Стереоизомеры трициклодекан-9-илксантогената

Стереоизомеры трициклодекан-9-илксантогената

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США №60/958370, поданной 3 июля 2007 года, содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее описание относится к оптически активным стереоизомерам трициклодекан-9-илксантогената, способам их получения и их фармацевтическим композициям. Также предлагаются способы применения указанных соединений для лечения, предотвращения или облегчения вирусных инфекций и заболеваний, вызванных такими инфекциями.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Трициклодекан-9-илксантогенат представляет собой сложную молекулу, которая содержит пять хиральных центров, обусловливающих существование 32 теоретических стереоизомеров. Однако вследствие затрудненной циклической структуры данная молекула имеет меньше стереоизомеров, чем это теоретически возможно. Некоторые стереоизомеры приведены ниже на схеме 1, в том числе четыре энантиомерные пары, O-экзо/C-экзо, (9R)-1A и (9S)-1A; О-экзо/C-эндо, (9R)-1B и (9S)-1B; О-эндо/C-экзо, (9R)-1C и (9S)-1C; и O-эндо/C-эндо, (9R)-1D и (9S)-1D.

В патенте Великобритании GB 2091244 и патентах США №4602037 и 4981869 описана смесь стереоизомеров трициклодекан-9-илксантогената, известная как D609. Как описано в публикации заявки США №2005/0085448, D609 содержит 83% рацемической смеси О-экзо/C-экзо стереоизомеров 1A и 17% рацемических смесей O-экзо/C-эндо 1B, O-эндо/C-экзо 1C и O-эндо/C-эндо 1D.

Обнаружено, что D609 может проявлять разную биологическую активность, в том числе противоопухолевую (патент США №4602037; Amtmann and Sauer, Cancer Lett. 1987, 35, 237-244; Furstenberger et al., Int. J. Cancer 1989, 43, 508-512; Schick et al., Cancer Lett. 1989, 46, 143-147; Schick et al., Cancer Lett. 1989, 46, 149-152; Sauer et al., Cancer Lett. 1990, 53, 97-102; Porn-Ares et al., Exp. Cell. Res. 1997, 235, 48-54), противовирусную (Sauer et al., Pro. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 3263-3267; Amtmann et al., Biochem. Pharmacol. 1987, 36, 1545-1549; Villanueva et al., Virology 1991, 181, 101-108; Walro and Rosenthal, Antiviral Res. 1997, 36, 63-72) и противовоспалительную активность (Machleidt et al., J. Exp. Med. 1996, 184, 725-733; Tschaikowsky et al., J. Pharmacol. 1998, 285, 800-804).

Схема 1

Также описано, что D609 является специфическим ингибитором фосфатидилхолин-специфической фосфолипазы C (PC-PLC) (Amtmann, Drugs Exp. Clin. Res. 1996, 22, 287-294; Muller-Decker, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 162, 198-205). В результате гидролиза фосфатидилхолина под действием PC-PLC образуется вторичный мессенджер, диацилглицерин, который активирует протеинкиназу C (PKC) и/или кислую сфингомиелиназу (aSM-азу). Предположительно ингибирование PC-PLC под действием D609 можно использовать для подавления активности PKC и aSM-азы (Schutze et al., Cell 1992, 71, 765-776; Wiegmann et al., Cell 1994, 78, 1005-1015; Cifone et al., EMBO J. 1995, 14, 5859-5868; Amtmann, Drugs Exp. Clin. Res. 1996, 22, 287-294; Machleidt et al., J. Exp. Med. 1996, 184, 725-733; Yamamoto et al., Biochem. J. 1997, 325, 223-228). Подавление активности PKC может вносить некоторый вклад в антипролиферативную и противоопухолевую активность D609 (Muller-Decker et al., Exp. Cell Res. 1988, 177, 295-302; Muller-Decker et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 162, 198-205; Amtmann, Drugs Exp. Clin. Res. 1996, 22, 287-294). Подавление активности aSM-азы под действием D609 может приводить к уменьшению продукции церамидов и, как следствие, к ингибированию опосредуемой церамидами передачи сигнала (Schutze et al., Cell 1992, 71, 765-776; Wiegmann et al., Cell 1994, 78, 1005-1015; Machleidt et al., J. Exp. Med. 1996, 184, 725-733), такой как передача сигнала через активацию PKC-z (Simarro et al., J. Immunol. 1999, 162, 5149-5155), митоген-активируемую протеинкиназу (Buscher et al., Mol Cell. Biol. 1995, 15, 466-475; Monick et al., J. Immunol. 1999, 162, 3005-3012) и ядерный фактор kB (NF-kB) (Cell 1992, 71, 765-776; Wiegmann et al., Cell 1994, 78, 1005-1015).

Кроме того, в патенте США №4851435; WO 96/14841; и публикациях заявок США №2004/0122086 и 2005/0085448 описано применение вспомогательных средств, таких как ионные детергенты, липиды и стероиды, для повышения терапевтической эффективности D609 как противовирусного и противоопухолевого средства.

В Gonzalez-Roura et al. (Lipid 2002, 37, 401-406) и публикации патентной заявки США №2005/0085448 описан синтез рацемической смеси стереоизомеров О-экзо/C-экзо 1A, O-экзо/C-эндо 1B, О-эндо/C-экзо 1C и O-эндо/C-эндо 1D. Однако Gonzalez-Roura et al. не описывают существенных различий в ингибиторной активности указанных диастереомеров в отношении PC-специфичной фосфолипазы C.

Вышеупомянутые биологические исследования проводят с использованием D609, сложной смеси диастереомеров или рацемических смесей трициклодекан-9-илксантогената. Однако желательно получить чистый стереоизомер трициклодекан-9-илксантогената, который обладает терапевтическими преимуществами D609, но позволяет избежать непредусмотренных, неблагоприятных, нежелательных, вредных или побочных эффектов D609 или других противовирусных средств или уменьшить их.

Цитирование любой ссылки в данном описании не является допущением, что такая ссылка относится к уровню техники, предшествующему настоящей заявке.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее описание относится к оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарственной форме. В одном воплощении настоящее описание предлагает фармацевтически приемлемую соль оптически активной (-)-О-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты, включающую, без ограничения, соль лития, магния, кальция, натрия, калия и цинка.

Указанный оптически активный отдельный стереоизомер можно использовать в фармацевтических композициях и способах, предназначенных для лечения вирусной инфекции. Авторам настоящего изобретения не известно о существовании раскрытия синтеза или выделения индивидуального энантиомера из нескольких стереоизомеров трициклодекан-9-илксантогената, или из рацемической смеси O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты или ее производных. Настоящее описание предлагает три способа получения такого оптически активного энантиомера.

В одном воплощении оптически активную (-)-О-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарственную форму синтезируют путем асимметричного гидросилилирования алкена 5:

в присутствии катализатора, представляющего собой комплекс переходного металла с хиральным монодентатным фосфином.

В другом воплощении оптически активную (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарственную форму получают путем ферментативного разделения рацемической смеси ненасыщенного сложного эфира 11:

В следующем воплощении оптически активную (-)-О-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарственную форму получают путем ферментативного разделения рацемической смеси насыщенного сложного эфира 13:

Кроме того, настоящее описание предлагает фармацевтические композиции, содержащие оптически активную (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарственную форму; в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. В некоторых воплощениях фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемую соль оптически активной (-)-О-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты, такую как соль лития, магния, кальция, натрия, калия или цинка. В некоторых воплощениях фармацевтические композиции предлагаются в виде лекарственной формы для местного введения.

Далее настоящее описание относится к способу лечения, предотвращения или улучшения одного или нескольких симптомов заболевания, вызываемого вирусом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты, или ее фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарственной формы. В одном воплощении заболевание представляет собой заболевание, передаваемое половым путем. В другом воплощении вирус представляет собой онкогенный вирус. В следующем воплощении вирус представляет собой вирус папилломы. В следующем воплощении вирус представляет собой вирус простого герпеса.

Настоящее описание относится к способу ингибирования репликации вируса, который включает приведение в контакт вируса с эффективным количеством оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарственной формы. В одном воплощении вирус передается половым путем. В другом воплощении вирус представляет собой онкогенный вирус. В следующем воплощении вирус представляет собой вирус папилломы. В следующем воплощении вирус представляет собой вирус простого герпеса.

Настоящее описание относится к способу ингибирования активности фосфатидилхолин-специфичной фосфолипазы C, который включает приведение в контакт фосфолипазы C с оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислотой или ее фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или пролекарственной формой.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 иллюстрирует влияние оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на рост HPV-31-инфицированных кератиноцитов CIN612 9E в однократном пассаже по сравнению с влиянием INF-γ.

Фиг.2 иллюстрирует влияние оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на уровни HPV-31-специфичных РНК и ДНК, а также на пролиферацию HPV-31-инфицированных кератиноцитов CIN612 9E.

Фиг.3 иллюстрирует влияние оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на рост HPV-31-инфицированных кератиноцитов CIN612 9E в нескольких пассажах, по сравнению с INF-γ.

Фиг.4 иллюстрирует влияние оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на рост клеток A431 в нескольких пассажах по сравнению с INF-γ.

Фиг.5 иллюстрируют клеточную морфологию (A) HPV-31-инфицированных кератиноцитов CIN612 9E после обработки оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью (A); и (B) необработанных клеток CIN612 9E.

Фиг.6 иллюстрирует влияние оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на уровень HPV-31-специфичной ДНК в HPV-31-инфицированных кератиноцитах CIN612 9E в нескольких пассажах по сравнению с INF-γ.

Фиг.7 иллюстрирует влияние оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на уровень HPV-31-специфичной РНК в HPV-31-инфицированных кератиноцитах CIN612 9E в нескольких пассажах по сравнению с INF-γ.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нижеследующие определения некоторых терминов приводятся для облегчения понимания описания настоящего изобретения.

Если специально не указано иначе, формы, находящиеся в единственном числе, также могут включать формы, находящиеся во множественном числе. Как правило, используемая в данном описании номенклатура и раскрытые в описании лабораторные методы, относящиеся к органической химии, медицинской химии и фармакологии, являются хорошо известными и широко применяются в данной области. Если не указано иначе, в данном описании все технические и научные термины используются в традиционных значениях для рядовых специалистов в области, к которой принадлежит настоящее изобретение.

Термин "субъект" относится к животному, включающему, без ограничения, примата (например, человека), корову, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины "субъект" и "пациент" в отношении, например, к млекопитающему, такому как человек, используются как взаимозаменяемые.

Термины "лечить", "лечение" и "излечение" включают облегчение или устранение нарушения, заболевания или состояния; или одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением, заболеванием или состоянием; или уменьшения или устранения причины нарушения, заболевания или состояния.

Термины "предотвращать", "предотвращение" и "профилактика" относятся к способу отдаления срока или предотвращения появления нарушения, заболевания или состояния; и/или одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением, заболеванием или состоянием; предотвращения появления у субъекта заболевания или уменьшения риска появления у субъекта нарушения, заболевания или состояния.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству вводимого соединения, которое является достаточным для предотвращения развития или облегчения в некоторой степени одного или нескольких симптомов нарушения, заболевания или состояния, подлежащего лечению. Термин "терапевтически эффективное количество" также относится к количеству соединения, которое является достаточным для того, чтобы вызвать биологический или медицинский ответ в клетке, ткани, системе, у животного или человека, который может обнаружить исследователь, ветеринар, врач или клиницист.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель", "фармацевтически приемлемый наполнитель", "физиологически приемлемый носитель" или "физиологически приемлемый наполнитель" относится к фармацевтически приемлемым веществу, композиции или среде, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, носитель, растворитель или капсулирующее вещество. В одном воплощении все компоненты являются "фармацевтически приемлемыми" в том смысле, что они являются совместимыми с другими ингредиентами фармацевтической композиции и подходят для применения в контакте с тканью или органом человека или животного, не вызывая излишней токсичности, раздражения, аллергического ответа, иммунного ответа или других проблем или осложнений, в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. См. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; и Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.

Термины "активный ингредиент" и "активное вещество" относятся к соединению, которое вводят субъекту, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, с целью лечения, профилактики или улучшения одного или нескольких симптомов нарушения или заболевания. В данном описании термины "активный ингредиент" и "активное вещество" в особенности относятся к оптически активному изомеру соединения, описанному в настоящем документе.

Термины "лекарственное средство", "терапевтическое средство" и "химиотерапевтическое средство" относятся к соединению или его фармацевтической композиции, которое вводят субъекту с целью лечения, предотвращения или улучшения одного или нескольких симптомов нарушения или заболевания.

Термин "наполнитель, контролирующий высвобождение" относится к наполнителю, основной функцией которого является изменение продолжительности или места высвобождения активного вещества из лекарственной формы по сравнению с традиционной лекарственной формой с немедленным высвобождением.

Термин "наполнитель, не контролирующий высвобождение" относится к наполнителю, основной функцией которого не является изменение продолжительности или места высвобождения активного вещества из лекарственной формы по сравнению с традиционной лекарственной формой с немедленным высвобождением.

Термин "алкил" относится к линейному насыщенному моновалентному углеводородному радикалу или к разветвленному насыщенному моновалентному углеводородному радикалу. Если не указано иначе, термин "алкил" также охватывает и линейный, и разветвленный алкил. В некоторых воплощениях алкил представляет собой линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, который содержит от 1 до 20 (C_1-20), от 1 до 15 (C_1-15), от 1 до 10 (C_1-10) или от 1 до 6 (C_1-6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, который содержит от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. В данном описании линейные C_1-6 и разветвленные C_3-6 алкильные группы также называют "низшими алкилами". Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил (в том числе все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (в том числе все изомерные формы), н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (в том числе все изомерные формы) и гексил (в том числе все изомерные формы). Например, C_1-6 алкил представляет собой линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. В некоторых воплощениях алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями Q, как описано в данном документе.

Термин "циклоалкил" относится к циклическому насыщенному, присоединенному через мостиковую связь или не через мостиковую связь, моновалентному углеводородному радикалу, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q, как описано в данном документе. В некоторых воплощениях циклоалкил содержит от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 7 (C_3-7) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалинил и адамантил.

Термин "арил" относится к моноциклической ароматической группе и/или полициклической моновалентной ароматической группе, которая содержит, по меньшей мере, один ароматический углеводородный цикл. В некоторых воплощениях арил содержит от 6 до 20 (C_6-20), от 6 до 15 (C_6-15) или от 6 до 10 (С_6-10) циклических атомов. Примеры арильных групп включают, без ограничения, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. Термин «арил» также относится к бициклическим или трициклическим углеродным циклам, где один из циклов является ароматическим, а другие могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, примеры таких циклов включают дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В некоторых воплощениях арил также может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q, как описано в данном документе.

Термин "гетероарил" относится к моноциклической ароматической группе и/или полициклической ароматической группе, которая содержит, по меньшей мере, один ароматический цикл, где, по меньшей мере, один ароматический цикл содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. Каждый цикл гетероарильной группы может содержать один или два атома O, один или два атома S и/или от одного до четырех атомов N, при условии, что общее число гетероатомов в каждом цикле не больше четырех и каждый цикл содержит, по меньшей мере, один атом углерода. Гетероарил может быть присоединен к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода при условии образования стабильного соединения. В некоторых воплощениях гетероарил содержит от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 циклических атомов. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, без ограничения, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, изобензофуранил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пуринил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, дигидроизоиндолил и тетрагидрохинолинил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил и ксантенил. В некоторых воплощениях гетероарил также может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q, как описано в данном документе.

Термин "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к моноциклической неароматической системе и/или полициклической системе, которая содержит, по меньшей мере, один неароматический цикл, где один или более из неароматических циклических атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S или N; а остальные циклические атомы представляют собой атомы углерода. В некоторых воплощениях гетероциклил или гетероциклическая группа содержит от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 циклических атомов. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему, которая может содержать сопряженные или соединенные мостиком циклические фрагменты и в которой атомы азота или серы могут быть необязательно окислены, атомы азота необязательно могут находиться в четвертичной форме, а некоторые циклы могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклил может быть присоединен к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода при условии образования стабильного соединения. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, без ограничения, акридинил, азепинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензоизоксазолил, бензизоксазинил, бензо[4,6]имидазо[1,2a]пиридинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, β-карболинил, карбазолил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дибензофуранил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидропиранил, диоксоланил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиразолил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, фуранил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксадиазолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолопиридинил, оксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетразолил, тиадиазолопиримидинил, тиадиазолил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и 1,3,5-тритианил. В некоторых воплощениях гетероциклическая группа также может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями Q, как описано в данном документе.

Термин "ацил" относится к радикалу -C(O)R, где R обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, гетероциклил, арил или гетероарил, имеющие приведенные выше определения. Примеры ацильных групп включают, без ограничения, ацетил, пропионил, бутаноил, изобутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, додеканоил, тетрадеканоил, гексадеканоил, октадеканоил, эйкозаноил, докозаноил, миристолеоил, пальмитолеоил, олеоил, линолеоил, арахидоноил, бензоил, пиридинилкарбонил и фуроил.

Термин "галоген" или "галогенид" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "необязательно замещенный" означает, что группа, такая как алкил, алкилен, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, может быть замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из, например, галогена, циано (-CN), нитро (-NO₂), -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -R^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^aR^b, -OS(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(NR^b)NR^cR^d, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)R^bR^c или -NR^aS(O)₂R^bR^c; где R^a, R^b, R^c и R^d независимо обозначают, например, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил.

Термин "необязательно замещенный" означает, что группа, такая как алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил или ацил, может быть замещена одним или несколькими заместителями Q, в одном воплощении, одним, двумя, тремя, четырьмя заместителями Q, где каждый Q независимо выбран из группы, включающей циано, галоген и нитро; C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_6-14 арил, гетероарил и гетероциклил; и -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^f, -NR^eC(O)OR^f, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^f, -NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e и -S(O)₂R^e; где каждый R^e, R^f, R^g и R^h независимо обозначает водород; C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил; или R^f и R^g вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.

Термины "оптически активный" и "энантиомерно активный" в данном описании используются как взаимозаменяемые и относятся к соединению, содержащему, по меньшей мере, достаточный избыток одного энантиомера по отношению к другому так, чтобы смесь изомеров соединения была способна вращать плоскость поляризованного света. Оптическую активность энантиомера обычно выражают в виде энантиомерного избытка (e.e.). В некоторых воплощениях термины "оптически активный" и "энантиомерно активный" относятся к совокупности молекул, в которой энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 50%, не менее чем примерно 70%, не менее чем примерно 80%, не менее чем примерно 90%, не менее чем примерно 91%, не менее чем примерно 92%, не менее чем примерно 93% или не менее чем примерно 94%, не менее чем примерно 95%, не менее чем примерно 96%, не менее чем примерно 97%, не менее чем примерно 98%, не менее чем примерно 99% или не менее чем примерно 99,5%, не менее чем примерно 99,8%. В некоторых воплощениях соединение содержит примерно 95% или более (-) энантиомера и примерно 5% или менее (+) энантиомера по отношению к общей массе исследуемого рацемата.

При описании оптически активного соединения префиксы R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). (+) и (-) используют для обозначения оптического вращения соединения, то есть направления, в котором оптически активное соединение вращает плоскость поляризованного света. Префикс (-) указывает, что соединение является левовращающим, то есть вращает плоскость поляризованного света влево или против часовой стрелки. Префикс (+) указывает, что соединение является правовращающим, то есть вращает плоскость поляризованного света вправо или по часовой стрелке. Однако направление оптического вращения, (+) или (-), не связано с абсолютной конфигурацией молекулы, R или S.

Термин "сольват" относится к соединению настоящего изобретения или к его соли, которые дополнительно содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, удерживаемого нековалентными межмолекулярными связями. Если растворителем является вода, сольват называют гидратом.

Термин "IC₅₀" относится к количеству, концентрации или дозе соединения, необходимым для 50% ингибирования максимального ответа в анализе, используемом для измерения такого ответа.

Термин "трициклодекан-9-ил ксантогенат" относится к трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоте формулы 1 или к ее фармацевтически приемлемым соли или сольвату.

Трицикло[5.2.1.0 ^2,6 ]-дец-9-илксантогеновая кислота

Трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновая кислота представляет собой сложную молекулу, которая содержит пять хиральных центров, обусловливающих существование 32 теоретических стереоизомеров. Однако вследствие затрудненной циклической структуры данная молекула имеет меньше стереоизомеров, чем это теоретически возможно. Некоторые стереоизомеры приведены ниже на схеме 1, в том числе четыре энантиомерные пары, O-экзо/C-экзо, (9R)-1A и (9S)-1A; О-экзо/C-эндо, (9R)-1B и (9S)-1B; О-эндо/C-экзо, (9R)-1C и (9S)-1C и O-эндо/C-эндо, (9R)-1D и (9S)-1D.

В данном описании рассматриваются некоторые преимущества применения в качестве терапевтического средства оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты 1A по сравнению с рацемической или диастереомерной смесью. Во-первых, оптически чистая (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновая кислота 1A обладает высокой эффективностью, поэтому при использовании в более низких дозах или концентрациях она оказывает такой же эффект, как рацемическая или диастереомерная смесь. Во-вторых, в данном описании отмечается уменьшение или предотвращение неблагоприятных, нежелательных, вредных или побочных эффектов, связанных с применением диастереомерной или рацемической смеси. Фактически оптически чистая (-)-О-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновая кислота 1A имеет повышенный терапевтический индекс по сравнению и с рацемической, и с диастереомерной смесью (см. раздел Примеры данного описания). Другие рассматриваемые в данном описании преимущества применения оптически чистого изомера или его композиции могут включать упрощение фармакокинетического профиля, уменьшение нежелательных взаимодействий между лекарственными средствами и уменьшение вариаций от пациента к пациенту.

Соответственно, настоящее описание предлагает оптически активную (-)-О-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновую кислоту 1A или ее фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарственную форму.

В некоторых воплощениях энантиомерный избыток оптически активной (-)-О-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты 1A или ее фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарственной формы составляет не менее чем примерно 50%, не менее чем примерно 60%, не менее чем примерно 70%, не менее чем примерно 80%, не менее чем примерно 85%, не менее чем примерно 90%, не менее чем примерно 91%, не менее чем примерно 92%, не менее чем примерно 93%, не менее чем примерно 94%, не менее чем примерно 95%, не менее чем примерно 96%, не менее чем примерно 97%, не менее чем примерно 98%, не менее чем примерно 99%, не менее чем примерно 99,5%, не менее чем примерно 99,9%, не менее чем примерно 99,95%, не менее чем примерно 99,99% или примерно 100%.

В некоторых воплощениях энантиомерный избыток оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты 1A или ее фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарственной формы составляет не менее чем примерно 50%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 60%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 70%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 80%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 85%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 90%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 91%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 92%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 93%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 94%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 95%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 96%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 97%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 98%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 99%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 99,5%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 99,9%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 99,95%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет не менее чем примерно 99,99%. В некоторых воплощениях энантиомерный избыток составляет примерно 100%.

В некоторых воплощениях оптически активная (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновая кислота 1A или ее фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарственная форма содержат не менее чем примерно 60%, не менее чем примерно 70%, не менее чем примерно 80%, не менее чем примерно 90%, не менее чем примерно 95%, не менее чем примерно 96%, не менее чем примерно 97%, не менее чем примерно 98%, не менее чем примерно 99%, не менее чем примерно 99,5% или не менее чем примерно 99,8%, не менее чем примерно 99,9% или примерно 100% по массе (-)-энантиомера.

В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера в оптически активной (-)-О-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоте 1A или в ее фармацевтически приемлемых соли, сольвате или пролекарственной форме составляет не менее чем примерно 60% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет не менее чем примерно 70% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет не менее чем примерно 80% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет не менее чем примерно 90% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет не менее чем примерно 95% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет не менее чем примерно 96% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет не менее чем примерно 97% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет не менее чем примерно 98% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет не менее чем примерно 99% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет не менее чем примерно 99,5% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет не менее чем примерно 99,8% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет не менее чем примерно 99,9% по массе. В некоторых воплощениях содержание (-)-энантиомера составляет примерно 100% по массе.

В следующем воплощении настоящее описание предлагает фармацевтически приемлемую соль оптически активной (-)-O-экзо/C-экзо-трицикло[5.2.1.0^2,6]-дец-9-илксантогеновой кислоты 1A. Основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемой соли, включают, без ограничения, неорганические основания, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка и гидроксид аммония; и органические основания, такие