PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Производные пиррола как лекарственные вещества

Патент 2470916

Производные пиррола как лекарственные вещества (патент 2470916)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Производные пиррола как лекарственные вещества

Иллюстрации

Производные пиррола как лекарственные вещества (патент 2470916)
Производные пиррола как лекарственные вещества (патент 2470916)
Производные пиррола как лекарственные вещества (патент 2470916)
Производные пиррола как лекарственные вещества (патент 2470916)
Показать все

Изобретение относится к производным пиррола формулы I

где значения R1-R4, R7, R8 приведены в п. 1 формулы. Соединения I проявляют антагонистическую активность в отношении MR стероидных рецепторов, что позволяет использовать их для получения фармацевтической композиции и медикаментов со свойствами антагониста MR стероидных рецепторов. 11 н. и 84 з. п. ф-лы, 26 сх. , 2 табл., 32 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительным заявкам № 60/592469 и № 60/592439, поданным 30 июля 2004 г., описания к которым включены в данное описание путем ссылки.

Соединения, композиции и способы обеспечивающие модуляцию активности рецепторов для лечения, профилактики или облегчения состояния одного или нескольких симптомов, обусловленных активностью упомянутых рецепторов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Надсемейство ядерных рецепторов (NR) содержит более 150 разных белков, большинство из которых, по-видимому, действуют как активированные лигандом факторы транскрипции, вызывая самые разнообразные биологические реакции регуляцией экспрессии генов (смотри Di Croce et al., EMBO J1 8:6201-6210(1999); Mangelsdorf, et al. Cell 83:825-839 (1995); Perlmann, et al., Cell90:391-397 (1997)). Члены указанного семейства включают рецепторы для эндогенных небольших липофильных молекул, таких как стероидные гормоны, ретиноиды, витамин D и тиреоидный гормон.

Классические стероидные рецепторы включают минералокортикоидный рецептор (MR) (или альдостероновый рецептор), эстрогеновые рецепторы, ER-альфа и ER-бета, андрогеновый рецептор (AR), прогестероновый рецептор (PR) и глюкокортикоидный рецептор (GR). Близкими по структуре являются также родственные эстрогенам рецепторы (ERR) ERR1, ERR2 и ERR3. Стероидные рецепторы выполняют важные функции в организме, связанные с транскрипционным гомеостазом электролитного и водного баланса, роста, развития и лечения ран, плодовитостью, реакциями на стресс, иммунологической функцией и познавательным функционированием (смотри Assay Drug Dev. Technol., 1 (6): 843-52 (2003)). Следовательно, соединения, которые модулируют (т.е. оказывают антагонистическое, агонистическое, частично антагонистическое, частично агонистическое действие) активность стероидных ядерных рецепторов, являются важными лекарственными веществами, особенно полезными в ряде методов, а также для лечения и профилактики широкого круга болезней и расстройств, модулируемых активностью стероидных ядерных рецепторов.

Члены подсемейства стероидных ядерных рецепторов проявляют существенную гомологичность по отношению друг к другу и содержат близко родственные ДНК- и лигандсвязывающие домены. В связи с близким родством лигандсвязывающих доменов стероидных ядерных рецепторов не является неожиданным то, что многие природные и синтетические молекулы обладают способностью модулировать активность более чем одного стероидного ядерного рецептора. Например, природные глюкокортикоиды кортизол и кортикостерон способны модулировать как глюкокортикоидный, так и минералокортикоидный рецептор в физиологических условиях.

Таким образом, один из способов создания соединений, являющихся модуляторами стероидных ядерных рецепторов, состоит в идентификации химической структуры остова, общей идеей которой является обеспечение способности связывания со стероидным ядерным рецептором и которая в некоторых вариантах обладает способностью селективно модулировать один или несколько других стероидных ядерных рецепторов. Такие соединения применимы для местного или системного лечения или профилактики болезней, расстройств и состояний человека и животных, которые подвержены модулированию или иному воздействию со стороны одного или более стероидных ядерных рецепторов или к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов.

Характерным примером подсемейства классических стероидных рецепторов, который может быть получен описанным выше способом, является минералокортикоидный рецептор (альдостероновый рецептор). Минералокортикоидный рецептор играет важную роль в регуляции электролитного баланса и кровяного давления в организме (Adv. Physiol. Educ., 26(1): 8-20 (2002)) и его активность модулируется in vivo через секрецию альдостерона.

Традиционно считается, что альдостерон секретируется клубочковой зоной надпочечника в ответ на ангиотензин II, калий и адренокортикотропный гормон (ACTH) и действует в основном на эпителиальные клетки почки и ободочной кишки, регулируя транспорт натрия и калия. Позже было обнаружено, что альдостерон синтезируется также эндотелиальными клетками и в клетках гладких мышц сосудов (VSMC), головном мозге, кровеносных сосудах и миокарде, где он может играть паракринную или аутокринную роль (Ann. N.Y. Acad. Sci. 970 89-100 (2002)).

Тканевую специфичность для альдостерона объясняют локальной экспрессией минералокортикоидного рецептора и активностью 11-бета гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (11 β-HCD2), действие которой преобразует перекрестно реакционно-способные глюкокортикоиды кортизол и кортикостерон в кортизон и 11-дегидрокортикостерон, которые существенно снижают аффинитет к MR (Science, 242: 583-585 (1988)).

У человека повышенные концентрации альдостерона в плазме, как правило, связаны с гипертензией, обычно опосредованной действием гормона на удерживание натрия и объем крови. Гипертензии подвержены около 5 миллионов американцев, приблизительно треть из которых не знают об этом и не лечатся. Гипертензию связывают с развитием сердечно-сосудистых, сердечных и почечных заболеваний, включая застойную сердечную недостаточность (J. Postgrad. Med. J., 79:634-642 (2003)), прогрессирующую почечную недостаточность (J. Am. Soc. Nephrol., 14:2395-2401 (2003)) и хроническую почечную недостаточность и почечную недостаточность последней стадии (Am. J. Kid. Dis., 37(4): 677-688 (2001)). В указанных состояниях появляется повышенное кровяное давление, способствующее прогрессирующему ухудшению функции органов при указанных заболеваниях.

Альдостерон оказывает также прямое воздействие на ткани головного мозга, сердца, сосудов и почек. В тканях сердца, сосудов и почек действие альдостерона может также играть значительную роль в возникновении и прогрессировании воспаления, рубцевания и фиброза (образование фиброзной ткани) независимо от эффектов на кровяное давление (Clin. Cardiol., 23:724-730 (2000); Adv. Physiol. Educ., 26(1):8-20 (2002); Hypertension, 26:101-111 (1995)).

Что касается головного мозга, то альдостерон связывали с различными дисфункциями познавательной способности и уже было показано, что антагонисты альдостерона полезны для улучшения познавательной функции (US Application UA2002/0111337) и лечения познавательных и эмоциональных дисфункций.

При хронической сердечной недостаточности (CHF) нарушенная сердечная функция запускает ряд компенсаторных механизмов, включая секрецию альдостерона, что в конечном счете приводит к ухудшению симптомов и уменьшению продолжительности жизни (J. Clin. Endo & Meta, 88:(6)2376-2383 (2003)). Указанные изменения в основном опосредованы ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (RAAS) и симпатической нервной системой. Активация RAAS ведет к увеличению уровней ренина, ангиотензина II и альддостерона. Ангиотензин II действует как вазоконстриктор, способствует продукции альдостерона и стимулирует высвобождение норэпинефрина из окончаний симпатических нервов с увеличением частоты сердечных сокращений. Натрийзадерживающее действие альдостерона в почке увеличивает объем циркулирующей крови и, следовательно, кровяное давление.

Хотя результирующий эффект указанных факторов состоит в восстановлении кровяного давления, но повышенное переферическое сосудистое сопротивление также увеличивает нагрузку, преодолеваемую сердцем. В конечном счете повышенное давление в сердце вызывает сердечную коррекцию, приводящую к жесткости легких, отеку легких и одышке. Кроме того, периферическая вазоконстрикция приводит к пониженному кровотоку к скелетным мышцам, способствуя утомлению при физической нагрузке.

Современные методы лекарственного лечения CNF нацелены на ослабление симптомов болезни, улучшение качества жизни, замедление прогрессирования болезни, предотвращение госпитализации, продление активной жизни и снижение смертности. Такие терапевтические методы включают применение диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ (ACE)), блокаторов бета-адренергических рецепторов (бета-блокаторов), антагонистов AT и блокаторов кальциевых каналов для подавления вредных эффектов нейроэндокринных компенсаторных механизмов, таких как RAAS и бета-адренергическая (симпатическая) нервная система (Postgrad. Med. J. 79 634-642 (2003)).

Диуретики снижают удерживание воды, снижают кровяное давление и могут действовать как вазодилаторы, снижая сопротивление кровообращению. Ингибиторы АПФ и бета-блокаторы, как известно, снижают смертность и улучшают симптоматический статус при CHF частично путем снижения уровней ангиотензина II и альдостерона. Однако содержание ангиотензина II и альдостерона обычно снижается до нормальных уровней при длительной терапии. Таким образом, антагонисты рецепторов ангиотензина II, которые селективно блокируют AT1 ангиотензиновый рецептор, и антагонисты альдостерона, которые селективно блокируют минералокортикоидный рецептор, дают существенную терапевтическую пользу в лечении CHF (Circulation, 100:1056-1064 (1999); N. Eng. J. Med., 341 (10):709-718 (1999)).

Кроме альдостерона и ангиотензина II важную роль в сердечной недостаточности играют кальциевые каналы. В тканях как кровеносных сосудов, так и сердца происходит сокращение мышечных клеток, когда клетки деполяризуются от притока кальция через кальциевые каналы в клетку. Блокаторы кальциевых каналов ингибируют сокращение мышц и способствуют их расслаблению. Это приводит, если иметь в виду гладкую мышцу кровеносного сосуда, к расширению сосудов, снижению кровяного давления (антигипертензивный эффект) и уменьшению усилия, необходимого для перекачивания крови сердцем. Блокаторы кальциевых каналов также действуют на сердце, улучшая наполнение путем способствования расслаблению сердечной мышцы в диастолической фазе. Однако блокаторы кальциевых каналов также уменьшают силу сокращения в систолической фазе (отрицательная инотропия) и потому часто не являются лекарством первого выбора для лечения сердечной недостаточности.

Гипертензия является не только основной причиной развития сердечно-сосудистых, сердечных и почечных болезней, но и фактором риска для прогрессирования указанных болезней, инициированных другими механизмами, такими как атеросклероз, сердечно-сосудистая болезнь, ишемическая болезнь сердца, диабет, диабетическая нефропатия, хронический гломерулонефрит и поликистозная болезнь почек (J. Am. Soc. Nephrol., 14:2395-2401 (2003)).

При почечной недостаточности, как и в случае хронической сердечной недостаточности, ряд клинических исследований доказал, что разрывание каскада RAAS ингибиторами АПФ полезно для ограничения болезни почек (Am. J. Kid. Dis., 37(4): 677-688 (2001). Дополнительные исследования также показали, что антагонисты альдостерона могут ослаблять протеинурию и поражение почек, обычно наблюдаемые при прогрессирующей почечной болезни, и дают дополнительную терапевтическую пользу по сравнению с применением только ингибиторов АПФ (Hypertension., 31:451-458 (1998)).

Известно много антагонистов альдостерона. Например, спиронолактон, первый одобренный антагонист альдостерона, уже был применен для блокировки альдостеронзависимого транспорта натрия в дистальном канальце почки, чтобы уменьшить отек и лечить эссенциальную гипертензию и первичный гиперальдостеронизм (F. Mantero et al., Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)). Спиронолактон обычно применяют также для лечения других заболеваний, связанных с избыточным альдостероном, таких как цирроз печени, почечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность (F. J. Saunders et al., Aldactone; Spironolactone: A Comprehensive Review, Searle, N.Y. (1978)).

Однако спиронолактон не очень избирателен к MR по сравнению с другими стероидными рецепторами, включающими андрогеновые и прогестероновые рецепторы. Данная перекрестная реакционная способность приводит к нежелательным побочным эффектам, таким как менструальная нерегулярность у женщин и гинекомастия у мужчин (Circulation, 107:2512-2518 (2003)). Эплеренон является производным спиронолактона, более избирательным к MR, чем спиронолактон (Nature Reviews, 2:177-178(2003)). Однако эплеренон проявляет относительно низкую эффективность по отношению к MR, вызывает гиперкалиемию и выводится главным образом через почки, что делает его непригодным для пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Таким образом, существует потребность в новых модуляторах, полезных для предупреждения, лечения или ослабления одного или более симптомов болезней или расстройств, связанных с активностью минералокортикоидных рецепторов. Указанные болезни или расстройства включают, но не ограничиваются ими, удерживание жидкости, отек, первичный гиперальдостеронизм, синдром Конна, гипертензию, высокое кровяное давление, цирроз печени, сердечно-сосудистую болезнь, сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, болезнь сердца, почечную болезнь, хроническую болезнь почек, фиброз и когнитивные дисфункции.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предлагаются соединения для применения в фармацевтических композициях и способы модулирования активности одного или более стероидных ядерных рецепторов. В одном из видов осуществления соединения для применения в предлагаемых композициях и способах по настоящему изобретению имеют формулу (I):

где

R1 и R2 независимо представляют собой каждый водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR9, -SR9, -N(R9)2, -C(O)OR9 или -C(O)N(R9)2;

R3 независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

R4 представляет собой водород, -C(O)R9 или -S(O)2R9;

или R4 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, нитро, -OR9, -SR9, -S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C(NR9)N(R9)2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, -C(NR9)SR9, -S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -N(R9)C(O)R10, -N(R9)C(O)OR10, -N(R9)C(O)SR10, -N(R9)C(NR9)SR10, -N(R9)C(S)SR10, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)C(NR9)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R9)2, -N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R10, -OC(O)OR10, -OC(NR9)OR10, -OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -OC(O)N(R9)2, -OC(NR9)N(R9)2, -OC(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)R9, -C(O)-R11-C(S)R9, -C(O)-R11-C(NR9)R9, -C(O)-R11-C(O)OR9, -C(O)-R11-C(S)OR9, -C(O)-R11-C(NR9)OR9, -C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)SR9, -C(O)-R11-C(S)SR9 и -C(O)-R11-C(NR9)SR9;

или R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R8-OR9, -R8-SR9, -R8-S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)2, -R8-CN, -R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -R8-C(NR9)R9, -R8-C(O)OR9, -R8-C(S)OR9, -R8-C(NR9)OR9, -R8-C(O)N(R9)2, -R8-C(S)N(R9)2, -R8-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)SR9, -R8-C(S)SR9, -R8-C(NR9)SR9, -R8-S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -R8-S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)C(O)R10, -R8-N(R9)C(O)OR10, -R8-N(R9)C(O)SR10, -R8-N(R9)C(NR9)SR10, -R8-N(R9)C(S)SR10, -R8-N(R9)C(O)N(R9)2, -R8-N(R9)C(NR9)N(R9)2, -R8-N(R9)C(S)N(R9)2, -R8-N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-OC(O)R10, -R8-OC(NR9)R10, -R8-OC(S)R10, -R8-OC(O)OR10, -R8-OC(NR9)OR10, -R8-OC(S)OR10, -R8-OC(O)SR9, -R8-OC(O)N(R9)2, -R8-OC(NR9)N(R9)2, -R8-OC(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)R9, -R8-C(O)-R11-C(S)R9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)R9, -R8-C(O)-R11-C(O)OR9, -R8-C(O)-R11-C(S)OR9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)OR9, -R8-C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)SR9, -R8-C(O)-R11-C(S)SR9 и -R8-C(O)-R11-C(NR9)SR9;

R6 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;

R7 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, -OR14, -SR14, -S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -N(R14)2, -CN, -C(O)R14, -C(S)R14, -C(NR14)R14, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(NR14)OR14, -C(O)N(R14)2, -C(S)N(R14)2, -C(NR14)N(R14)2, -C(O)SR14, -C(S)SR14, -C(NR14)SR14, -S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -S(O)tN(R14)C(O)R15 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -N(R14)C(O)R15, -N(R14)C(O)OR15, -N(R14)C(O)SR15, -N(R14)C(NR14)SR15, -N(R14)C(S)SR15, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)C(NR14)N(R14)2, -N(R14)C(S)N(R14)2, -N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R15, -OC(NR14)R15, -OC(S)R15, -OC(O)OR15, -OC(NR14)OR15, -OC(S)OR15, -OC(O)SR14, -OC(O)N(R14)2, -OC(NR14)N(R14)2, -OC(S)N(R14)2, -C(O)-R16-C(O)R14, -C(O)-R16-C(S)R14, -C(O)-R16-C(NR14)R14, -C(O)-R16-C(O)OR14, -C(O)-R16-C(S)OR14, -C(O)-R16-C(NR14)OR14, -C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, -C(O)-R16-C(O)SR14, -C(O)-R16-C(S)SR14 и -C(O)-R16-C(NR14)SR14;

или R7 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, диоксо, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R13-OR14, -R13-SR14, -R13-S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-N(R14)2, -R13-CN, -R13-C(O)R14, -R13-C(S)R14, -R13-C(NR14)R14, -R13-C(O)OR14, -R13-C(S)OR14, -R13-C(NR14)OR14, -R13-C(O)N(R14)2, -R13-C(S)N(R14)2, -R13-C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)SR14, -R13-C(S)SR14, -R13-C(NR14)SR14, -R13-S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -R13-S(O)tN(R14)C(O)R15 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-N(R14)C(O)R15, -R13-N(R14)C(O)OR15, -R13-N(R14)C(O)SR15, -R13-N(R14)C(NR14)SR15, -R13-N(R14)C(S)SR15, -R13-N(R14)C(O)N(R14)2) -R13-N(R14)C(NR14)N(R14)2, -R13-N(R14)C(S)N(R14)2, -R13-N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-OC(O)R15, -R13-OC(NR14)R15, -R13-OC(S)R15, -R13-OC(O)OR15, -R13-OC(NR14)OR15, -R13-OC(S)OR15, -R13-OC(O)SR14, -R13-OC(O)N(R14)2, -R13-OC(NR14)N(R14)2, -R13-OC(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(O)R14, -R13-C(O)-R16-C(S)R14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)R14, -R13C(O)-R16-C(O)OR14, -R13-C(O)-R16-C(S)OR14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)OR14, -R13-C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(O)SR14, -R13-C(O)-R16-C(S)SR14 и -R13-C(O)-R16-C(NR14)SR14;

где каждый R8 и R13 независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;

где каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

где каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

где каждый R10 и R15 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;

где каждый R11 и R16 независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь; и

в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (II):

где

R2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR9, -SR9, -N(R9)2, -C(O)OR9 или -C(O)N(R9)2;

R3 независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

R4 представляет собой водород; -C(O)R9 или -S(O)2R9;

или R4 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, нитро, -OR9, -SR9, -S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C(NR9)N(R9)2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, -C(NR9)SR9, -S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -N(R9)C(O)R10, -N(R9)C(O)OR10, -N(R9)C(O)SR10, -N(R9)C(NR9)SR10, -N(R9)C(S)SR10, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)C(NR9)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R9)2, -N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R10, -OC(O)OR10, -OC(NR9)OR10, -OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -OC(O)N(R9)2, -OC(NR9)N(R9)2, -OC(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)R9, -C(O)-R11-C(S)R9, -C(O)-R11-C(NR9)R9, -C(O)-R11-C(O)OR9, -C(O)-R11-C(S)OR9, -C(O)-R11-C(NR9)OR9, -C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)SR9, -C(O)-R11-C(S)SR9 и -C(O)-R11-C(NR9)SR9;

или R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R8-OR9, -R8-SR9, -R8-S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)2, -R8-CN, -R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -R8-C(NR9)R9, -R8-C(O)OR9, -R8-C(S)OR9, -R8-C(NR9)OR9, -R8-C(O)N(R9)2, -R8-C(S)N(R9)2, -R8-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)SR9, -R8-C(S)SR9, -R8-C(NR9)SR9, -R8-S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -R8-S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)C(O)R10, -R8-N(R9)C(O)OR10, -R8-N(R9)C(O)SR10, -R8-N(R9)C(NR9)SR10, -R8-N(R9)C(S)SR10, -R8-N(R9)C(O)N(R9)2, -R8-N(R9)C(NR9)N(R9)2, -R8-N(R9)C(S)N(R9)2, -R8-N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-OC(O)R10, -R8-OC(NR9)R10, -R8-OC(S)R10, -R8-OC(O)OR10, -R8-OC(NR9)OR10, -R8-OC(S)OR10, -R8-OC(O)SR9, -R8-OC(O)N(R9)2, -R8-OC(NR9)N(R9)2, -R8-OC(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)R9, -R8-C(O)-R11-C(S)R9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)R9, -R8-C(O)-R11-C(O)OR9, -R8-C(O)-R11-C(S)OR9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)OR9, -R8-C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)SR9, -R8-C(O)-R11-C(S)SR9 и -R8-C(O)-R11-C(NR9)SR9;

R5 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(O)R9 или -S(O)2R9;

R6 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;

R7 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -OR14, -SR14, -S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -N(R14)2, -CN, -C(O)R14, -C(S)R14, -C(NR14)R14, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(NR14)OR14, -C(O)N(R14)2, -C(S)N(R14)2, -C(NR14)N(R14)2, -C(O)SR14, -C(S)SR14, -C(NR14)SR14, -S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -S(O)tN(R14)C(O)R15 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -N(R14)C(O)R15, -N(R14)C(O)OR15, -N(R14)C(O)SR15, -N(R14)C(NR14)SR15, -N(R14)C(S)SR15, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)C(NR14)N(R14)2, -N(R14)C(S)N(R14)2, -N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R15, -OC(NR14)R15, -OC(S)R15, -OC(O)OR15, -OC(NR14)OR15, -OC(S)OR15, -OC(O)SR14, -OC(O)N(R14)2, -OC(NR14)N(R14)2, -OC(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(O)R14, -R13-C(O)-R16-C(S)R14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)R14, -R13C(O)-R16-C(O)OR14, -R13-C(O)-R16-C(S)OR14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)OR14, -R13-C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(O)SR14, -R13-C(O)-R16-C(S)SR14 и -R13-C(O)-R16-C(NR14)SR14;

или R7 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, диоксо, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R13-OR14, -R13-SR14, -R13-S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-N(R14)2, -R13-CN, -R13-C(O)R14, -R13-C(S)R14, -R13-C(NR14)R14, -R13-C(O)OR14, -R13-C(S)OR14, -R13-C(NR14)OR14, -R13-C(O)N(R14)2, -R13-C(S)N(R14)2, -R13-C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)SR14, -R13-C(S)SR14, -R13-C(NR14)SR14, -R13-S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -R13-S(O)tN(R14)C(O)R15, -R13-N(R14)C(O)R15, -R13-N(R14)C(O)OR15, -R13-N(R14)C(O)SR15, -R13-N(R14)C(NR14)SR15, -R13-N(R14)C(S)SR15, -R13-N(R14)C(O)N(R14)2, -R13-N(R14)C(NR14)N(R14)2, -R13-N(R14)C(S)N(R14)2) -R13-N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-OC(O)R15, -R13-OC(NR14)R15, -R13-OC(S)R15, -R13-OC(O)OR15, -R13-OC(NR14)OR15, -R13-OC(S)OR15, -R13-OC(O)SR14, -R13-OC(O)N(R14)2, -R13-OC(NR14)N(R14)2, -R13-OC(S)N(R14)2 -R13-C(O)-R16-C(O)R14, -R13-C(O)-R16-C(S)R14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)R14, -R13C(O)-R16-C(O)OR14, -R13-C(O)-R16-C(S)OR14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)OR14, -R13-C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, R13-C(O)-R16-C(O)SR14, -R13-C(O)-R16-C(S)SR14 и -R13-C(O)-R16-C(NR14)SR14;

где каждый R8 и R13 независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;

где каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

где каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно