диагностики изменений лимфатической системы, предпочтительно для диагностики изменений лимфатических узлов и/или лимфатических сосудов, в частности, диагностики метастазов в лимфатических узлах.

Для достижения требуемого эффекта при использовании контрастных веществ целесообразно обеспечить не только их предельно высокую концентрацию в лимфе и высокую стабильность, но и максимально равномерное накопление в лимфе в нескольких уровнях лимфатической системы, что имеет важное для постановки точного диагноза значение. Вместе с тем контрастное вещество должно быстро и полностью выводиться из организма с целью минимизировать нагрузку на весь организм в целом. Действие контрастного вещества должно начинать проявляться по возможности уже через несколько часов после его введения, что является важным условием в радиологической практике. Также необходима их хорошая переносимость.

Не менее актуальна и потребность в лимфоспецифичных контрастных веществах, которые позволяли бы за один сеанс диагностического исследования визуализировать и первичную опухоль, и возможное ее метастазирование в лимфатические узлы.

Еще одной из важных задач медицины является обнаружение, определение расположения и наблюдение за некрозами и инфарктами. Так, в частности, инфаркт миокарда является не стационарным, а динамическим процессом, длящимся в течение продолжительного промежутка времени (от нескольких недель до нескольких месяцев). Это сердечно-сосудистое заболевание протекает примерно в три стадии, которые невозможно четко разграничить, поскольку они накладываются одна на другую, соответственно плавно переходят одна в другую. Длительность первой стадии, на которой происходит развитие инфаркта миокарда, составляет примерно первые 24 часа после его начала, в течение которых разрушение ткани распространяется подобно ударной волне (аналогично явлению волнового фронта) от субэндокарда к миокарду. На второй стадии, на которой развитие инфаркта как такового уже закончилось, включает стабилизацию области, в которой в процессе заживления пораженной инфарктом ткани происходит образование волокон (фиброз). Третья стадия, которая соответствует полному заживлению затронутой инфарктом ткани, начинается после замены всей разрушенной ткани фиброзной рубцовой тканью. В этот период протекает активная реструктуризация.

На сегодняшний день не существует ни одного метода, который позволял бы с высокой точностью и надежностью диагностировать текущую фазу инфаркта миокарда у живого пациента. Для оценки же инфаркта миокарда решающее значение имеет информация о том, насколько велика доля утраченной при инфаркте ткани и в каком именно месте, поскольку от этой информации зависит тип терапии.

Инфаркты, как известно, поражают не только миокард, но и другие ткани, прежде всего головной мозг.

Если затронутая инфарктом ткань в некоторой степени поддается заживлению, то при некрозе, т.е. при локально ограниченном омертвении ткани, можно лишь предотвратить или по меньшей мере смягчить его вредные последствия для остального организма. Возникновение некрозов может быть обусловлено самыми различными причинами, в частности травмами, воздействием химикалиев, дефицитом кислорода или же облучением. Аналогично инфаркту наличие информации о степени и типе некроза имеет важное значение для выбора последующих врачебных мер.

Попытки повысить эффективность определения местонахождения инфарктов и некрозов за счет применения контрастных веществ в неинвазивных методах, таких как сцинтиграфия или магнитно-резонансная томография, предпринимались уже достаточно давно. При этом большое число опубликованных работ посвящено экспериментальным исследованиям по использованию порфиринов для визуализации некрозов. Полученные в ходе подобных исследований результаты, однако, носят противоречивый характер. Кроме того, порфирины склонны откладываться в коже, что вызывает фотосенсибилизацию.

Подобная сенсибилизация может сохраняться в течение нескольких дней, а иногда и в течение нескольких недель. В этом заключается нежелательный побочный эффект, проявляющийся при применении порфиринов в качестве диагностикумов. Помимо этого порфирины имеют лишь исключительно низкий терапевтический индекс, поскольку, например, в случае Mn-ТФПС его действие проявляется только при его использовании в дозе 0,2 ммоль/кг, тогда как его летальная доза ЛД₅₀ составляет уже 0,5 ммоль/кг.

Контрастные вещества, не являющиеся производными порфиринового каркаса и предназначенные для визуализации некрозов и инфарктов, описаны в заявках DE 19744003 (Schering AG), DE 19744004 (Schering AG) и WO 99/17809 (EPIX). Однако до настоящего времени все еще нет соединений, которые можно было бы достаточно эффективно применять в качестве контрастных веществ для визуализации инфарктов и некрозов.

Аналогичные трудности существуют и с соединениями, применяемыми для диагностики тромбов или артериосклеротических бляшек: нет соединений, которые можно было бы достаточно эффективно применять в качестве контрастных веществ для визуализации тромбов или артериосклеротических бляшек и которые, в то же время, характеризовались бы исключительно хорошей переносимостью.

Исходя из вышеизложенного, цель изобретения заключалась в том, чтобы предложить контрастные вещества, которые с одной стороны имели бы исключительно хорошие визуализирующие свойства в качестве контрастных веществ для МРТ, и являлись бы пригодными, в частности, для визуализации опухолей и некрозов, и/или лимфографии, и/или визуализации пулов крови, и/или для распознавания тромбов или артериосклеротических бляшек, и, в то же время, характеризовались бы исключительно хорошей переносимостью.

Цель изобретения достигается с помощью хелатов металлов, включающих

a) по меньшей мере один перфторированный ПЭГ радикал, и

b) по меньшей мере один хелатирующий радикал, и

c) по меньшей мере один эквивалент иона металла порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 или 57-83 и их соли.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, хелаты металлов содержат перфторированный ПЭГ радикал и хелатирующий радикал.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, хелаты металлов содержат перфторированный ПЭГ радикал и 2 хелатирующих радикала.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к хелатам металлов согласно формулы I:

где

ПЭГ-Пф	означает перфторированный ПЭГ радикал, имеющий 4-30 атомов углерода,
линкер	означает линкерную группу, которая соединяет ПЭГ-Пф радикал со скелетом,
скелет	означает трехвалентный радикал,
К	означает хелатный радикал, состоящий из хелатирующего радикала, по меньшей мере одного эквивалента иона металла порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 или 57-83, где необязательно присутствующие в радикале К свободные кислотные группы необязательно могут быть представлены в виде солей органических и/или неорганических оснований или аминокислот, или амидов аминокислот, и
полярная группа	означает полярную группу.

Таким же образом, изобретение дополнительно охватывает промежуточные соединения для получения вышеупомянутых хелатов металлов, где промежуточные соединения содержат

a) по меньшей мере один перфторированный ПЭГ радикал, и

b) по меньшей мере один хелатирующий радикал, где перфторированный ПЭГ радикал и хелатирующий радикал имеют указанные выше значения и при условии, что промежуточные соединения не содержат эквивалент иона металла порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 или 57-83.

Предпочтительными промежуточными соединениями для получения вышеупомянутых хелатов металлов согласно формулы I являются соединения, изображаемые формулой Ia:

где

ПЭГ-Пф	означает перфторированный ПЭГ радикал, имеющий 4-30 атомов углерода
линкер	означает линкерную группу, которая соединяет ПЭГ-Пф радикал со скелетом
скелет	означает трехвалентный радикал
К'	означает хелатирующий радикал, и
полярная группа	означает полярную группу при условии, что хелатирующий радикал не занят эквивалентом иона металла порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 или 57-83.

Особенно предпочтительные варианты промежуточных соединений соответствуют предпочтительным вариантам хелатов металлов при условии, что промежуточные соединения не заняты эквивалентом иона металла порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 или 57-83.

Предпочтительные варианты перфторированного ПЭГ радикала хелатов металлов и промежуточных соединений в соответствии с изобретением

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, хелаты металлов и промежуточные соединения содержат перфторированный ПЭГ радикал, имеющий 4-30 С атомов, в частности 4-20 С-атомов.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, перфторированный ПЭГ радикал является линейным. В частности, линейные перфторированные ПЭГ радикалы, имеющие 6-12 С атомов, являются предпочтительными, а наиболее предпочтительны имеющие 7, 8, 9, 10, или 11 С атомов.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, перфторированный ПЭГ радикал является разветвленным. В частности, разветвленные перфторированные ПЭГ радикалы, имеющие 8-16 С атомов, являются предпочтительными, а наиболее предпочтительны имеющие 9, 10, 11, 12, 13, или 14 С атомов.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, ПЭГ радикал имеет следующую формулу XXI:

где

n''' означает целое число между 0 и 6, предпочтительно 0, 1, 2 или 3,

и m''' означает целое число между 1 и 14, предпочтительно 2 и 9, в частности предпочтительно 2, 3, 4 или 5.

Предпочтительные варианты хелатирующего радикала хелатов металлов и промежуточных соединений в соответствии с изобретением

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, хелаты металлов и промежуточные соединения отличаются тем, что хелатирующий радикал является циклическим или имеет открытую цепь.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, хелатирующий радикал является циклическим, в частности хелатирующий радикал представляет собой DOTA-радикал или его производное.

Наиболее предпочтительно, циклический хелатирующий радикал, имеющий комплексированный ион металла, выбирают из следующих радикалов:

- хелатирующий радикал общей формулы II:

в которой

R¹ означает атом водорода или эквивалент иона металла порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 или 57-83 при условии, что по меньшей мере два радикала R¹ обозначают эквиваленты ионов металлов,

R⁴ означает водород или эквивалент иона металла, указанный для R¹, и

U¹ означает -С₆Н₄-O-СН₂-ω- или группу -(СН₂)_р'-, где ω обозначает место присоединения к -СО- и р' означает целое число между 1 и 4;

- хелатирующие радикалы общей формулы III:

где

R¹ имеет указанное выше значение, и

R² означает водород, С₁-С₇-алкил, бензил, фенил, -CH₂OH или -СН₂ОСН₃;

- хелатирующий радикал общей формулы IV:

в которой

R¹ имеет указанное выше значение,

R¹⁴ означает Н или C₁-C₄алкил, и

U² означает неразветвленную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-С₂₀ алкиленовую группу, которая необязательно включает имино, фениленовые, фениленокси, фениленимино, амидные, гидразидные, карбонильные или сложноэфирные группы, атом(-ы) кислорода, серы и/или азота, и является необязательно замещенной гидроксильными, меркапто, оксо, тиоксо, карбоксильными, карбоксиалкильными, сложноэфирными и/или аминогруппой(-ами);

- хелатирующий радикал общей формулы IVa:

в которой

R¹ имеет указанное выше значение,

R² и R³ независимо друг от друга означают водород, C₁-С₇-алкил, бензил, фенил, -CH₂OH или -CH₂OCH₃, и

U означает -С₆Н₄-O-СН₂-ω-, -(CH₂)_1-5-ω, фениленовую группу, -СН₂-NHCO-СН₂-СН(СН₂СООН)-С₆Н₄-ω-, -С₆Н₄-(ОСН₂СН₂)_0-1-N(CH₂COOH)-CH₂-ω или С₁-С₁₂-алкиленовую или -(СН₂)_7-12-С₆Н₄-O-группу, необязательно прерванную одним или несколькими атомами кислорода, 1-3 -NHCO-, 1-3 -CONH группами и/или замещенную 1-3 -(СН₂)_0-5СООН группами, где ω обозначает место присоединения к -СО-;

- хелатирующий радикал общей формулы IVb:

в которой

R¹ и U² имеют указанные выше значения;

где свободные кислотные группы, необязательно присутствующие в хелатирующем радикале, могут быть представлены в виде солей органических и/или неорганических оснований или аминокислот, или амидов аминокислот.

Радикал U в хелате К общей формулы IVa предпочтительно означает -СН₂- или С₆Н₄-O-СН₂-ω, где ω обозначает место присоединения к -СО-.

В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретения, хелатирующий радикал имеет открытую цепь, в частности представляет собой DTPA радикал или его производное, или хелатор на основе катехоламида (САМ), терефталамида (ТАМ), гидроксипиридона (НОРО) и/или гидроксипиримидона (HOPY) или их производных.

В частности, хелатирующий радикал с открытой цепью, имеющий комплексированный ион металла, выбирают из следующих радикалов:

- хелатирующие радикалы общей формулы Va или Vb:

в которой R¹ имеет указанное выше значение,

- хелатирующие радикалы общей формулы VI:

в которой R¹ имеет указанное выше значение,

- хелатирующие радикалы общей формулы VII:

в которой R¹ и U¹ имеют указанные выше значения, где ω обозначает место присоединения к -СО-;

- хелатирующие радикалы общей формулы VIII:

,

в которой К¹ независимо друг от друга означают радикал

, или

и в которой

Z имеет значение R¹,

R¹² означает атом водорода или неразветвленный или

разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C_1-10-алкильный радикал, который является необязательно прерванным 1-3 атомами кислорода, 1-3 атомами азота, 1-2 -CONH- и/или 1-3 -NR⁵-радикалами, является необязательно замещенным 1-4 гидроксильными группами, 1-2 карбоксильными группами (которые необязательно присутствуют в защищенной форме), 1-2 -SO₃H группами (которые необязательно присутствуют в защищенной форме), 1-2 -РО₃Н₂ группами и/или 1-2 атомами галогена и/или в котором необязательно 1-2 атомов углерода присутствуют в виде карбонильных групп, где алкильный радикал или часть алкильного радикала может находиться в циклической форме,

R¹³ означает атом водорода, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С_1-10-алкильный радикал, который является необязательно прерванным 1-3 атомами кислорода, 1-3 атомами азота и/или 1-3 -NR⁵- радикалами, является необязательно замещенным 1-2 гидроксильными группами, 1-2 карбоксильными группами, 1-2 -SO₃H группами, 1-2 -РО₃Н₂ группами и/или 1-2 атомами галогена и/или в котором необязательно 1-2 атомов углерода присутствуют в виде карбонильной группы, где алкильный радикал или часть алкильного радикала может находиться в циклической форме, -СООН, галоген, -CONR⁵R⁶, -SO₃H или -РО₃Н₂,

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга означают атом водорода или неразветвленный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный C_1-10-алкильный радикал, который является необязательно замещенным 1-4 гидроксильными группами или прерван 1-2 атомами кислорода,

W¹ и W² независимо друг от друга означают радикал R¹ или -CONR⁵R⁶,

A' означает радикал

или

где положения α изображают места связи к радикалу К¹ и положения β изображают места связи к радикалу U', и

U' означает прямую связь или неразветвленный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный C_1-20-алкиленовый радикал, который необязательно прерван 1-3 атомами кислорода, 1-3 атомами серы, 1-3 атомами азота, 1-3 -NR⁵- радикалами, 1-3 -NHCO-радикалами, 1-3-CONH-радикалами, 1-2-СО-радикалами, 1-3-O-Р-(=O)(-ОН)-O- радикалами и/или 1-2 ариленовыми радикалами, необязательно замещенными 1-3 неразветвленными, разветвленными или циклическими, насыщенными или ненасыщенными C_1-6-алкильными радикалами, 1-3 гидроксильными группами, 1-3 карбоксильными группами, 1-3 арильными группами, 1-3 атомами галогена и/или 1-3 -O-C_1-6-алкильными группами, где алкильный радикал является неразветвленным, разветвленным или циклическим, насыщенным или ненасыщенным, и/или в котором необязательно 1-3 атомов углерода могут присутствовать в виде карбонильных групп, где алкиленовый радикал или часть алкиленового радикала может находиться в циклической форме, а 1-4 атом(-ов) углерода - в виде карбонильных групп,

- хелатирующий радикал, включающий каркасный радикал, присоединенный к 3 радикалам общей формулы IX:

где

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбирают из Н, линейной или разветвленной C₁-С₆-алкильной группы, которая необязательно может быть прерванной 1-4 атомами кислорода, 1-4 атомами серы, 1-4 атомами азота, 1-4 -NR³-радикалами, 1-4 -NHCO- радикалами, 1-4 -CONH-радикалами, 1-2 -СО-радикалами, 1-4 -O-Р-(=O)(-ОН)-O-радикалами и/или 1-2 ариленовыми радикалами, является необязательно замещенной 1-3 неразветвленными, разветвленными или циклическими, насыщенными или ненасыщенными С_1-10-алкильными радикалами, 1-3 гидроксильными группами, 1-3 карбоксильными группами, 1-3 арильными группами, 1-3 атомами галогена и/или 1-3 -O-C_1-6-алкильными группами, где алкильный радикал является неразветвленным, разветвленным или циклическим, насыщенным или ненасыщенным, и/или в котором необязательно 1-3 атомов углерода могут присутствовать в виде карбонильных групп, где алкиленовый радикал или часть алкиленового радикал может находиться в циклической форме, замещенной или незамещенной арильной группы или аралкильной группы, замещенной или незамещенной C₁-C₆-гетероалкильной группы, или гидроксильной, карбоксильной, амидной, сложноэфирной и аминогруппы, где если А означает азот, то R⁷ может быть отличный от амино, и если Е означает азот, то R⁹ отсутствует, и

где один из 3 радикалов согласно формуле (IX) - R⁷, или R⁸, или R⁹ является двухвалентной группой, которая присоединяет хелатирующий радикал, имеющий комплексированный ион металла к скелету,

R¹⁰ означает группу, выбранную из Н, замещенной или незамещенной C₁-С₆-алкильной группы, замещенной или незамещенной арильной группы, замещенной или незамещенной С₁-С₆-гетероалкильной группы, или гидроксильной группы, карбоксильной группы, амидной группы и сложноэфирной группы, и

А, Е и Z независимо друг от друга выбирают из углерода и азота

Ψ означает связь к каркасу, и

для того чтобы образовывать хелатор в соответствии со смыслом настоящего изобретения, должны присутствовать по меньшей мере 3 радикала формулы (IX), причем эти 3 радикала могут быть одинаковыми или разными.

Предпочтительным каркасом является триэтиленаминовый радикал следующей формулы:

Хелатирующими радикалами, образующимися посредством его, являются TREN-производные.

Особенно предпочтительными хелатирующими радикалами являются TREN-бис-НОРО-ТАМ радикалы и их производные, TREN-трис-НОРО радикалы, ТРЕМ-бис-НОРО-НОРУ радикалы, TREN-трис-HOPY, TREN-бис-HOPY-TAM радикалы.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в одном из 3 радикалов согласно формуле (IX) R⁷ означает двухвалентную группу, которая соединяет хелатирующий радикал с комплексированным ионом металла к скелету.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, 3 радикала согласно формуле (IX) выбирают из следующих радикалов:

Особенно предпочтительными TREN-бис-НОРО-ТАМ радикалами являются радикалы следующей формулы:

Особенно предпочтительными являются те TREN-бис-НОРО-ТАМ радикалы, в которых R⁷ в ТАМ-радикале означает двухвалентную группу, которая соединяет хелатирующий радикал с комплексированным ионом металла к скелету.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, двухвалентной группой, которая соединяет хелатирующий радикал с комплексированным ионом металла к скелету, является группа -С(O)-.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга означают Н или С₁-С₄-алкильные группы или C₁-С₆-гидроксиалкильные группы.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, включающие хелатный радикал К общей формулы IVa.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, U² означает С₁-С₆ алкиленовую цепь, которая необязательно прервана 1-2 -NHCO- группами и/или 1-1 O-атомами и которая может быть замещена 1-3 -ОН группами.

Радикал U² в комплексе металла К особенно предпочтительно представляет собой

- линейную алкиленовую группу, имеющую 1-6 С атомов, в частности 2, 3 или 4 С атомов, или

- линейную алкиленовую группу, имеющую 1-6 С атомов, в частности 2, 3 или 4 С атомов, которая является прерванной 1 О атомом, или

- линейную алкиленовую группу, имеющую 1-6 С атомов, в частности 2, 3 или 4 С атомов, которая содержит -NHCO- группу.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, U² означает этиленовую группу.

Алкильные группы R² и R³ в макроцикле общей формулы IVa могут быть прямыми или разветвленными. В качестве примера можно упомянуть метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил. Предпочтительно, R² и R³ независимо друг от друга означают водород или C₁-C₄-алкил.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, R² означает метил и R³ означает водород.

Бензильная группа или фенильная группа R² или R³ в хелате К общей формулы IVa также может быть замещена в кольце.

Соединения формул VIII и IX в соответствии с изобретением включают радикалы катехола. Эти радикалы способствуют координированию иона металла или выравниванию зарядов. Вследствие этого Z означает или атом водорода, или эквивалент иона металла.

Радикал гидроксипиридинона или гидроксипиримидона, который может представлять собой К' в общей формуле VIII, в предпочтительном варианте осуществления изобретения несет заместитель R¹², который означает атом водорода или неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C_1-10-алкильный радикал, который необязательно прерван 1-3 атомами кислорода, 1-3 атомами азота и/или 1-3-NR⁵- радикалами, необязательно замещен 1-4 гидроксильными группами, 1-2 карбоксильными группами (которые необязательно присутствуют в защищенной форме), 1-2 -SO₃H группами (которые необязательно присутствуют в защищенной форме), 1-2 -РО₃Н₂- группами и/или 1-2 атомами галогена и/или в котором необязательно 1-2 атомов углерода присутствуют в виде карбонильной группы, где алкильный радикал или часть алкильного радикала может находиться в циклической форме.

Предпочтительно, R¹² означает атом водорода или неразветвленный или разветвленный, предпочтительно неразветвленный C_1-5-алкильный радикал, который может быть прерван 1-2 атомами кислорода или 1-2 -CONH- группами и/или может быть необязательно замещен 1-4 гидроксильными группами, карбоксильной группой и/или группой -SO₃H. Предпочтительными примерами R¹² являются -Н, -CH₂-CO-NH₂, -СН₃, -СН₂-СН₃, -СН₂-СН₂-СН₃, -СН(СН₃)-СН₃, -С(СН₃)(СН₃)-СН₃, -СН₂-ОН, -СН₂-СН₂-ОН, -СН₂-СН₂-O-СН₃, -СН₂-СООН, -CH₂-COOt-But, -СН₂-СООСН₂-С₆Н₅, -СН₂-СН₂-SO₃H, -СН₂-СН₂-СН₂-SO₃H, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-SO₃H, -СН₂-СН(ОН)-СН₂-ОН, -СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂-O-СН₃, -СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂-ОН, -СН₂-СН₂-O-СН₂-СООН и -СН[СН₂-O-СН-(СН₂-ОН)₂]₂.

-Н, метоксиэтил, метил, -CH₂-CO-NH₂ и -СН₂-СООН, в частности -СН₂-СО-NH₂, метоксиэтил и метил, являются особенно предпочтительными.

W¹ и W² независимо друг от друга означают радикал R¹², где R¹² принимает вышеприведенные значения и также включает ранее указанные предпочтительные радикалы. Особенно предпочтительно, W¹ и W² независимо означают атом водорода или неразветвленный или разветвленный, предпочтительно неразветвленный C_1-5-алкильный радикал, в частности атом водорода или метильный радикал. Например, один из W¹ и W² может быть атомом водорода, а другой из W¹ и W² может быть метильным радикалом, или W¹ и W² оба могут быть атомом водорода.

Радикал катехола, которым альтернативно может быть К' в формуле VIII, несет заместитель R¹³. Последним может быть атом водорода, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С_1-10-алкильный радикал, который необязательно прерван 1-3 атомами кислорода, 1-3 атомами азота и/или 1-3 -NR⁵- радикалами, необязательно замещен 1-2 гидроксильными группами, 1-2 карбоксильными группами, 1-2 -SO₃H группами, 1-2 -РО₃Н₂ группами и/или 1-2 атомами галогена и/или в котором необязательно 1-2 атомов углерода присутствуют в виде карбонильной группы, где алкильный радикал или часть алкильного радикала может находиться в циклической форме, -СООН, галоген, -CONR⁵R⁶, -SO₃H или -PO₃H₂. Предпочтительными алкильными радикалами и алкильными радикалами, которые замещены и прерваны гетероатомами, в случае R¹³ являются те, что описаны выше для радикала R³. Фтор, хлор, бром и йод являются пригодными в качестве галогена.

Упомянутые ранее радикалы R⁵ и R⁶ независимо друг от друга означают атом водорода или неразветвленный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный C_1-6-алкильный радикал, который является н