Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида

Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПОДРОБНОСТИ ПРИОРИТЕТА

Настоящая заявка на патент испрашивает приоритет заявки на патент Индии №1725/MUM/2007, поданной 10 сентября 2007, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии антибиотиком для местного применения и стероидом для местного применения для лечения воспалительных дерматозов, связанных с вторичными бактериальными инфекциями. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты (fusidic acid) и кортикостероида, такого как мометазона фуроат (Mometasone furoate), подходящим для лечения инфицированных экзем, таких как вторично инфицированный дерматит, включая вторично инфицированный контактный дерматит, псориаз, аллергический контактный дерматит и атопический дерматит с вторичными бактериальными инфекциями кожи. В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как мометазона фуроат, подходящим для предотвращения инфекции в случаях дерматита, особенно атопического дерматита, у пациентов с риском вторичного бактериального заражения.

В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и такого кортикостероида, как галобетазола пропионат, подходящим для лечения инфицированных чувствительных к стероидам дерматозов, таких как вторично инфицированные дерматозы, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз и другие чувствительные к кортикостероидам дерматозы (CRD) с вторичными бактериальными инфекциями кожи. В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как галобетазола пропионат, подходящим для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Бактерии, такие как Staphylococcus, могут жить на многих поверхностях кожи, не причиняя вреда, но если кожа проколота или повреждена по любой причине, бактерии-стафилококки могут проникнуть внутрь повреждения и вызвать инфекции. Семейство стафилококковых бактерий включает более 30 видов, и они могут вызывать различные виды заболеваний. Но большинство стафилококковых инфекций вызывают виды Staphylococcus aureus (S. aureus) и Streptococcus pyogenes. Инфекции кожи и мягких тканей входят в число наиболее широко распространенных инфекций и могут привести к серьезным местным и системным осложнениям. Бактериальные инфекции часто наблюдаются в местах поражения экземой и атопическим дерматитом. Одним из частых случаев инфекций кожи и мягких тканей является возникновение вторичной бактериальной инфекции, вызывающей осложнения повреждений кожи. Вторичные бактериальные инфекции кожи являются распространенными осложнениями первичных дерматозов, первичных небактериальных инфекций кожи, травматических повреждений, язв, заражений кожными паразитами, и других разнообразных кожных болезней. Несмотря на различия в первопричине и клинической картине, открытое вторичное бактериальное заражение Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, или обоими этими видами, является широко распространенной проблемой у пациентов с воспалительными заболеваниями кожи, такими как аллергический контактный дерматит, атопический дерматит или псориаз. Полагают, что причиной вторично инфицированного дерматита (ВИД) являются различные факторы организма, включая недостаток экспрессии антимикробных пептидов на коже, и проявление повышенного прилипания Staphylococcus aureus к коже пациентов с атопическим дерматитом. Серьезным последствием атопического дерматита, псориаза и аллергического контактного дерматита является нарушение целостности барьера кожи. Недавние исследования пациентов с атопическим дерматитом показали, что у них понижены уровни как гидратации эпидермиса, так и липидов поверхности кожи, что делает кожу более восприимчивой к колонизации патогенами.

Была показана корреляция между тяжестью экземы и колонизацией S. aureus, и было установлено, что бактериальная колонизация является важным фактором, ухудшающим состояние повреждений кожи. Staphylococcus aureus также был обнаружен на коже более чем половины пациентов с хроническим бляшечным псориазом. Показано, что колонизация стафилококками и стрептококками усугубляет течение псориаза. Стафилококковые суперантигены вносят вклад в патогенез воспаления кожи при атопическом дерматите посредством различных возможных механизмов, а именно прямой стимуляции антиген-представляющих клеток и кератиноцитов, стимуляции пролиферации T-клеток (путем связывания с рецепторами T-клеток), экспансии кожных лимфоцитарных антиген-положительных T-клеток. Для лечения экземы и атопического дерматита широко применяют кортикостероиды местного применения, и некоторые исследования показали эффект воздействия указанного лечения на бактериальную флору кожи.

Антибактериальные агенты, как для местного применения, так и системного действия, в сочетании с кортикостероидами для местного применения, могут приводить к более быстрому снижению колонизации S. aureus по сравнению с монотерапией кортикостероидами для местного применения. Кортикостероиды широко применяют для лечения экземы и атопического дерматита. Однако, когда нанесение или введение стероида прекращают, заболевания легко рецидивируют, а если стероид применяют в течение длительного времени, это может привести к ряду побочных действий, таких как атрофия кожи и вторичная инфекция. Недавно показано, что бактериальные суперантигены индуцируют нечувствительность к кортикостероидам. Поэтому удаление Staphylococcus aureus может привести к эффекту экономии стероида.

Leyden et al. (Br J Dermatol 1974; 90:525-30) первыми показали, что терапевтический эффект антибиотиков в сочетании со стероидом был лучше, чем эффект монотерапии стероидом. В некоторых открытых или двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях противомикробные агенты для местного применения и системные противомикробные агенты оказались способны уменьшить колонизационную плотность и привести к частичному улучшению состояния повреждений кожи.

Larsen FS et al. (Acta Derm Venereol. 2007;87 (1):62-8) предложили состав с фузидовой кислотой и бетаметазон-17-валератом в качестве варианта для краткосрочного лечения клинически инфицированного атопического дерматита.

M.A.Cobb (The Veterinary Journal Volume 169, Issue 2, March 2005, Pages 276-280) et al. провели исследование по сравнению местного применения препарата, содержащего 0,5% фузидовой кислоты и 0,1% бетаметазон-17-валерата, и системной терапии. Данное исследование показало отсутствие различий между указанными схемами и то, что обе указанные схемы лечения представляют собой эффективные варианты лечения таких состояний, как острый мокнущий дерматит у собак.

Strategos J. (Pharmatherapeutica. 1986; 4(9):601-6) предложил сравнительное исследование комбинации фузидовая кислота-бетаметазон (fusidic acid-betamethasone) и комбинации гентамицин-бетаметазон (gentamicin-betamethasone).

В патенте US 6673783, принадлежащем Leo Pharmaceutical Products Ltd, предложены соединения, представляющие собой производные фузидовой кислоты. Согласно указанному изобретению также предложена комбинация производных фузидовой кислоты с другими терапевтически активными компонентами, такими как пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, рифамицины, эритромицины, линокомицин, клиндамицин, фторхинолоны и кортикостероиды.

В заявке WO 2007051468, принадлежащей Leo Pharma, предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую фузидовую кислоту. Согласно указанной заявке на патент также предложены композиции, дополнительно содержащие другое терапевтически активное соединение, выбираемое из группы, включающей антибиотики и кортикостероиды.

В патенте US 6127353, принадлежащем Schering Corporation, предложен мометазона фуроат моногидрат и фармацевтические композиции, содержащие указанное соединение.

В ряде клинических исследований была подтверждена эффективность комбинированной терапии мощным стероидом для местного применения и антибиотиком для местного применения. Вторичные бактериальные инфекции могут наблюдаться как побочный эффект при продолжительной терапии активными стероидами. Указанные вторичные бактериальные инфекции также осложняют течение исходных воспалительных дерматозов, дополнительно увеличивая количество стероида, необходимое для их контроля. Преимущества местного пути проведения антибактериальной терапии включают возможность доставки более высокой концентрации антибактериального агента к коже, чем это было бы возможно при системной терапии. Указанное применение также позволяет, по большей части, избежать тяжелых системных реакций.

Однако в вышеупомянутом уровне техники не был раскрыт состав, содержащий комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероидов, в частности мометазона или галобетазола. Следовательно, остается необходимость разработать препараты для местного применения, содержащие комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероидов, в частности мометазона или галобетазола. Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие комбинацию фузидовой кислоты и мометазона фуроата, которые представляются новым и хорошим основанием для лечения воспалительных дерматозов, связанных с вторичными бактериальными инфекциями. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что как антибиотическое действие фузидовой кислоты, так и противовоспалительное действие кортикостероида, такого как мометазон, играют важную роль в подавлении S. aureus и снижении выраженности симптомов пациента и признаков воспалительных инфекций кожи. Предпочтительно комбинацию фузидовой кислоты и мометазона фуроата применяют для лечения воспалительных дерматозов, связанных с вторичными бактериальными инфекциями, причем действие мометазона направлено на лечение дерматоза, а действие фузидовой кислоты направлено на лечение бактериальной инфекции.

Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие комбинацию фузидовой кислоты и галобетазола пропионата. В ряде клинических исследований была подтверждена эффективность комбинированной терапии мощным стероидом местного применения и антибиотиком местного применения. Вторичные бактериальные инфекции могут наблюдаться как побочный эффект при продолжительной терапии мощными стероидами. Указанные вторичные бактериальные инфекции также осложняют течение воспалительных дерматозов, дополнительно увеличивая количество стероида, необходимое для контроля указанных дерматозов. Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes представляют собой наиболее распространенные организмы, вызывающие инфицированные воспалительные дерматозы, поэтому комбинация галобетазола пропионата и фузидовой кислоты представляется хорошей основой для лечения воспалительных дерматозов, связанных с вторичными бактериальными инфекциями, причем действие галобетазола пропионата направлено на лечение дерматоза, а действие фузидовой кислоты направлено на лечение бактериальной инфекции. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что как антибиотическое действие фузидовой кислоты, так и противовоспалительное действие кортикостероида, такого как галобетазол, играют важную роль при предотвращении вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами, а также при лечении инфицированных дерматозов, чувствительных к стероидам, таких как вторично инфицированные дерматозы, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз и другие чувствительные к кортикостероидам дерматозы (CRD) с вторичными бактериальными инфекциями кожи.

ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является предложить фармацевтические композиции для местного применения, содержащие комбинацию антибиотика для местного применения и стероида для местного применения, для лечения воспалительных дерматозов, связанных с вторичными бактериальными инфекциями. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как мометазона фуроат, подходящим для лечения инфицированных экзем, таких как вторично инфицированный дерматит, включая вторично инфицированный контактный дерматит, псориаз, аллергический контактный дерматит и атопический дерматит с вторичными бактериальным инфекциями кожи. В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как мометазона фуроат, подходящим для предотвращения инфицирования в случаях дерматита, особенно атопического дерматита, у пациентов, имеющих риск развития вторичной бактериальной инфекции.

В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как галобетазола пропионат, подходящим для лечения инфицированных чувствительных к стероидам дерматозов, таких как вторично инфицированные дерматозы, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, и другие чувствительные к кортикостероидами дерматозы (CRD) с вторичными бактериальными инфекциями кожи. В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как галобетазола пропионат, подходящим для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для местного применения в подходящей дозированной лекарственной форме, содержащая комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотика, терапевтически эффективного количества кортикостероида и фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие дозированные лекарственные формы включают водные или безводные полутвердые лекарственные формы, такие как кремы, гели, мази, лосьоны, и тому подобное.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции для местного применения, содержащие комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота, и терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как мометазона фуроат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты мометазона, и фармацевтически приемлемый носитель указанных соединений.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота, и терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как мометазона фуроат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты мометазона, для лечения инфицированных экзем, таких как вторично инфицированный дерматит, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, псориаз и атопический дерматит с вторичными бактериальными инфекциями кожи.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота, и терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как мометазона фуроат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты мометазона, подходящих для предотвращения инфекции в случаях дерматита, особенно атопического дерматита, у пациентов с риском возникновения вторичной бактериальной инфекции.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции для местного применения, содержащие комбинацию терапевтически эффективного количества комбинации a) от 1 мас.% до 5 мас.% фузидовой кислоты; b) от 0,05 мас.% до 2 мас.% мометазона фуроата; и c) фармацевтически приемлемого носителя.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм, содержащих комбинацию фузидовой кислоты, присутствующей в диапазоне концентраций от 1 мас.% до 5 мас.%, и мометазона фуроата, присутствующего в диапазоне концентраций от 0,05 мас.% до 2 мас.%, для лечения инфицированных экзем, таких как вторично инфицированный дерматит, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит и атопический дерматит с вторичными бактериальными инфекциями кожи, или для предотвращения инфекции в случаях дерматита, особенно атопического дерматита, у пациентов с риском возникновения вторичной бактериальной инфекции.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен процесс производства фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию a) эффективного количества фузидовой кислоты; и b) эффективного количества мометазона фуроата; и c) фармацевтически приемлемого носителя указанных соединений. Композиции для местного применения согласно настоящему изобретению содержат мометазона фуроат и фузидовую кислоту в массовом соотношении в диапазоне от 1:2,5 до 1:20.

Подходящие дозированные лекарственные формы включают водные и безводные полутвердые лекарственные формы, такие как кремы, гели, мази, лосьоны, или любые другие дозированные лекарственные формы, подходящие для местного применения, и тому подобное.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции для местного применения, содержащие комбинацию a) терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота; b) терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как галобетазола пропионат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты галобетазола; и c) фармацевтически приемлемого носителя указанных соединений.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота, и терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как галобетазола пропионат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты галобетазола, для лечения инфицированных чувствительных к стероидам дерматозов, таких как вторичные инфицированные дерматозы, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, и другие чувствительные к кортикостероидам дерматозы (CRD) с вторичными бактериальными инфекциями кожи. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота, и терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как галобетазола пропионат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты галобетазола, подходящих для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции для местного применения, содержащие комбинацию терапевтически эффективного количества a) от 1 мас.% до 5 мас.% фузидовой кислоты; b) от 0,01 мас.% до 2 мас.% галобетазола пропионата; и c) фармацевтически приемлемого носителя. Композиции для местного применения согласно настоящему изобретению содержат галобетазола пропионат и фузидовую кислоту в массовом соотношении в диапазоне от 1:2,5 до 1:100.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию фузидовой кислоты, присутствующей в диапазоне концентраций от 1 мас.% до 5 мас.% и галобетазола пропионата, присутствующего в диапазоне концентраций от 0,01 мас.% до 2 мас.%, для лечения инфицированных чувствительных к стероидам дерматозов, таких как вторичные инфицированные дерматозы, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, и другие чувствительные к кортикостероидами дерматозы (CRD) с вторичными бактериальными инфекциями кожи, или для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен процесс производства фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию a) эффективного количества фузидовой кислоты; b) эффективного количества галобетазола пропионата; и c) фармацевтически приемлемого носителя указанных соединений. Подходящие дозированные лекарственные формы включают водные и безводные полутвердые лекарственные формы, такие как кремы, гели, мази, лосьоны, или любые другие дозированные лекарственные формы, подходящие для местного применения, и тому подобное.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ:

Перед тем как подробно описывать настоящее изобретение, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными фармакологически активными носителями, видами составов, лечением, и так далее, которые могут быть изменены. Также следует понимать, что использованная в настоящем описании терминология приведена только с целью описания конкретных вариантов реализации, и ее не следует рассматривать как ограничение.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ:

Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» в настоящем описании обозначает любое количество состава для местного применения, которое будет вызывать существенное улучшение в состоянии заболевания при нанесении на пораженную область. Однократного нанесения может быть достаточно, или также можно наносить состав повторно в течение некоторого промежутка времени. Количество можно менять в зависимости от состояния, подлежащего лечению, степени улучшения состояния, и типа и концентрации наносимого состава. Согласно настоящему изобретению антибиотический агент, такой как фузидовая кислота, присутствует в диапазоне концентраций от 1 мас.% до 5 мас.% от общей массы композиции, а кортикостероид, такой как мометазона фуроат, присутствует в диапазоне концентраций от 0,05 мас.% до 2 мас.% от общей массы композиции. Согласно настоящему изобретению антибиотический агент, такой как фузидовая кислота, присутствует в диапазоне концентраций от 1 мас.% до 5 мас.% от общей массы композиции, а кортикостероид, такой как галобетазола пропионат, присутствует в диапазоне концентраций от 0,01 мас.% до 2 мас.% от общей массы композиции.

Термины «лекарственное средство» и «фармацевтический препарат» также используют взаимозаменяемо для обозначения фармакологически активного вещества или композиции.

Термин «композиция для местного применения» или «состав для местного применения» обозначает композицию, в которой лекарственное средство можно непосредственно поместить для нанесения на поверхность кожи, и из которой высвобождается эффективное количество лекарственного средства. Указанные составы могут включать кремы, мази, гели, лосьоны, или любые другие дозированные лекарственные формы, подходящие для местного применения, и тому подобное. Согласно некоторым из аспектов указанные составы можно наносить на кожу в неокклюзионной форме, с дополнительными основами, конструкциями или устройствами, или без них.

Термин «кожа» или «поверхность кожи» рассматривают как включающий внешнюю часть кожи субъекта, состоящую из одного или более слоев эпидермиса, в которую можно вводить лекарственную композицию.

Термин «лечить» или «лечение» статуса, нарушения или состояния, в настоящем описании означает: (1) предотвращение или отсрочку проявления клинических симптомов статуса, нарушения или состояния, развивающегося у млекопитающего.

Термин «экзема», также известный как дерматит, представляет собой неинфекционное заболевание кожи, характеризующееся зудом и часто сопровождающееся небольшими волдырями. Оно может быть вызвано множеством внутренних (эндогенных) и внешних (экзогенных) факторов, и оно может быть острым или хроническим. Существует множество типов экземы, она может представлять собой или атопический дерматит, или контактный дерматит.

Атопический дерматит представляет собой хроническое заболевание кожи, наиболее распространенную форму экземы, он тесно связан с астмой и сенной лихорадкой, и может поражать как детей, так и взрослых, также он может быть наследственным, и обычно проявляется в младенчестве или в раннем детстве. Течение указанного заболевания ухудшается после приема определенной пищи или после воздействия других аллергенов, таких как пыльца или пыль. Наиболее распространенные симптомы включают чесотку (или зуд), сухость кожи, красноту и воспаление. Постоянное расчесывание также может привести к растрескиванию кожи, что делает ее подверженной инфекциям, и поэтому на повреждениях, вызванных атопическим дерматитом, часто наблюдаются бактериальные инфекции.

Контактный дерматит представляет собой местную реакцию, включающую красноту, зуд и жжение. Контактный дерматит наблюдается при контакте кожи с аллергенами или раздражителями, результатом чего является либо простой контактный дерматит, либо аллергический контактный дерматит. Простой контактный дерматит представляет собой непосредственное раздражение кожи, вызванное прямым химическим повреждением, которое высвобождает медиаторы воспаления преимущественно из эпидермальных клеток. Аллергический контактный дерматит представляет собой реакцию покраснения, зуда, намокания, возникающую, когда кожа контактирует с веществом, которое иммунная система распознает как чужеродное, таким как сумах ядовитый, сумах лаковый или сумах укореняющийся, или некоторые консерванты, присутствующие в кремах или лосьонах. Данный тип реакции отражает специфическую чувствительность или аллергию на определенное вещество. Из-за нарушения барьерной функции кожи имеется предрасположенность к вторичному инфицированию бактериями; при инфицированной экземе кожа может растрескиваться и мокнуть (мокнущая экзема).

Термин «фармацевтически приемлемый», такой как в выражениях «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемая соль/сольват или производное», обозначает соединение, не являющееся биологически или иным образом нежелательным, то есть указанное соединение можно включать в состав для местного применения согласно настоящему изобретению и вводить пациенту, не вызывая никаких нежелательных биологических действий или взаимодействия неблагоприятным образом с любым из прочих компонентов состава, в котором содержится указанное соединение.

Термин «носители» или «среды» в настоящем описании относится к фармацевтически приемлемым веществам-носителям, подходящим для местного введения лекарственного средства. Носители и среды, подходящие для настоящего изобретения, включают любые подобные вещества, известные в данной области, которые не токсичны и не взаимодействуют с другими компонентами композиции неблагоприятным образом.

«Фузидовая кислота» (fusidic acid) представляет собой стероидный антибиотик, химически родственный цефалоспорину Р (cephalosporin Р). Указанное соединение влияет на перенос аминокислот от аминоацил-РНК к белку рибосом, ингибируя бактериальный синтез белка. Указанное соединение может обладать бактериостатическим или бактерицидным действием в зависимости от концентрации лекарственного средства. Фузидовая кислота действует на грамположительные бактерии, в частности стафилококки, но почти не действует на грамотрицательные микроорганизмы. Указанное соединение также действует на стрептококки (включая пневмококки) и коринебактерии. Указанное соединение ингибирует по меньшей мере 99% устойчивого к оксациллину Staphylococcus aureus в концентрации 2 мг/л, ингибирует 100% чувствительного к оксациллину Staphylococcus aureus в концентрации 0,12 мг/л и ингибирует 99% Staphylococcus epidermidis в концентрации 4 мг/л. Другие бактерии, 90% организмов которых, как показано, указанное соединение ингибирует в концентрации 2 мг/л или менее, включают: Peptococcus species, Clostridium species, Propionibacterium Danes, и большинство Bacteroides species. Монотерапия кремом 2% фузидовой кислоты или комбинированная терапия (бетаметазон, беклометазона дипропионат, кетоконазол и фузидат натрия) эффективны при лечении вторичных бактериальных инфекций, наблюдающихся при дерматите, пиодермии, фурункулах, экземе, ожогах и псориазе.

«Кортикостероиды» представляют собой класс стероидных гормонов, вырабатываемых в коре надпочечников. Кортикостероиды участвуют в широком спектре физиологических систем, таких как стрессовая реакция, иммунный ответ и регуляция воспаления, метаболизм углеводов, катаболизм белка, уровни электролитов в крови и поведение. Местно кортикостероиды применяют, чтобы помочь снять красноту, опухоль, зуд и дискомфорт при многих проблемах с кожей. Указанные медикаменты похожи на кортизон. Указанные медикаменты принадлежат к общему семейству медикаментов, называемых стероидами. Можно применять стероидные противовоспалительные агенты, включая, но не ограничиваясь перечисленными, кортикостероиды, такие как мометазон (mometasone), флутиказон (Fluticasone), клобетазон (Clobetasone), гидрокортизон (hydrocortisone), гидрокситриамцинолон (hydroxyltriamcinolone), альфа-метилдексаметазон (alpha-methyl dexamethasone), дексаметазон фосфат (dexamethasone-phosphate), беклометазона дипропионат (beclomethasone dipropionate), алклометазон (alclometasone), клобетазола валерат (clobetasol valerate), дезоксиметазон (Desoximetasone), дифлоразон (Diflorasone), флуоцинолон (Fluocinolone), флуоцинонид (Fluocinonide), галобетазол (Halobetasol), десонид (desonide), дезоксикортикостерона ацетат (desoxycorticosterone acetate), дексаметазон (dexamethasone), дихлоризон (dichlorisone), дефлоразона диацетат (deflorasonediacetate), дифлукортолона валерат (diflucortolone valerate), флуадронолон (fluadronolone), флукларолона ацетонид (fluclarolone acetonide), флудрокортизон (fludrocortisone), флуметазона пивалат (flumethasone pivalate), флуосинолона ацетонид (fluosinolone acetonide), флуоционид (fluocionide), флукортина бутиловый эфир (flucortine butylester), флуокортолон (fluocortolone), флупредидена (флупредилидена) ацетат (flupredidene (flupredylidene) acetate), флурандронолон (flurandronolone), хальцинонид (halcinonide), гидрокортизона ацетат (hydrocortisone acetate), гидрокортизона бутират (hydrocortisone butyrate), метилпреднизолон (methylprednisolone), триамцинолона ацетонид (triamcinolone acetonide), кортизон (cortisone), кортодоксон (cortodoxone), флуцетонид (flucetonide), флудрокортизон (fludrocortisone), дифлуорозона диацетат (difluorosone diacetate), флурадреналона ацетонид (fluradrenalone acetonide), медризон (medrysone), амциафел (amciafel), амцинафид (amcinafide), бетаметазон (betamethasone) и сложные эфиры указанного соединения, хлорпреднизона ацетат (chlorprednisone acetate), клокортелон (clocortelone), клесцинолон (clescinolone), дифлупреднат (difluprednate), флуклоронид (flucloronide), флунизолид (flunisolide), флуорометалон (fluoromethalone), флуперолон (fluperolone), флупреднизолон (fluprednisolone), гидрокортизона валерат (hydrocortisone valerate), гидрокортизона циклопентилпропионат (hydrocortisone cyclopentylpropionate), гидрокортамат (hydrocortamate), мепреднизон (meprednisone), параметазон (paramethasone), преднизолон (prednisolone), преднизон (prednisone), беклометазон (beclomethasone), триамцинолон (triamcinolone), и смеси указанных соединений. Предпочтительно можно применять мометазон (mometasone) или галобетазол (halobetasol).

«Мометазон» (Mometasone), галогенированный сложный моноэфир, представляет собой синтетический кортикостероид, который высоко эффективен и может проявлять меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с другими кортикостероидами. Исследования, проведенные с кремом мометазона 0,1%, показали, что указанное соединение находится в среднем диапазоне по активности, по сравнению с другими кортикостероидами для местного применения. Кортикостероиды обладают множественными механизмами действия, включая противовоспалительное действие, иммуносупрессивные свойства и антипролиферативные действия. Противовоспалительное действие вытекает из пониженного образования, высвобождения и активности медиаторов воспаления (например, кининов, гистамина, липосомных ферментов, простагландинов, лейкотриенов), что уменьшает начальные проявления воспалительного процесса. Кортикостероиды ингибируют краевое стояние лейкоцитов и последующую миграцию клеток в область повреждения, а также отменяют расширение и увеличенную проницаемость сосудов в указанной области, приводя к пониженному доступу клеток в места повреждений. Указанное сосудосуживающее действие уменьшает экстравазацию сыворотки, припухлость и дискомфорт. Иммуносупрессивные свойства уменьшают ответ на отложенные и немедленные гиперчувствительные реакции (например, типа III и типа IV). Указанное действие является результатом ингибирования токсического действия комплексов антигена и антитела, которые осаждаются на стенках сосудов, создавая кожный аллергический васкулит, и ингибирования действия лимфокинов, клеток-мишеней и макрофагов, которые совместно дают реакции аллергического контактного дерматита. Дополнительно, под действием кортикостероидов также может быть предотвращен доступ сенсибилизированных Т-лимфоцитов и макрофагов в клетки-мишени. Антипролиферативные действия уменьшают гиперпластические характеристики тканей при псориазе.

Как и другие кортикостероиды для местного применения, мометазона фуроат обладает противовоспалительными, противозудными и сосудосуживающими свойствами. Механизм противовоспалительного действия стероидов для местного применения, в общем, неясен. Однако полагают, что кортикостероиды действуют посредством индуцирования белков, ингибирующих фосфолипазу A₂, обобщенно называемых липокортинами. Под действием фосфолипазы A₂ из мембранных фосфолипидов высвобождается арахидоновая кислота. Утверждают, что липокортины контролируют биосинтез мощных медиаторов воспаления, таких как простагландины и лейкотриены, путем ингибирования высвобождения их общего предшественника арахидоновой кислоты.

«Галобетазол» (Halobetasol), синтетический кортикостероид, структурно родственный клобетазолу (clobetasol), относится к категории высокоактивных стероидов. Галобетазола пропионат, как показано в тесте на суживание сосудов, является высокоактивным кортикостероидом для местного применения в составах растворов, кремов и мазей. Подобно другим кортикостероидам для местного применения, галобетазола пропионат обладает противовоспалительными, противозудными и сосудосуживающими свойствами. Полагают, что кортикостероиды действуют посредством индуцирования белков, ингибирующих фосфолипазу A₂, обобщенно называемых липокортинами. Исследования на людях и животных показали, что менее 6% нанесенной дозы галобетазола пропионата попадает в кровоток в течение 96 часов после местного применения крема.

Галобетазол как стероид обладает многочисленными механизмами действия, включая противовоспалительное действие, иммуносупрессивные свойства и антипролиферативные действия. Противовоспалительное действие вытекает из пониженного образования, высвобождения и активности медиаторов воспаления (например, кининов, гистамина, липосомных ферментов, простагландинов, лейкотриенов), что уменьшает