N-замещенные мономеры и полимеры

N-замещенные мономеры и полимеры

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки US 60/852471, поданной 17 октября 2006 года и озаглавленной «N-Substituted Monomers and Polumers», содержание которой во всей своей полноте посредством ссылки включается в настоящий документ.

Область техники

Данное изобретение относится к N-замещенным мономерам и полимерам, способам получения таких мономеров и полимеров и способам их использования в различных областях применения, таких как медицинские устройства.

Уровень техники

Тирозиновые мономеры из патента US 5099060 полимеризуются с образованием полимеров, характеризующихся повышенными вязкостями расплава или раствора, что в результате может привести к неудовлетворительной перерабатываемости. Как следствие, получение полимеров требует использования повышенных температур, повышенных давлений или повышенных и температур и давлений, что соответствует низкой экономичности, а также может привести к разложению полимера или любых добавок (таких как биологические или фармацевтические средства).

Такие повышенные вязкости расплава или раствора могут иметь место в случае тирозиновых полимеров, таких как полииминокарбонаты из патента US 4980449, поликарбонаты из патента US 5099060, полиарилаты из патента US 5216115, поли(алкиленоксидные) блок-сополимеры из патента US 5658995, фосфорсодержащие полимеры из патентов US 5912225 и 6238687, анионные полимеры из патента US 6120491, поли(амидкарбонаты) и поли(эфирамиды) на основе сложных эфиров из патента US 6284862, полимеры, непроницаемые для ионизирующей радиации, из документа US 6,475,477 и простые полиэфиры из патента US 6602497. Описания всех вышеупомянутых патентов во всей своей полноте посредством ссылки включаются в настоящий документ.

Существует потребность в полимерах, характеризующихся пониженными вязкостями расплава, которые можно было бы подвергать переработке в расплаве и/или переработке в растворе с большей легкостью, при меньших температурах и/или давлениях.

Краткое изложение изобретения

Данную потребность удовлетворяет настоящее изобретение. В настоящее время было обнаружено, что амидные связи, присутствующие в тирозиновых поликарбонатах и других биосовместимых полимерах, участвуют в образовании межцепных водородных связей, что может повлиять на термическую перерабатываемость полимера, поскольку водородная связь между полимерными цепями увеличивает вязкость расплава или раствора. В свою очередь, это привело к открытию возможности значительного ослабления эффекта, обусловленного образованием водородной связи у мономеров и полимеров, имеющих пептидные соединительные звенья, в результате замещения атома водорода у амидного азота метильной или другой алкильной группами.

Как это ни удивительно, но было обнаружено, что замещение амидного водорода заместителем, не образующим водородную связь, исключает роль данного источника межмолекулярного взаимодействия или значительно ослабляет ее в такой степени, что растворимость полимера в органических растворителях увеличивается, вязкость расплава уменьшается, и точно так же уменьшается температура стеклования полимера. Данные изменения свойств полимера могут быть настолько глубокими, что некоторые полимеры, которые первоначально были неперабатываемыми, в настоящее время можно подвергать переработке при использовании разнообразных производственных технологий, включающих формование в результате окунания в раствор, прядение по мокрому способу и из расплава, прямое прессование, экструдирование и литьевое формование.

Следовательно, N-замещенный вариант полимера можно будет подвергать переработке при пониженных температурах (например, в сопоставлении с температурой стеклования полимера или Т_g) при меньшей степени термического/окислительного разложения. Это создает окно температурной переработки для полимера, например полимеры, характеризующиеся повышенными значениями Т_g, могут быть подвергнуты переработке при температурах существующих способов, а полимеры, характеризующиеся подобными значениями Т_g, могут быть подвергнуты переработке при пониженных температурах.

Подобным же образом полимеры, сольватированные в относительно неполярных растворителях, таких как дихлорметан, могут быть подвергнуты переработке при повышенных концентрациях твердого вещества и пониженных вязкостях раствора.

Поэтому в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагаются биосовместимые биорассасываемые полимеры, содержащие множество мономерных повторяющихся звеньев, имеющих амидную группу, где амидные группы являются N-замещенными, а N-заместитель и степень N-замещения являются эффективными для уменьшения вязкости расплава, вязкости раствора или обеих вязкостей в сопоставлении со случаем того же самого полимера в отсутствие N-замещения. В соответствии с одним вариантом реализации N-заместители и степень N-замещения являются эффективными для уменьшения вязкости расплава, вязкости раствора или обеих вязкостей, по меньшей мере, приблизительно на 5%, а в еще одном варианте реализации имеет место уменьшение, по меньшей мере, приблизительно на 10%. В соответствии с еще одним вариантом реализации N-заместители представляют собой С₁-С₆ алкильные группы. В соответствии с еще одним другим вариантом реализации N-заместитель представляет собой метальную группу. В соответствии с еще одним вариантом реализации настоящее изобретение включает полимеры, содержащие одно или несколько повторяющихся звеньев, описывающихся формулой (I):

где каждый из X¹ и X² в формуле (I) независимо выбирают из Вr и I; каждый из у1 и у2 в формуле (Iа) независимо равен нулю или целому числу в диапазоне от 1 до 4, и R¹ выбирают из замещенных или незамещенных, насыщенных или ненасыщенных, прямоцепных или разветвленных алифатических групп, содержащих вплоть до 48 атомов углерода, замещенных или незамещенных ароматических групп, содержащих вплоть до 48 атомов углерода, и замещенных или незамещенных аралифатических групп, содержащих вплоть до 48 атомов углерода, в которых алифатические части являются прямоцепными или разветвленными и насыщенными или ненасыщенными, и R¹ содержит от 2 до 8 гетероатомов, выбранных из О, S и N. где два из гетероатомов образуют амидную группу основной цепи полимера, которая является N-замещенной. Если группа R¹ будет иметь поли(алкиленоксидные) группы, то тогда будут присутствовать и дополнительные гетероатомы,.

Если только для конкретного варианта реализации не будет указано другого, то N-замещенные амины будут замещенными замещенной или незамещенной, прямой или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной алифатической группой, содержащей вплоть до 30 атомов углерода, замещенной или незамещенной ароматической группой, содержащей вплоть до 30 атомов углерода, и замещенной или незамещенной аралифатической группой, содержащей вплоть до 30 атомов углерода, в которой алифатическая часть является прямоцепной или разветвленной и насыщенной или ненасыщенной. В соответствии с одним вариантом реализации группы R¹ содержат от приблизительно 18 до приблизительно 36 атомов углерода. В соответствии с еще одним вариантом реализации N-заместители представляют собой C₁-С₆ алкильные группы. В соответствии с еще одним другим вариантом реализации N-заместитель представляет собой метильную группу.

В соответствии с одним вариантом реализации R¹ имеет боковую группу карбоновой кислоты или боковую группу сложного эфира или N-замещенного амида карбоновой кислоты. В соответствии с одним вариантом реализации R¹ имеет боковую группу N-замещенного третичного амина. В соответствии с одним вариантом реализации R¹ имеет как боковую группу карбоновой кислоты или боковую группу сложного эфира или N-замещенного амида карбоновой кислоты, так и боковую группу N-замещенного третичного амина. В соответствии с еще одним вариантом реализации R¹ в формуле (I) представляет собой:

в которой каждый из R¹³ и R¹⁴ независимо содержит от 0 до 8 атомов углерода, включительно, и независимо выбирается из (-CHR¹)_e-CH=СH-(CHR¹-)_e и (-CHR¹)_f-(CHNQ²)_g(-CHR¹)_f, где R представляет собой Н или низший алкил, каждый е независимо находится в диапазоне от 0 до 6, включительно, каждый f независимо находится в диапазоне от 0 до 8, включительно, a g равен 0 или 1; R^x выбирают из необязательно замещенного разветвленного или неразветвленпого C₁-С₃₀ алкила и необязательно замещенного С₆-С₃₀ арила; Q¹ представляет собой C(=Z⁵)-R⁸, где Z⁵ представляет собой О или S; Q² представляет собой -(N(R^x)₂ или N(R^xQ¹); R⁸ выбирают из Н, терапевтически активного фрагмента, поли(алкиленоксида), Х₃-C₁-C₁₈ алкила, Х₃-алкенила, Х₃-алкинила, -Х₅-циклоалкила, -Х₅-гетероциклила, -X₅-арила и -Х₅-гетероарила;

Х₃ выбирают из связи, О, S и N-алкила; X₄ выбирают из О, S и N-алкила; X₅ выбирают из связи, низшего алкила, О, S и N-алкила, и Z⁷ представляет собой из О.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы, за исключением случаев указания другого, содержат вплоть до 30 атомов углерода. В соответствии с одним вариантом реализации группы содержат вплоть до 18 атомов углерода. Низшие алкильные группы, за исключением случаев указания другого, являются прямыми или разветвленными и содержат вплоть до 6 атомов углерода. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы также являются прямыми или разветвленными и содержат от 0 до восьми гетероатомов, а низшие алкильные группы также содержат 0, 1 или 2 гетероатомов. Гетероатомы независимо выбирают из О, S и N-низшего алкила. Гетероциклильные и гетероарильные группы также содержат от одного до восьми гетероатомов, выбранных из О, S и N-низшего алкила.

В соответствии с одним вариантом реализации поли(алкиленоксидные) группы R⁸ включают имеющие концевые алкильные группы поли(алкиленоксиды), имеющие молекулярную массу в диапазоне от 100 до 10000, примеры которых включают имеющие концевые метокси-группы поли(этиленгликоли) (ПЭГ), имеющие концевые метокси-группы поли(пропиленгликоли) (ППГ) и имеющие концевые метокси-группы блок-сополимеры ПЭГ и ППГ. В соответствии с еще одним вариантом реализации поли(алкиленоксидные) группы имеют молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 4000. В соответствии с еще одним вариантом реализации поли(алкиленоксиды) представляют собой поли(этиленгликоли), имеющие молекулярные массы в диапазоне от приблизительно 1000 до приблизительно 2000.

В соответствии с еще одним вариантом реализации одно или оба ароматических кольца могут быть замещенными 1-4 группами, независимо выбираемыми из галогена, низшего алкила, карбоксила, нитро, простого тиоэфира, сульфоксида и сульфонила, до тех пор, пока схемы замещения будут еще химически возможны. Любая комбинация заместителей, содержащая более чем два нитрозаместителя, является потенциально взрывоопасной и недвусмысленно исключается из данных концепций. Мономеры и полимеры, содержащие достаточное количество ароматических колец, достаточно замещенных бромом или йодом, по самой своей природе являются непроницаемыми для ионизирующих излучений. У предпочтительных мономеров и полимеров, непроницаемых для ионизирующих излучений, по меньшей мере, одно мономерное ароматическое кольцо является замещенным йодом, так что сумма у1 и у2 в формуле (I) является большей, чем ноль, предпочтительно, по меньшей мере, в одном, а более предпочтительно в обоих орто-положениях кольца по отношению к фенольному кислороду. Предпочтительно оба ароматических кольца являются йод-замещенными в обоих орто-положениях.

В соответствии с еще одном другим вариантом реализации R¹ в формуле (I) выбирают из:

и

где R^x и R⁸ представляют собой то же самое, что описанное ранее в отношении формулы II; а и b находятся в диапазоне от 0 до 8, включительно, и каждый из Z⁴ и Z⁵ независимо представляет собой О или S. В соответствии с более конкретными вариантами реализации а=1 и b=2.

Полимеры, соответствующие настоящему изобретению, включают поликарбонаты, полиарилаты, полииминокарбонаты, полифосфазены и сложные полифосфоэфиры, обладающие структурой, описывающейся формулой (Iа)

где X¹, X², у1, у2 и R¹ и варианты их реализации представляют собой то же самое, что и описанное ранее в отношении формулы (I), а А¹ выбирают из группы, состоящей из:

, , , , и

где R¹⁰ выбирают из Н, C₁-С₃₀алкила, алкенила или алкинила и С₂-С₃₀гетероалкила; гетероалкенила или гетероалкинила, а R¹² выбирают из группы, состоящей из C₁-С₃₀ алкилена, алкенилена или алкинилена, C₁-С₃₀гетероалкилена; гетероалкенилена или гетероалкинилена, С₅-С₃₀ гетероалкиларилена, гетероалкениларилена, гетероалкиниларилена, С₆-С₃₀ алкиларилена, алкениларилена, алкиниларилена и С₅-С₃₀ гетероарилена.

В одном варианте реализации R^x представляет собой разветвленный или неразветвленный C₁-С₆ алкил. В одном конкретном варианте реализации R^x представляет собой метил. В одном варианте реализации Q¹ представляет собой группу, обладающую структурой:

или

где t в вышеприведенных группах независимо находится в диапазоне от 0 до приблизительно 18.

Полимер, содержащий повторяющееся звено формулы (I), может быть сополимеризован с любым количеством других повторяющихся звеньев. В одном варианте реализации полимер, содержащий повторяющееся звено формулы (I), дополнительно содержит повторяющиеся звенья полиалкиленоксидного блока формулы (III):

где В представляет собой -О- ((СНR⁶)_р-O)_q-; каждый R⁶ независимо представляет собой Н или С₁-С₃ алкил; р представляет собой целое число в диапазоне от приблизительно одного до приблизительно четырех; q представляет собой целое число в диапазоне от приблизительно пяти до приблизительно 3000; а А² представляет собой то же самое, что и А¹ в формуле (Iа). Один вариант реализации блок-сополимеризованного полимера характеризуется мольной долей алкиленоксида в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 25%. Еще один вариант реализации характеризуется мольной долей алкиленоксида в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10%. Еще один другой вариант реализации характеризуется мольной долей алкиленоксида в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 5%.

N-замещенные полимеры, соответствующие настоящему изобретению, получают в результате полимеризации дифенолов, соответствующих структуре, описывающейся формулой (I), и полученных в соответствии со способами, описанными в вышеупомянутом патенте US 5099060, описание которого во всей своей полноте посредством ссылки включается в настоящий документ. Полимеры могут быть получены в результате сополимеризации с дифенолами, которые не являются N-замещенными. Полимеры, соответствующие настоящему изобретению, включают варианты реализации, в которых мольная доля N-замещенного мономера находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 50%. Еще один вариант реализации предлагает полимеры, характеризующиеся мольной долей N-замещенного мономера в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 25%. Еще один другой вариант реализации предлагает полимеры, характеризующиеся мольной долей N-замещенного мономера в диапазоне от приблизительно 7,5 до приблизительно 12,5%.

Таким образом, N-замещенные дифенольные соединения представляют собой новые и подходящие для использования соединения, соответствующие настоящему изобретению. Поэтому настоящее изобретение также включает дифенольные соединения, имеющие амидные группы, которые являются N-замещенными. Один вариант реализации включает дифенольные соединения, у которых N-заместитель представляет собой С₁-С₆ алкильную группу. Еще один вариант реализации включает дифенольные соединения, обладающие структурой, описывающейся формулой (IV):

где Х¹, X², у1, у2 и R¹ и варианты их реализации представляют собой то же самое, что и описанное ранее в отношении формулы (I).

В соответствии с одним вариантом реализации с использованием дифенола R¹ выбирают таким образом, чтобы мономер, описывающийся формулой IV, представлял бы собой N-замещенный дитирозин, такой как изображенный далее N,N-диметилдитирозин, полученный в результате N-метилирования изображенного далее дитирозина:

Дитирозины и их получение описаны в литературе, и дитирозины могут быть подвергнуты N-замещению по методикам, описанным в настоящем документе. Настоящее изобретение также включает полимеры, описывающиеся формулой I и формулой Iа и полученные в результате полимеризации N-замещенных дитирозинов настоящего изобретения.

В общем случае полимеры, соответствующие настоящему изобретению, характеризуются превосходными физическими свойствами и перерабатываемостью в расплаве и могут быть сформованы в виде различных трехмерных структур, предназначенных для конкретных вариантов использования, по обычным методикам формования полимера, таким как экструдирование и литьевое формование. Также могут быть использованы и методики формования в результате окунания в раствор и прямого прессования, описанные в ранее упомянутых патентах, описывающих полимеры, полученные в результате полимеризации тирозиновых дифенольных соединений. Поэтому в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаются медицинские устройства, находящиеся в контакте с кровью или имплантируемые в ткани и изготовленные из полимеров настоящего изобретения. Предпочтительно устройства изготавливают по способу термического формования. Такие устройства включают устройства для грыжесечения.

В соответствии с одним вариантом реализации данного аспекта изобретения медицинское устройство представляет собой стент, предназначенный для лечения полости организма. Предпочтительные стенты изготавливают из непроницаемых для ионизирующих излучений полимеров, соответствующих настоящему изобретению, или покрывают покрытием из них, для того чтобы при регулировании позиционирования устройства можно было бы использовать рентгеновское изображение. Предпочтительный непроницаемый для ионизирующих излучений биорассасываемый стент, соответствующий одному варианту реализации настоящего изобретения, изготавливают из биорассасываемого полимера, содержащего атомы галогена в количестве, достаточном для придания стенту собственной видимости в методе рентгеноскопии во время размещения стента.

В соответствии с еще одним аспектом данного варианта реализации настоящего изобретения медицинское устройство представляет собой продукт для эмболотерапии. Продукты для эмболотерапии, соответствующие настоящему изобретению, представляют собой дисперсные рецептуры биосовместимых биорассасываемых полимеров, соответствующих настоящему изобретению. В одном предпочтительном варианте реализации полимер содержит атомы галогена в количестве, достаточном для придания продукту для эмболотерапии собственной непроницаемости для ионизирующих излучений.

Другие конкретные области применения, в которых полимеры настоящего изобретения также являются в особенности хорошо подходящими для использования, включают матрицы для тканевой инженерии, на которые при конструировании новых тканей могут быть трансплантированы популяции изолированных клеток. Полимеры формуют в виде пористых устройств, описанных в работах Мikos еt аl., Вiomaterials, 14, 323-329 (1993) или Schugens еt аl., J. Biomed. Маter. Res., 30, 449-462 (1996) или в патенте US 6103255, которые обеспечивают фиксацию и рост клеток, как это описывается в работе Вulletin оf the Маterial Research Society, Special Issue оn Тissue Еngineering (Quest Еbitor: Joachim Кohn), 21(11), 22-26 (1996). Поэтому еще один аспект настоящего изобретения предлагает матрицу для ткани, обладающую пористой структурой, предназначенную для фиксации и пролиферации клеток либо in vitro либо in vivo, и сформованную из полимеров, соответствующих настоящему изобретению.

Еще одна конкретная область применения включает имплантируемые устройства для доставки лекарственных средств, где фармацевтически активное средство для его медленного высвобождения примешивают к полимерной матрице, в том числе устройства для доставки офтальмологических лекарственных средств. Поэтому в одном варианте реализации настоящего изобретения полимеры объединяют с определенным количеством биологически или фармацевтически активного соединения, достаточным для обеспечения его терапевтической эффективности в качестве системы доставки лекарственных средств локализованного или системного действия, как это описывается в работах Gutowska еt аl., J.Biometer. Res, 29, 811-21 (1995) и Нoffman, J. Соntrolled Release, 6, 297-305 (1987). Кроме того, еще один аспект настоящего изобретения предлагает способ доставки лекарственных средств локализованного или системного действия, заключающийся в имплантации в организм пациента, нуждающегося в этом, имплантируемого устройства для доставки лекарственных средств, содержащего терапевтически эффективное количество биологически или физиологически активного соединения в комбинации с полимером настоящего изобретения.

Полимеры, соответствующие настоящему изобретению, могут быть получены обладающими хорошими пленкообразующими свойствами. Важное явление, наблюдающееся для полимеров настоящего изобретения, содержащих сегменты поли(алкиленоксидного) блок-сополимера, заключается в наличии у полимерного геля или полимерного раствора в водных растворителях температурно-зависимого фазового перехода. По мере увеличения температуры гель полимеров претерпевает фазовый переход в схлопнутое состояние, в то время как полимерные растворы при определенной температуре или в пределах определенных температур подвергаются осаждению. Полимеры настоящего изобретения, содержащие поли(алкиленоксидные) сегменты, и в особенности те, которые во время нагревания претерпевают фазовый переход при приблизительно 30-40°С, могут быть использованы в качестве биоматериалов для высвобождения лекарственных средств и материалов для клинической имплантации. Конкретные области применения включают пленки и листы для предотвращения спайкообразования и регенерации ткани.

Поэтому в еще одном варианте реализации настоящего изобретения поли(алкиленоксидные) блок-сополимеры, соответствующие настоящему изобретению, могут быть сформованы в виде листа или покрытия, предназначенных для нанесения на незащищенные поврежденные ткани с целью использования в качестве барьера, предотвращающего спайкообразование во время хирургической операции, как это описывается в работе Urry еt аl., Маt. Rеs. Sос. Symp. Рrос., 292, 253-64 (1993). Поэтому еще один аспект настоящего изобретения предлагает способ предотвращения образования спаек между поврежденными тканями, заключающийся во вставлении в качестве барьера между поврежденными тканями листа или покрытия из полимеров, соответствующих настоящему изобретению, в виде непроницаемых для ионизирующих излучений поли(алкиленоксидных) блок-сополимеров.

Поли(алкиленоксидные) сегменты уменьшают поверхностную адгезию полимеров настоящего изобретения. По мере увеличения мольной доли поли(алкиленоксида) поверхностная адгезия уменьшается. Таким образом, могут быть получены полимерные покрытия, содержащие поли(алкиленоксидные) сегменты, соответствующие настоящему изобретению, которые демонстрируют стойкость по отношению к фиксации клеток и являются подходящими для использования в качестве нетромбогенных покрытий на поверхностях, находящихся в контакте с кровью. Такие полимеры в данной, а также и в других медицинских областях применения демонстрируют также и стойкость по отношению к фиксации бактерий. Поэтому настоящее изобретение включает находящиеся в контакте с кровью устройства и медицинские имплантаты, имеющие поверхности с нанесенным покрытием из поли(алкиленоксидных) блок-сополимеров настоящего изобретения.

Поверхности с нанесенным покрытием предпочтительно представляют собой полимерные поверхности. Способы, соответствующие настоящему изобретению, включают имплантацию в организм пациента находящегося в контакте с кровью устройства или медицинского имплантата, имеющего поверхность с нанесенным покрытием из полимеров настоящего изобретения, содержащих сегменты поли(алкиленоксидного) блок-сополимера.

В результате варьирования мольной доли поли(алкиленоксидных) сегментов в блок-сополимерах настоящего изобретения могут быть отрегулированы соотношения гидрофильных/гидрофобных свойств полимеров, что обеспечит настройку способности полимерных покрытий модифицировать поведение клеток. Увеличивающиеся уровни содержания поли(алкиленоксида) подавляют фиксацию, миграцию и пролиферацию клеток, в то время как увеличение количества боковых свободных карбокислотных групп фиксацию, миграцию и пролиферацию клеток промотирует. Поэтому в соответствии с еще одним другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ регулирования фиксации, миграции и пролиферации клеток, заключающийся во введении живых клеток, тканей или биологических жидкостей, содержащих живые клетки, в контакт с полимерами настоящего изобретения.

Благодаря наличию боковых свободных карбокислотных групп производные биологически и фармацевтические активных соединений, в том числе лекарственных средств, могут быть зафиксированы на основной цепи полимера в результате соединения через ковалентные связи с боковой цепью карбоновой кислоты. Это обеспечивает получение замедленного высвобождения биологически или фармацевтически активного соединения в результате прохождения гидролиза ковалентной связи между лекарственным средством и основной цепью полимера. Поэтому настоящее изобретение также включает и варианты реализации полимера, в которых R представляет собой биологически или фармацевтически активное соединение, ковалентно зафиксированное на основной цепи полимера.

В дополнение к этому, полимеры настоящего изобретения, имеющие боковые карбокислотные группы, характеризуются рH-зависимой скоростью растворения. Это дополнительно способствует использованию полимеров в качестве покрытий для носителей, высвобождающих лекарственные средства в желудочно-кишечном тракте, которые защищают некоторые биологически и фармацевтически активные соединения, такие как лекарственные средства, от разложения в кислотной среде желудка. Сополимеры настоящего изобретения, характеризующиеся относительно высокой концентрацией боковых карбокислотных групп, являются стабильными и нерастворимыми в воде в кислотных средах, но быстро растворяются/разлагаются при воздействии нейтральных или основных сред. В противоположность этому сополимеры, характеризующиеся низкими соотношениями между количествами кислоты и сложного эфира, являются более гидрофобными и не будут быстро разлагаться/рассасываться ни в основных, ни в кислотных средах. Поэтому еще один аспект настоящего изобретения предлагает систему доставки лекарственных средств с контролируемой скоростью высвобождения, у которой на биологически или фармацевтически активное средство наносят физически покрытие из полимера настоящего изобретения, имеющего свободные карбокислотные группы.

Другие признаки настоящего изобретения будут указаны в следующих далее описании и формуле изобретения, которые раскрывают принципы изобретения и наилучшие варианты, которые предусматриваются в настоящее время для их реализации.

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации

Настоящее изобретение представляет новый класс мономеров и сополимеров, полученных в результате их полимеризации, у которых аминокислоты или структурные производные аминокислот соединяют друг с другом до получения новых мономеров, а после этого полимеризуют до получения новых подходящих для использования полимеров, описанных формулой (I). Дифенольные мономеры, описывающиеся формулой IV, получают в соответствии со стандартными методиками пептидной химии, такими как описанные в работах J.Р.Greenstein аnd М.Winitz, Сhemistry оf the Аmino Асids, (John Wiley & Sons, New Yоrk 1961) и Воdanszky, Рractice оf Рeptide Synthesis (Springer-Verlag, New York, 1984).

Говоря конкретно, реакции сочетания с участием карбодиимида в присутствии гидроксибензотриазола проводят в соответствии с методикой, описанной в документах US 5,587,507 и US 5,670,602, при этом описания обоих данных документов посредством ссылки включаются в настоящий документ. В данных документах описываются подходящие для использования карбодиимиды. Предпочтительным карбодиимидом является гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕDCI.НСl). Неочищенные мономеры могут быть дважды перекристаллизованы, сначала из 50%-ной смеси уксусной кислоты и воды, а после этого из смеси этилацетата, гексана и метанола с соотношением количеств компонентов 20:20:1, или в альтернативном варианте применяют флеш-хроматографию на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы смеси метиленхлорид: метанол с составом 100:2.

Тиоамидные мономеры (Z⁵=S) могут быть получены при использовании способа, описанного в работе А.Kjaer (Асta Сhemica Scandinavica, 6, 1374-83 (1952)). Амидная группа в мономерах или полимерах также может быть превращена в тиоамидные группы под действием фтористого аналога реагента Лоссона (f₆LR), структура которого приводится далее (Каleta, Z., еt аl., Оrg. Lett., 8(8), 1625-1628 (2006)). Второй способ является предпочтительным, поскольку он позволяет сначала получить мономер, а после этого превратить амидную группу в тиоамидную группу:

Фтористый реагент Лоссона (ФРЛ)

Обработка амида под действием данного реагента с молярным соотношением 1:1 в ТГФ приводит к получению соответствующего тиоамида с выходом >88% после очистки по способу хроматографии или по другим способам.

Для превращения тирозиновых амидных мономеров в соответствующие тиоамиды фенольные группы мономеров сначала защищают в результате их превращения в диацетиловые сложные эфиры, как это продемонстрировано для I₂DТЕ в случае обработки под действием Ас₂О/пиридина. После этого O-защищенный I₂DТЕ вводят в реакцию с f₆LR с последующим основным гидролизом до получения тиоамид-I₂DTE, как это продемонстрировано на схеме. При использовании подобной методики преобразование также можно провести и для полимера:

Схема. Превращение амидной группы в мономере в тиоамидную группу.

N-замещенные мономеры и полимеры настоящего изобретения могут быть получены в результате замещения коммерчески доступными N-замещенными исходными материалами исходных материалов в виде мономеров, имеющих амидные группы, таких как мономеры, описанные в патенте US 5099060, или в результате N-замещения мономеров, имеющих амидную группу, таких как мономеры, полученные в соответствии с патентом US 5099060, используя не-N-замещенные исходные материалы. Существует несколько способов, описанных в научной литературе, которые реализуют такие превращения. Например, кислые атомы водорода амидных групп могут быть замещены алкильными группами в мономере в результате проведения реакции между мономером или полимером и параформальдегидом с последующим гидрированием под действием Рd/С/H2 или под действием цианборгидрида натрия.

В настоящем изобретении предлагается способ получения предшественников N-алкильных/N-арильных мономеров формулы АА-1. Специалисты в соответствующей области техники, направляемые описанием изобретения из настоящего документа, при создании N-алкилированного/N-арилированного мономера, который соответствует описанным ранее полимерам, могут воспользоваться стадиями N-алкилирования/N-арилирования процесса получения предшественника мономера, описанного в настоящем документе.

Получение N-замещенного мономера:

Предшественники мономеров формулы АА-1 легко получают по нескольким отличающимся друг от друга маршрутам синтеза, выбирая конкретный маршрут, исходя из легкости получения соединения, коммерческой доступности исходных материалов и тому подобного. В некотором варианте реализации соединения формулы АА-1 могут быть синтезированы так, как это описывается в патенте US 6096782 авторов Аudia еt аl.; у авторов Аurelio еt аl. (Аurelio еt аl., «Synthetic Preparation оf N-Меthyl-α-аmino Асids», Сhem. Rev., 2004, 5823-5846); Fukuyama еt аl. (Fukuama еt аl., «2,4-Dinitrobenzenesulfonamides: А simple and Рractical Меthod for the Рreparaton оf a Variety оf Secondary Аmines аnd Diamines», Теt Lett., 1997, 5831-5834); и Ма еt аl. (Ма еt аl., «СuI-Саtаlyzed Coupling Reaction оf β-Аmino Асids оr Еsters with Аryl Наlides аt Теmperature Lower Тhan Тhat Еmployed in the Normal Ullmann Reaction. Facile Synthesis of SB-214857», Оrg. Lett., 3 (16), 2001, 2583-2586), при этом содержание каждого упомянутого документа во всей своей полноте посредством ссылки включается в настоящий документ.Например, предшественники мономеров формулы АА-1 могут быть синтезированы так, как это продемонстрировано в приведенных далее схемах 8 и 9. Другие неограничивающие способы синтеза предшественников, описывающихся формулой АА-1, продемонстрированы далее. Повсеместная распространенность модифицированных аминокислот в литературе позволит специалисту в соответствующей области техники воспользоваться широким ассортиментом дополнительных способов получения N-модифицированных аминокислот.

В одном варианте реализации в предшественнике мономера, описывающемся формулой АА-1, различные R^A могут представлять собой защищенную или незащищенную боковую цепь аминокислоты. Например, R^A может представлять собой боковую цепь аланина, цистеина, глицина, гистидина, изолейцина, фенилаланина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина. В одном примере варианта реализации R^A может представлять собой боковую цепь тирозина, где фенольная гидрокси-группа является защищенной. Например, фенольная гидрокси-группа триптофана может быть защищенной в результате образования метилового простого эфира, как это продемонстрировано у предшественника, описывающегося приведенной далее формулой АА-W:

В одном варианте реализации у предшественника мономера, описывающегося формулой АА-1, различные R^B могут представлять собой необязательно замещенного алкильного или арильного заместителя. Например, R^B может представлять собой разветвленный или неразветвленный С₁-С₃₀ алкил или необязательно замещенный С₆-С₃₀ арил.

В одном варианте реализации предшественник мономера для формулы АА-1 представлен в формуле 8-А:

где различные Х могут представлять собой Сl, Вr, I, тозилат, мезилат, трифторметансульфонат (трифлат) и тому подобное.

Схемы синтеза: предшественники N-алкильного мономера

Маршрут 1 схемы 8

В одном варианте реализации может быть осуществлен продемонстрированный в маршруте 1 схемы 8 способ введения N-заместителя R⁸ предшественника мономера АА-1 в результате проведения реакции замещения, где R^A и R⁸ определяют так же, как и ранее, а