Терапевтические соединения

Терапевтические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Наcтоящее изобретение имеет отношение к терапевтическим соединениям, пригодным в качестве анестетиков.

Уровень техники

Пропофол (2,6-диизопропилфенол) является внутривенным седативным/снотворным средством, широко используемым для индуцирования и поддержания общей анестезии (общего наркоза), обезболивания серьезно больных пациентов и обезболивания при процедурах (например, эндоскопии) (Langly, M.S. и Heel, R.C. Drugs, 1988, 35, 334-372). Пропофол только умеренно растворяется в воде и в настоящее время продается в 10% соевом масле на основе липидной эмульсии, подобно композициям для парентерального питания.

Пропофол представляет собой агонист GАВА_A (гамма-аминомасляной кислоты, ГАМК), активирующий разные подтипы рецепторов GАВА_A, которые являются ионными каналами, переносящими анионы хлора через клеточные мембраны в центральной нервной системе. Несмотря на то, что пропофол является ахиральным, рацемические смеси ряда диалкилфенолов являются известными агонистами рецептора GАВА_A (James et al., J. Med. Chem. 23, 1350, 1980; Krasowski et al., J. Pharmacol. & Exp. Therapeutics 297, 338, 2001). James et al., сообщает об открытии факта, что пропофол является преобладающим в общем профиле по отношению к другим оцененным аналогам.

Многие клиницисты предпочитают пропофол из-за его прекрасного фармакокинетического и фармакодинамического профилей, профилей выхода из наркоза и восстановления сознания после наркоза. Однако нежелательные побочные действия (например, угнетение дыхания, синдром ICU, инъекционная боль и гемодинамические эффекты), вызываемые терапевтической дозой или близкой к ней дозой, значительно ограничивают его пользу в разнообразных клинических ситуациях. Это, в частности, относится к гемодинамическим эффектам. Введение пропофола, особенно в болюсной форме часто вызывает снижение кровяного давления без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Некоторые клинические состояния являются несовместимыми с применением пропофола из-за нежелательных и потенциально вредных гемодинамических последствий. Примеры таких состояний включают сердечно-сосудистую болезнь, такую как болезнь коронарных артерий, кардиомиопатию, ишемическую болезнь сердца, порок клапана сердца и врожденный порок сердца. Хроническая гипертония, цереброваскулярная болезнь, травма головного мозга и пожилой возраст могут сделать применение пропофола затрудненным или проблематичным из-за его гемодинамических свойств. Пациенты с острой потерей крови, обезвоживанием или тяжелой инфекцией, включая пациентов с геморрагическим шоком, гиповолемическим шоком или септическим шоком могут быть подвергнуты чрезмерному риску при применении пропофола. Гемодинамические свойства пропофола могут ограничивать его использование у пациентов, получающих другие медикаменты или виды лечения, такие как спинальная анестезия, эпидуральная анестезия или вазоактивные медикаменты.

Раскрытие изобретения

Изобретение предоставляет терапевтические соединения, которые демонстрируют сходную или улучшенную фармакологическую активность по сравнению с пропофолом наряду с улучшенным гемодинамическим профилем. Соответственно в одном варианте осуществления изобретение предоставляет (-)-стереоизомер формулы (I):

в которой Х представляет собой Н или F, или его соль, или пролекарство.

Изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую

(-)-стереоизомер формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также предоставляет способ лечения тошноты, рвоты, мигрени, нейродегенеративных состояний нервной системы (например, болезни Фридриха, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS), рассеянного склероза (MS), болезни Пика и т.д.), травм центральной нервной системы (например, перелома черепа и происходящего в результате этого отека, сотрясения, контузии, тяжелого кровоизлияния в мозг, резаных повреждений, субдурального и эпидурального кровоизлияния и повреждения спинного мозга (например, механического повреждения вследствие сжатия или изгибания позвоночника)), конвульсий (например, эпилептических припадков) или болезни, связанной со свободными радикалами (например, ишемического реперфузионного повреждения, воспалительного заболевания, системной красной волчанки, инфаркта миокарда, инсульта, травматической геморрагии, образования катаракты, увеита, эмфиземы, язвы желудка, неоплазии, лучевой болезни и т.д.) у животного, включающий введение эффективного количества (-)-стереоизомера формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства животному.

Изобретение также предоставляет способ индуцирования или поддержания общей анестезии у животного, включающий введение эффективного количества (-)-стереоизомера формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства животному.

Изобретение также предоставляет способ промотирования обезболивания у животного, включающий введение эффективного количества (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства животному.

Изобретение также предоставляет способ лечения мигрени у животного, включающий введение эффективного количества (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства животному.

Изобретение также предоставляет способ лечения бессонницы у животного, включающий введение эффективного количества (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства животному.

Изобретение также предоставляет способ промотирования анксиолитического эффекта у животного, включающий введение эффективного количества (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства животному.

Изобретение также предоставляет способ лечения синдрома отмены зависимости у животного, включающий введение эффективного количества (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства животному.

Изобретение также предоставляет способ промотирования антиэметического эффекта у животного, включающий введение эффективного количества (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства животному.

Изобретение также предоставляет способ агонизирования рецептора GABA, включающий соприкосновение рецептора (in vitro или in vivo) с эффективным количеством (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства.

Изобретение также предоставляет способ агонизирования рецептора GABA у животного, включающий введение эффективного количества (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства животному.

Изобретение также предоставляет (-)-стереоизомер формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство для применения в лекарственной терапии.

Изобретение также предоставляет применение (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства для приготовления медикамента для лечения тошноты, рвоты, мигрени, нейродегенеративных состояний нервной системы (например, болезни Фридриха, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS), рассеянного склероза (MS), болезни Пика и т.д.), травм центральной нервной системы (например, перелома черепа и происходящего в результате этого отека, сотрясения, контузии, тяжелого кровоизлияния в мозг, резаных повреждений, субдурального и эпидурального кровоизлияния и повреждения спинного мозга (например, механического повреждения вследствие сжатия или изгибания позвоночника)), конвульсий (например, эпилептических конвульсий) или болезни, связанной со свободными радикалами (например, ишемического реперфузионного повреждения, воспалительного заболевания, системной красной волчанки, инфаркта миокарда, инсульта, травматической геморрагии, образования катаракты, увеита, эмфиземы, язвы желудка, неоплазии, лучевой болезни и т.д.) у животного.

Изобретение также обеспечивает применение (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства для приготовления медикамента для индуцирования или поддержания общей анестезии у животного.

Изобретение также обеспечивает применение (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства для приготовления медикамента для промотирования обезболивания у животного.

Изобретение также обеспечивает применение (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства для приготовления медикамента для лечения мигрени у животного.

Изобретение также обеспечивает применение (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства для приготовления медикамента для лечения бессонницы у животного.

Изобретение также обеспечивает применение (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства для приготовления медикамента для промотирования анксиолитического эффекта у животного.

Изобретение также обеспечивает применение (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства для приготовления медикамента для лечения синдрома отмены зависимости у животного.

Изобретение также обеспечивает применение (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства для приготовления медикамента промотирования антиэметического эффекта у животного.

Изобретение также обеспечивает применение (-)-стереоизомера формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства для приготовления медикамента для агонизирования рецептора GABA у животного.

Изобретение также предоставляет способ синтеза и промежуточные соединения, раскрытые в данном описании, которые являются пригодными для получения (-)-стереоизомера формулы (I), или его соли, или его пролекарства

Краткое описание чертежей

Фигура 1 показывает эффект от действия на среднее артериальное кровяное давление (мм рт.ст.) (-) стереоизомера формулы (I), в которой Х представляет собой Н, у свиней после внутривенного (ВВ) вливания, по сравнению с пропофолом.

Фигура 2 показывает эффект от действия на сердечный ритм (ударов в мин) (-) стереоизомера формулы (I), в которой Х представляет собой Н, у свиней после внутривенного (ВВ) вливания, по сравнению с пропофолом.

Фигура 3 показывает эффект от действия на минутный сердечный выброс (литров в минуту, или л/мин) (-)стереоизомера формулы (I), в которой Х представляет собой Н, у свиней после внутривенного (ВВ) вливания, по сравнению с пропофолом.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение предоставляет (-)стереоизомер формулы (I) или его соль, или его пролекарство, как определено выше.

Абсолютная конфигурация такого стереоизомера определена как (R, R).

В одном варианте Х является Н. Когда Х является Н, стереоизомер также может называться (R,R)-2,6-ди-втор-бутилфенолом.

Было обнаружено, что, по сравнению с пропофолом, (R,R)-2,6-ди-втор-бутилфенол демонстрирует неожиданно улучшенный общий профиль активности в качестве анестетика. В частности, было найдено, что соединение оказывает более сильное анестезирующее действие, показывает более высокий терапевтический индекс и сохраняет сравнимый фармакокинетический профиль, например демонстрирует сходную скорость выведения из организма. Также соединение может оказывать менее сильное воздействие на артериальное давление, сердечный ритм и/или минутный сердечный выброс. Более того, полагают, что клинические испытания продемонстрируют, что соединение вызывает меньше боли при инъекции, чем пропофол. Боль при инъекции пропофола коррелировала с концентрацией пропофола в его липидном эмульсионном носителе. Было обнаружено, что при включении в состав в идентичной липидной эмульсии концентрация водной фазы (R,R)-2,6-ди-втор-бутилфенола значительно уменьшается (до более чем 90%) по сравнению с пропофолом.

Также неожиданно было обнаружено, что два других изомера 2,6-ди-втор-бутилфенола, (S,S) или (+) и (мезо) стереоизомера демонстрируют улучшенный гемодинамический профиль наряду со сходной или улучшенной фармакологической активностью по сравнению с пропофолом. Однако было обнаружено, что улучшенный суммарный профиль активности как анестетика (R,R)-2,6-ди-втор-бутилфенола является исключительным для этого изомера данного диалкилфенола.

Соответственно соединения согласно изобретению являются, в частности, пригодными для индуцирования или поддержания общей анестезии или промотирования обезболивания у пациента. Они особенно являются пригодными для анестезирования пациентов, имеющих повышенную чувствительность к гемодинамическим эффектам. Такие пациенты включают пациентов, страдающих от сердечно-сосудистой болезни, такой как болезнь коронарных артерий, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, порок клапана сердца и врожденный порок сердца; пациентов, страдающих от хронической гипертонии, цереброваскулярной болезни или травмы головного мозга; пациентов пожилого возраста (например, старше 50, 60, 70 или 80-летнего возраста); пациентов с острой потерей крови, обезвоживанием или тяжелой инфекцией, включая пациентов с геморрагическим шоком, гиповолемическим шоком или септическим шоком; и пациентов, получающих спинальную анестезию, эпидуральную анестезию или вазоактивные медикаменты (см., например, Reich DL et al, 2005, Anesth Analg 101, 622). Например, пациентом может быть человек, физическое состояние которого по классификации Американского общества анестезиологов (ASA) составляет, по меньшей мере, 3. Настоящее изобретение также рассматривает введение соединения согласно изобретению пациентам, которые не могут подвергаться предварительному обезболиванию при инъекции.

При использовании здесь термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает растворители, адъюванты, эксципиенты или наполнители.

Термин "животное" включает млекопитающих таких как, например, люди, домашние животные, зоологические животные и крупный рогатый скот.

Термин "лечение" болезни или расстройства включает: 1) улучшение болезни или расстройства (т.е., остановку или уменьшение развития болезни или расстройства или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов); 2) улучшение, по меньшей мере, одного физического параметра, который может быть незаметным для пациента; 3) ингибирование болезни или расстройства, которое может быть выражено или физически (например, стабилизация заметного симптома), или физиологически (например, стабилизация физического параметра) или и тем, и другим, или 4) задержку начала болезни или расстройства.

Стереоизомерная чистота соединений и пролекарств, описанных здесь, может быть установлена с помощью обычных аналитических методов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, для установления стереохимической чистоты отдельного стереоизомера можно использовать применение хиральных ЯМР шифт-реагентов, газохроматографический анализ на хиральных колонках, высокоэффективную жидкостную хроматографию с использованием хиральных колонок, поляриметрию, изотопное разбавление, калориметрию, ферментные методы, капиллярный электрофорез на хиральных гелях, образование диастереоизомерных производных посредством реакции с хиральными реактивами и стандартный способ анализа с помощью принятых аналитических методов. Альтернативно для установления стереохимической чистоты описанного здесь соединения можно использовать синтез с использованием исходных материалов известного стереохимического обогащения. В данной области известны другие аналитические способы для демонстрации стереохимической однородности.

Настоящее изобретение предоставляет стереоизомер формулы (I) или его соль, или его пролекарство в нерацемической (т.е. энантиомерно обогащенной) форме в центрах, отмеченных "*" в формуле (I). Таким образом, изобретение включает стереоизомер формулы (I) в обогащенной смеси, которая содержит не больше чем 45% другого энантиомера того соединения формулы (I), которое показано, или его соли, или пролекарства. (-)-Энантиомер, выделенный в примере 1 ниже, является специфическим стереоизомером изобретения. В некоторых вариантах изобретения обогащенная смесь содержит не больше чем около 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1% других энантиомеров или диастереоизомеров соединения формулы (I), или его соли, или его пролекарства. В другом варианте осуществления изобретения обогащенная смесь содержит меньше чем около 1% других энантиомеров, или диастереоизомеров соединения формулы (I), или его соли, или его пролекарства.

Способы получения соединения формулы (I)

Как правило, соединения формулы (I) можно получить с помощью, по меньшей мере, трех разных подходов. В одном подходе рацемическую и/или диастереомерную смесь получают, используя обычные способы органического синтеза, или приобретают из коммерческих источников, а смесь разделяют с помощью методов, известных специалистам в данной области техники, таких как, например, фракционная кристаллизация, разделение на хиральных колонках (см. пример 1 ниже), образование и разделение производных или их кинетическое оптическое расщепление, и т.д., для того чтобы обеспечить по существу чистые стереоизомеры формулы (I) или стереоизомерно обогащенные смеси соединений формулы (I). Альтернативно для получения соединения формулы (I) можно использовать асимметричный синтез. Для получения по существу чистых стереоизомеров формулы (I) или стереоизомерно обогащенных смесей соединений формулы (I) можно использовать известные хиральные предшественники, применяя известные методы. Другие способы включают получение хиральных промежуточных продуктов, используя, например, энантиоселективную гидрогенизацию, энантиоселективное восстановление и/или энантиоселективное образование углерод-углеродной связи, ферментативное расщепление рацемических ацетатов и т.д., с последующим превращением в соединение формулы (I), используя обычные методы органического синтеза.

В одном способе стереоизомер формулы (I) можно получить с помощью хирального изоцианата чтобы образовать смесь карбаматных диастереомеров, которые можно разделить с получением искомого диастереомера формулы (I) после гидролиза карбаматного остатка.

Следовательно, согласно другому аспекту настоящее изобретение представляет способ получения (-) стереоизомера формулы (I) или его соли, или его пролекарства, который включает проведение гидролиза диастереизомера (-)-2,6-ди-втор-бутилфенилового эфира карбаминовой кислоты формулы

в которой R¹ представляет хиральную аминогруппу с последующим, если необходимо, образованием свободного фенола, или его соли (такой, как фармацевтически приемлемая соль), или его пролекарства.

Гидролиз может быть проведен посредством реакции карбамата с основанием, например гидроксидом щелочного металла, таким как гидрокисид калия или натрия, которая дает соль (-)стереоизомера формулы (I), такую как соль щелочного металла. Свободный фенол можно получить обработкой этой соли кислотой, такой как соляная кислота. Хиральная аминогруппа может быть, например, хиральной 1-арилэтиламиногруппой, например (R)-1-арилэтиламиногруппой, такой как (R)-l-фенилэтиламиногруппа.

Карбаматный исходный материал можно получить путем реагирования рацемической смеси соответствующего 2,6-ди-втор-бутилфенола с хиральным изоцианатом с получением смеси диастереоизомеров, содержащей диастереоизомер (-)-2,6-ди-втор-бутилфенилового эфира карбаминовой кислоты; и отделения соответствующего диастереоизомера (-)-2-втор-бутилфенилового эфира карбаминовой кислоты формулы (II).

Хиральный изоцианат может быть, например, хиральным 1-арилэтилизоцианатом, например (R)-1-арилэтилизоцианатом, таким как (R)-(+)-1-фенилэтилизоцианат. Получающийся в результате продукт является смесью соответствующих диастереоизомеров 2-втор-бутил-6-изопропилфенилового эфира 1-арилэтилкарбаминовой кислоты. Искомый диастереоизомер можно отделить с помощью хроматографии с использованием, например, кремния в качестве стационарной фазы или посредством кристаллизации.

Неожиданно было обнаружено, что использование (R)-(+)-1-фенилэтилизоцианата в вышеописанном способе обеспечивает исключительно хорошее разделение стереоизомеров 2,6-ди-втор-бутилфенола по сравнению с использованием других хиральных ацилирующих или сульфонирующих реагентов, таких как хиральные карбоксильные кислоты или хиральные сульфоновые кислоты.

Способы получения стереоизомера формулы (I) или его соли предоставлены как дополнительные варианты осуществления изобретения.

Соли

В случаях, когда соединения являются достаточно кислыми, соль соединения формулы (I) может быть использована как промежуточное соединение для отделения и очистки соединения формулы (I) или его обогащенной смеси. Кроме того, подходящим может быть введение соединения формулы (I) в виде фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, которые получены с помощью обычных методик, хорошо известных в данной области техники, например посредством реагирования достаточно кислого соединения формулы (I) с подходящим основанием, дающим физиологически приемлемый катион. Например, можно получить соли щелочного металла (например, натрия, калия или лития) или щелочноземельного металла (например, кальция).

Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции, раскрытые здесь, содержат соединение формулы (I), раскрытое здесь, с подходящим количеством фармацевтически приемлемого носителя, для того, чтобы обеспечить форму для надлежащего введения пациенту. Соединения формулы (I) могут быть включены в состав фармацевтических композиций и введены пациенту в целом ряде форм, приспособленных для выбранного способа введения, т.е. орально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, местно или подкожно.

Таким образом, соединения формулы (I) могут быть введены системно в комбинации с фармацевтически пригодными носителями, такими как инертные растворители или съедобные носители. Такие композиции и препараты могут содержать, по меньшей мере, 0,1% активного соединения. Несомненно, процентное содержание композиций и препаратов может изменяться и может условно находиться в интервале между от около 0,1% до около 60% от массы данной стандартной лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях является таким, чтобы получался эффективный уровень дозировки.

Соединения формулы (I), описанные здесь, обычно включают в состав фармацевтических композиций, пригодных для внутривенного введения. Соединения формулы (I) могут быть относительно нерастворимыми в воде. Таким образом, для внутривенного введения соединения формулы (I) обычно включают в состав в водных средах, используя один или больше растворителей, несмешивающихся с водой, и один или больше эмульгаторов или поверхностно-активных веществ. Отдельные композиции могут включать один или больше дополнительных компонентов, таких как стабилизирующие вещества, модификаторы тоничности, основания или кислоты для регулирования рН и солюбилизаторы. Композиции также могут необязательно содержать консерванты, такие как, например, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) или метабисульфит натрия. Пригодные эмульсии масло-в-воде, содержащие консервант, такой как EDTA, который можно использовать вместе с соединениями, описанными здесь, охарактеризованы в Патентах США №5,908,869, 5,714,520, 5,731,356 и 5,731,355.

В описанных здесь фармацевтических композициях можно использовать широкий диапазон несмешивающихся с водой растворителей. Несмешивающийся с водой растворитель может быть растительным маслом, таким как, например, соевое, сафлоровое, хлопковое, кукурузное, подсолнечное, арахисовое, касторовое или оливковое масло. Альтернативно несмешивающийся с водой растворитель может быть сложным эфиром средне- или длинноцепочечной жирной кислоты, такой как, например, моно-, ди- или триглицерид, сложным эфиром комбинации средне- и длинноцепочечной жирной кислоты или химически модифицированным или синтетическим веществом, таким как этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмират, сложный эфир глицерина, полиоксил или гидрогенизированное касторовое масло. Несмешивающийся с водой растворитель также может быть маслом морской рыбы, таким как, например, печень трески или другое масло из рыбы. Другие подходящие растворители включают фракционированные масла, такие как, например, фракционированное кокосовое масло или модифицированное масло соевых бобов. Несмешивающийся с водой растворитель может включать "структурированные липиды" (см., например, Lipid Biotechnology, T.M.Kuo and H.W.Gardner (eds.). Marcel Dekker, Inc. New York, NY). Многие структурированные липиды доступны от частных поставщиков, таких как Danisco A/S, Copenhagen Denmark и S&J Lipids, Ostrander, Огайо.

Фармацевтические составы, описанные здесь, также могут содержать эмульгатор. Подходящие эмульгаторы включают синтетические неионные эмульгаторы, такие как, например, этоксилированные эфиры, полиоксипропилен-полиоксиэтилен блок-сополимеры и фосфолипиды. Также можно использовать природные фосфолипиды, такие как фосфолипиды яиц или сои, и модифицированные или искусственно созданные фосфолипиды или их смеси. В некоторых вариантах осуществления эмульгаторы являются фосфолипидами яиц и фосфолипидами сои. Фосфолипиды яичного желтка включают фосфатидилхолин, лецитин и фосфатидилэтаноламин.

Фармацевтические составы, описанные здесь, могут включать липидную эмульсию, содержащую от около 0,1% до около 5% (масс./масс.) соединения формулы (I), от около 5 до около 25% (масс./масс.) несмешивающегося с водой растворителя и от около 40% до около 90% (масс./масс.) воды. Предпочтительная композиция содержит от около 0,5% до около 2% (масс./масс.) соединения формулы (I). В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит от около 0,5% до около 5% (масс./масс.) соединения формулы (I) и от около 0% до около 50% (масс./масс.) несмешивающегося с водой растворителя.

Фармацевтические составы, описанные здесь, также могут включать стабилизирующие вещества. Анионные стабилизаторы включают, например, фосфатидилэтаноламины, конъюгированные с полиэтиленгликолем (PEG-PE), и фосфатидилглицерины, отдельным примером которых является димиристоил фосфатидилглицерин (DMPG). Дополнительные стабилизаторы включают, но не ограничиваются этим, олеиновую кислоту и ее натриевую соль, холевую кислоту и дезоксихолевую кислоту и их соответствующие соли, катионные липиды, такие как стеариламин и олеиламин, и 3|3-[N-(N',N'-диметиламиноэтан)карбамоил]холестерин (DC-Chol).

Фармацевтические составы, описанные здесь, можно сделать изотоническими с кровью включением подходящего модификатора тоничности. Наиболее часто в качестве модификатора тоничности используется глицерин. Альтернативные модифицирующие тоничность агенты включают ксилитол, маннитол и сорбитол. Фармацевтические композиции обычно составляют так, чтобы они имели физиологически нейтральное значение рН, обычно в пределах 6,0-8,5. Значение рН можно отрегулировать добавлением основания, например NaOH или NаНСО₃, или в некоторых случаях кислоты, такой как НСl.

Соединения формулы (I) могут быть заключены в состав с фармацевтически безопасными эмульсиями типа масло-вода, содержащими растительное масло, фосфатидный эмульгатор, обычно лецитин яиц или лецитин соевых бобов, и модификатор тоничности, такой как, например, Liposyn® II и Liposyn® III (Abbott Laboratories, Норт-Чикаго, Иллинойс) и Intralipid® (Fresenius Kabi AB, Упсала, Швеция), или другими подобными эмульсиями типа масло-вода.

Соединения формулы (I) также могут быть включены в состав с триглицеридом, содержащим сложные эфиры, по меньшей мере, одной жирной кислоты со средней длиной цепи (С₆-С₁₂). В некоторых вариантах осуществления триглицериды являются сложными эфирами C₈-С₁₀ жирной кислоты. Триглицериды, подходящие для включения в состав соединений формулы (I), включают, но не ограничиваются этим, Miglyol® (Condea Chemie GmbH (Witten, Германия)). Например, Miglyol® 810 или 812 (каприловый(С₁₀)/каприновый (С₈) глицерид) является пригодным для состава соединений формулы (I).

Кроме того, соединения формулы (I), описанные здесь, могут быть включены в состав аналогично фармацевтическим композициям пропофола, описанным, например, в Патентах США №4,056,635, 4,452,817 и 4,798,846.

Другие подходящие составы для применения в настоящем изобретении можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia, Pa., 19th ed. (1995).

Терапевтическое/профилактическое введение и дозы

Соединение формулы (I) и/или его фармацевтические композиции можно вводить отдельно или в комбинации с другими фармацевтическими средствами, включая соединения, раскрытые здесь, и/или их фармацевтические композиции. Соединения, раскрытые здесь, можно вводить или применять сами по себе или как фармацевтические композиции. Определенная фармацевтическая композиция зависит от желательного способа введения, как хорошо известно специалисту в данной области техники.

Соединения, раскрытые здесь, и/или их фармацевтические композиции могут быть введены субъекту посредством внутривенной болюсной инъекции, непрерывного внутривенного вливания, в виде таблетки для перорального приема, капсулы для перорального приема, раствора для перорального приема, внутримышечной инъекции, подкожной инъекции, трансдермального всасывания, посредством буккального (щечного) всасывания, внутриносового всасывания, ингаляции, подъязычно, интрацеребрально, интравагинально, ректально, местно, в частности в уши, нос, глаза или на кожу или любым другим удобным способом, известным специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые здесь, и/или их фармацевтические композиции, доставляются посредством лекарственных форм с замедленным высвобождением, включая лекарственные формы с замедленным высвобождением для приема внутрь. Введение может быть системным или местным. Известны разные системы доставки (например, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы, системы доставки лекарственного средства "аналгезия, управляемая пациентом", и т.д.), которые можно использовать для доставки соединений, раскрытых здесь и/или их фармацевтических композиций.

Количество соединений, раскрытых здесь, и/или их фармацевтических композиций, которое будет эффективно, может быть определено с помощью стандартных клинических методик, известных в данной области техники. Введенное количество соединений, раскрытых здесь, и/или их фармацевтических композиций будет конечно зависеть, в числе других факторов, от субъекта, которого лечат, веса субъекта, возраста субъекта, состояния субъекта, ожидаемого действия соединения, способа введения и мнения лечащего врача. Например, уровень дозировки (R, R) или (-) стереоизомера формулы I для получения общей анестезии может находиться в пределах от около 1 до около 10 мг/кг. Предпочтительные дозы для индуцирования анестезии находятся в пределах от около 1 до около 2,5 мг/кг. Предпочтительные поддерживающие дозы находятся в пределах от около 1 до около 15 мг/кг/час. Предпочтительные дозы для получения седативного эффекта находятся в пределах от около 0,3 до около 6 мг/кг/час.

Комбинированная терапия

В определенных вариантах осуществления соединения, раскрытые здесь, и/или их фармацевтические композиции можно использовать в комбинированной терапии, по меньшей мере, с одним терапевтическим средством. Соединения, раскрытые здесь, и/или их фармацевтические композиции и терапевтическое средство могут действовать аддитивно или, более предпочтительно, синергично. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые здесь, и/или их фармацевтические композиции вводят одновременно с введением другого терапевтического средства, такого как, например, другие седативные снотворные средства (например, этомидат, тиопентал, мидазолам, дексмедетомидин, кетамин), анестетики (например, десфлюран, севофлюран, изофлюран, закись азота), анальгетики (например, опиоид, такой как ремифентанил, морфий, меперидин, гидроморфон, метадон, фентанил, сулфентанил или алфентанил, или неопиоидный анальгетик, такой как, кеторолак, гапапентин, лидокаин или кетамин), паралитические средства, такие как рокурониум, цис-атракуриум, векурониум или панкурониум бромид, противорвотные средства (например, ондансетрон, доласетрон, дроперидол), сердечно-сосудистые средства (например, метопролол, пропранолол, эсмолол, клонидин, фенилэфрин, эфедрин, эпинефрин, норэпинефрин, допамин, дилтиазем, атропин, гликопирролат, лизиноприл, нитроглицерин, натрия нитропруссид, дигоксин, милринон), стероиды (например, дексаметазон, гидрокортозон, метилпреднизолон), антисептики (например, цефазолин, ванкомицин), мочегонные средства (например, фуросемид, гидрохлортиазид, спиронолактон), изменяющие настроение средства (например, флуоксетин, арипипразол) или возбуждающие средства, такие как никотин или цитизин.

Например, соединения, раскрытые здесь, и/или их фармацевтические композиции можно вводить вместе с другими терапевтическими средствами. В других вариантах осуществления соединения, раскрытые здесь, и/или их фармацевтические композиции вводят до или после введения других терапевтических средств.

Пролекарства

Термин "пролекарство" при использовании здесь относится к соединению, которое может метаболизироваться или превращаться in vivo для предоставления соединения формулы (I). Обычно пролекарства включают соединения, которые получаются при модификации фенольной группы в соединении формулы (I) с получением соответствующего соединения, которое может быть метаболизировано или превращено in vivo для того, чтобы предоставить соответствующее соединение формулы (I). О пролекарствах из фенольных соединений, а также способах их получения уже сообщалось. Например, см. публикации Патентных Заявок США №20070015716, 20060287525, 20060205969, 20060041011, 20050239725 и 20050107385.

Другие пригодные группы пролекарств обсуждаются в следующих публикациях Международных Патентных Заявок и публикациях Патентных Заявок США: WO 2005023204; US 2005107385; US 2005004381; WO 2004092187; WO 2004032971; US 2006100163; WO 2006033911; WO 2004033424; US 2005267169; WO 2003086413; US 2002370213; WO 2003057153; US 2001342755; US 2002099013; WO 2002034237; US 2004127397; WO 2002013810; WO 2000048572; US 2006166903; WO 200008033; US 2001025035; WO 9958555 и US 199875356; и в других последующих публикациях: Krasowski, M.D. Current Opinion in Investigational Drugs (Thompson Scientific) (2005) 6(1), 90-98; Fechner, J. et aL, Anesthesiology, 2004, 101, 3, 626-639; Altomare C. et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences; 2003, 20, 1, 17-26; Sagara, Y. et al., Journal of Neurochemistry; 1999; 73, 6, 2524-2530, и Trapani, G., et al., International Journal of Pharmaceuticals, 1998, 775, 2, 195-204.

Как описано выше, было обнаружено, что другие два изомера 2,6-ди-втор-бутилфенола, (S,S) или (+) или (мезо) изомеры формулы (I) демонстрируют улучшенный гемодинамический профиль наряду с подобной или улучшенной фармакологической активностью по сравнению с пропофолом. Соответственно настоящее изобретение также обеспечивает каждый из этих изомеров, их пара-фтор производные и их фармацевтически приемлемые соли и их пролекарства, и их фармацевтические композиции для применения в качестве анестетиков.

Каждый из (S,S) или (+) или (мезо) стереоизомеров формулы (I), их соли и их пролекарства могут быть получены, следуя общим способам, описанным для получения соответствующих (R,R) или (-) стереоизомеров. Например, стереоизомеры можно отделить от рацемического соединения с помощью хиральной фазовой хроматографии, например, как описано в примере 2 здесь. Было обнаружено, что (S,S) или (+) стереоизомер 2,6-ди-втор-бутилфенола можно легко получить при реагировании рацемической смеси соответствующего 2,6-ди-втор-бутилфенола с ацилгалидом (например, ароилгалидом, таким как бензоилхлорид) с получением смеси карбонатных диастереомеров, которые можно разделить с получением иск