PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Новое производное фенилпиррола

Патент 2470917

Новое производное фенилпиррола (патент 2470917)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Новое производное фенилпиррола

Иллюстрации

Новое производное фенилпиррола (патент 2470917)
Новое производное фенилпиррола (патент 2470917)
Новое производное фенилпиррола (патент 2470917)
Новое производное фенилпиррола (патент 2470917)
Показать все

Изобретение относится к производным фенилпиррола формулы (I)

где A означает =NOR4, O; R4 означает H, C1-C6 алкил; R1 означает C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, галоген-C1-C6алкил, галоген-C1-C6 алкокси, NH2, моно-C1-C6 алкиламино, галоген-моно-C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, галоген-ди-(C1-C6 алкил)амино; или A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-, 6-членную гетероциклическую ароматическую группу или гетероциклическую группу с частично или полностью восстановленной насыщенностью, которая может быть бензокондесированной, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, O, S, которая может быть замещенной и содержать от 1 или 2 заместителя α; R2 означает фенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями α, или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома N, которая может быть замещенной 1 или 2 заместителями α; R3 означает OH, C1-C6 алкокси; значения α приведены в п.1 формулы, или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения проявляют активирующую активность глюкокиназы, что позволяет использовать их при лечении заболеваний диабета. 8 н. и 43 з.п. ф-лы, 1 табл., 132 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фенилпиррольному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают превосходной активирующей активностью в отношении глюкокиназы и могут применяться в качестве терапевтического средства для лечения сахарного диабета и т.п.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Глюкокиназа (обозначенная в настоящем описании аббревиатурой ГК; ЕС 2.7.1.1) является гексокиназой одного из четырех типов гексокиназ (гексокиназа IV), обнаруженных в организмах млекопитающих. Гексокиназы представляют собой ферменты, которые катализируют конверсию глюкозы в глюкозо-6-фосфат на первой стадии системы гликолиза в клетках, и экспрессия ГК локализована, главным образом, в печени и панкреатических бета-клетках. В панкреатических бета-клетках ГК функционирует как «зондовое устройство» концентрации внеклеточной глюкозы и регулирует глюкозостимулированную секрецию инсулина, в то время как в печени ферментативная реакция ГК служит в качестве фактора ограничения скорости последующих реакций, таких как гликолиз и синтез гликогена. Несмотря на то что ГК, обнаруженная в печени, отличается от ГК, обнаруженной в панкреатических бета-клетках, последовательностью, состоящей из 15 аминокислот от N-конца, вследствие различия в сплайсинге, их ферментативные свойства идентичны. В отличие от ферментативных активностей гексагеназ трех других типов (типов I, II и III), которые становятся насыщенными при концентрации глюкозы 1 мМ или менее, ГК проявляет низкое сродство к глюкозе, ее значение Km близко к физиологическому уровню глюкозы в крови и находится в интервале от 8 до 15 мМ. Таким образом, в ответ на отклонение уровня содержания глюкозы в крови от нормального значения (примерно 5 мМ) до уровней, имеющих место после приема пищи (от 10 до 15 мМ), происходит ускорение ГК-проводимого метаболизма внутриклеточной глюкозы.

Гипотеза о том, что ГК функционирует как сенсор глюкозы в печени и панкреатических бета-клетках, поддерживалась в течение длительного времени (непатентные документы 1-3). Результаты последних исследований показали, что ГК действительно играет важную роль в поддержании системного гомеостаза глюкозы, подтверждая, таким образом, данную гипотезу. Например, мыши, у которых был разрушен ген глюкокиназы, проявляли выраженные симптомы гипергликемии и погибали вскоре после рождения, в то время как было обнаружено, что ГК гетеро-дефицитные мыши показывали нарушенную толерантность к глюкозе и ослабленную глюкозостимулированную секрецию инсулина (непатентный документ 4). С другой стороны, было установлено, что нормальные мыши, избыточно экспрессирующие ГК, показывали сниженные уровни содержания глюкозы в крови и повышенное содержание гликогена в печени, и эти симптомы были аналогичными симптомам, наблюдаемым у мышей, в организмах которых был искусственно индуцирован диабет (непатентный документ 5).

Кроме того, в организме человека ГК функционирует также в качестве сенсора глюкозы и, как было показано в последних исследованиях, играет важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы. В некоторых ГК генах, передающихся по наследству, были обнаружены аномалии, проявляющиеся в форме юношеского диабета, называемого инсулинорезистентным сахарным диабетом (MODY2), и наблюдалась четкая корреляция между случаями возникновения этого заболевания и активностью ГК (непатентный документ 6). С другой стороны, были также обнаружены генеалогические линии с мутацией, которая увеличивает активность ГК, и наблюдались признаки гипогликемии натощак, сопровождающейся повышенными концентрациями инсулина в плазме в таких генеалогических линиях (непатентный документ 7). Исходя из этих исследований, ГК играет важную роль в регулировании содержания глюкозы в крови, функционируя в качестве сенсора глюкозы у млекопитающих, включая людей. Таким образом, считается, что соединения, обладающие ГК активирующей активностью, могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения гликометаболических заболеваний, включая сахарный диабет II типа. Поскольку может ожидаться, что соединения, активирующие ГК, одновременно проявляют промотирующую активность в отношении поглощения глюкозы и ингибиторную активность в отношении высвобождения глюкозы в печени, а также, в частности, промотируют секрецию инсулина в панкреатических бета-клетках, предполагается, что они способны демонстрировать высокоэффективное терапевтическое действие, которое невозможно достигнуть при использовании существующих в настоящее время лекарственных средств.

Исследования последних лет показали, что ГК типа панкреатических бета-клеток экспрессирована и локализована в вентромедиальном гипоталамусе (VMH) крысиного мозга. Общеизвестно, что VMH является сайтом нейронов, которые реагируют на концентрацию глюкозы. В отличие от снижения всасывания пищи при введении глюкозы в желудок крысы, всасывание пищевых продуктов ускоряется, когда метаболизм глюкозы ингибируется введением аналога глюкозы - глюкозамина (непатентный документ 8). Электрофизиологические эксперименты показали, что глюкозочувствительные нейроны активируются через реакцию на физиологические изменения концентраций глюкозы (от 5 до 20 мМ), и было установлено, что глюкокиназа обладает аналогичной функцией как сенсор глюкозы в периферийной ткани (непатентный документ 9). Таким образом, можно ожидать, что соединения, которые вызывают активацию глюкокиназы не только в печени и панкреатических бэта-клетках, но и в VMH, проявляют активность снижения содержания глюкозы в крови, а также активность корректирования ожирения, которое считается проблемой для многих больных сахарным диабетом II типа.

Исходя из приведенных выше данных, соединения, обладающие ГК активирующей активностью, могут применяться в качестве терапевтических и профилактических средств против диабета или в качестве терапевтических и профилактических средств осложнений, сопровождающих сахарный диабет, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, ишемическую болезнь сердца и артериосклероз.

Кроме того, несмотря на то что ранее было описано множество соединений, обладающих ГК активирующей активностью, структуры всех этих соединений отличаются от структуры соединения согласно данному изобретению. Например, хотя в патентном документе 1 описывается соединение, содержащее амидный фрагмент в качестве основного составляющего фрагмента структуры, соединение согласно настоящему изобретению содержит в качестве основного составляющего фрагмента структуры пиррольный, а не амидный фрагмент в качестве основного составляющего фрагмента структуры. Далее, несмотря на то что в патентном документе 2 описывается соединение, содержащее конденсированный пиррол, соединение согласно настоящему изобретению содержит неконденсированный пиррол в качестве основного составляющего фрагмента структуры. Более того, хотя в патентном документе 1 описывается соединение, содержащее 3,5-дизамещенный пиразольный или 1,2,4-триазольный фрагмент, он отличается от 2,5-дизамещенной пиррольной структуры соединения согласно настоящему изобретению.

И хотя помимо соединений, раскрытых в указанных выше публикациях, было описано значительное количество соединений, обладающих ГК активирующей активностью, структуры всех этих соединений отличаются от соединений согласно настоящему изобретению (см., например, патентные документы с 4 по 15 и непатентные документы 10 и 11).

[Патентный документ 1] Международная публикация № WO2005/080359.

[Патентный документ 2] Международная публикация № WO2007/031739.

[Патентный документ 3] Международная публикация № WO2007/061923.

[Патентный документ 4] Международная публикация № WO2000/058293.

[Патентный документ 5] Международная публикация № WO2003/080585.

[Патентный документ 6] Международная публикация № WO2005/066145.

[Патентный документ 7] Международная публикация № WO2005/090332.

[Патентный документ 8] Международная публикация № WO2006/112549.

[Патентный документ 9] Международная публикация № WO2007/007886.

[Патентный документ 10] Международная публикация № WO2007/037534.

[Патентный документ 11] Международная публикация № WO2007/053765.

[Патентный документ 12] Международная публикация № WO2007/117381.

[Патентный документ 13] Международная публикация № WO2005/044801.

[Патентный документ 14] Международная публикация № WO2007/053662.

[Патентный документ 15] Международная публикация № WO2003/136428.

[Непатентный документ 1] Am. J. Physiol. 1984 Sep.; 247(3 Pt. 2):R527-36.

[Непатентный документ 2] Diabetes. 1986 Jan.; 35(1):61-7.

[Непатентный документ 3] Diabetes. 1986 Oct; 35(10):1163-73.

[Непатентный документ 4] Cell. 1995 Oct. 6; 83(l):69-78.

[Непатентный документ 5] Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996 Jul. 9; 93(14):7225-30.

[Непатентный документ 6] Nature. 1992 Apr. 23; 356(6371):721-2.

[Непатентный документ 7] N. Engl. J. Med. 1998 Jan. 22; 338(4):226-30.

[Непатентный документ 8] Life Sci. 1985 Dec 30; 37(26):2475-82.

[Непатентный документ 9] Diabetes. 2006 Feb; 55(2):412-20. Erratum in: Diabetes. 2006 Mar; 55(3):862.

[Непатентный документ 10] Science. 2003 Jul. 18; 301(5631):370-3.

[Непатентный документ 11] J. Biol. Chem. 2006 Dec. 8; 281(49):37668-74. Epub 2006 Oct 6.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, которые должно решать данное изобретение

Предметом данного изобретения является предоставление нового производного фенилпиррола и активатора ГК, в котором используется указанное новое производное фенилпиррола, и, в частности, обеспечение терапевтического и профилактического средства для лечения и профилактики диабета и нарушения толерантности к глюкозе. В результате изучения соединений, обладающих ГК-активирующей активностью, заявители данного изобретения установили, что производное фенилпиррола специфической химической структуры обладает превосходной ГК-активирующей активностью. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению обладает превосходной ГК селективностью, низкой токсичностью и незначительным количеством неблагоприятных побочных эффектов. Заявителями настоящего изобретения также установлено, что данное производное фенилпиррола применимо в качестве активного ингредиента фармацевтического средства для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из группы, включающей диабет, нарушение толерантности к глюкозе, гестационный диабет (диабет беременных), хронические осложнения диабета (включая диабетическую периферическую невропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию) и метаболический синдром. Настоящее изобретение основано на вышеуказанных данных.

Средство решения указанных выше проблем

Предметом настоящего изобретения является:

(1) соединение общей формулы (I):

,

где

A представляет собой группу формулы =NOR4, атом кислорода или атом серы,

R4 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,

R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкоксигруппу, аминогруппу, моно-C1-C6 алкиламиногруппу, галогенированную моно-C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу или галогенированную ди-(C1-C6 алкил)аминогруппу, или

A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α,

R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α,

R3 представляет собой гидроксильную группу или C1-C6 алкоксигруппу, и

группа заместителей α представляет собой группу заместителей, выбранных из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галогенированной C1-C6 алкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, гидроксильной группы, C1 -C6 алкильной группы, замещенной 1 или 2 гидроксильными группами, C1-C6 алкоксигруппы, галогенированной C1-C6 алкоксигруппы, группы (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкокси) группы, формильной группы, карбоксильной группы, C2-C7 алкилкарбонильной группы, C2-C7 алкоксикарбонильной группы, C2-C7 алкилкарбонилоксигруппы, C2-C7 алкоксикарбонилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно-C1-C6 алкиламиногруппы, ди-(C1-C6 алкил)аминогруппы, C1-C6 алкилтиогруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C6 циклоалкилсульфонильной группы, C1-C6 гидроксиалкилсульфонильной группы, группы (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкилсульфонил), группы формулы -V-NR5R6 (где V представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и, соответственно, представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который может быть замещенным и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы, и 4-6-членный насыщенный гетероцикл может дополнительно содержать один атом кислорода или один атом азота), моно-C2-C7 алкилкарбониламиногруппы, моно-C1-C6 алкиламинокарбонилоксигруппы, ди-(C1-C6 алкил)аминокарбонилоксигруппы, моно-C2-C7 алкоксикарбониламиногруппы, моно-C1-C6 алкилсульфониламиногруппы, цианогруппы, 1,3,4-оксадиазол-2-ильной группы, необязательно замещенной в 5 положении C1-C6 алкильной группой, 1,3,4-тиадиазол-2-ильной группы, необязательно замещенной в 5 положении C1-C6 алкильной группой, и оксогруппы; или его фармацевтически приемлемая соль;

(2) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где

группа заместителей α представляет собой группу заместителей, выбранных из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галогенированной C1-C6 алкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, гидроксильной группы, C1-C6 алкильной группы, замещенной 1 или 2 гидроксильными группами, C1-C6 алкоксигруппы, галогенированной C1-C6 алкоксигруппы, группы (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкокси) группы, формильной группы, карбоксильной группы, C2-C7 алкилкарбонильной группы, C2-C7 алкоксикарбонильной группы, C2-C7 алкилкарбонилоксигруппы, C2-C7 алкоксикарбонилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно-C1-C6 алкиламиногруппы, ди-(C1-C6 алкил)аминогруппы, C1-C6 алкилтиогруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C6 циклоалкилсульфонильной группы, C1-C6 гидроксиалкилсульфонильной группы, группы (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкилсульфонил), группы формулы -V-NR5R6 (где V представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, и R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и, соответственно, представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который может быть замещенным и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы, и 4-6-членный насыщенный гетероцикл может дополнительно содержать один атом кислорода или один атом азота), моно-C2-C7 алкилкарбониламиногруппы, моно-C1-C6 алкиламинокарбонилоксигруппы, ди-(C1-C6 алкил)аминокарбонилоксигруппы, моно-C2-C7 алкоксикарбониламиногруппы, моно-C1-C6 алкилсульфониламиногруппы, цианогруппы, 1,3,4-оксадиазол-2-ильной группы, необязательно замещенной в 5 положении C1-C6 алкильной группой, и 1,3,4-тиадиазол-2-ильной группы, необязательно замещенной в 5 положении C1-C6 алкильной группой;

(3) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пунктах (1) или (2), где

общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia):

;

(4) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (3), где A представляет собой атом кислорода;

(5) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (4), где R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или галогенированную моно-C1-C6 алкиламиногруппу;

(6) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (4), где R1 представляет собой метильную группу или 2-хлорэтиламиногруппу;

(7) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (4), где гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 2-пиридильную группу, 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или 1,3-бензотиазол-2-ильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей γ, и

группа заместителей γ представляет собой группу заместителей, включающую атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкильную группу, замещенную 1 или 2 гидроксильными группами, C1-C6 алкоксигруппу, карбоксильную группу, моно-C1-C6 алкиламинокарбонильную группу, ди-(C1-C6)алкиламинокарбонильную группу и гидроксильную группу;

(8) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (3), где гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-4-гидрокси-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу;

(9) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (3), где гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу;

(10) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (3), где гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу;

(11) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (10), где R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, или 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 2-пиразинильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, и

группа заместителей δ представляет собой группу заместителей, включающую атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкильную группу, замещенную 1 или 2 гидроксильными группами, C2-C7 алкилкарбонильную группу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу, группу формулы -V-NR5R6 (где V представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, и R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и, соответственно, представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный гетероцикл, который может быть замещенным и содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы, и 4-6-членный насыщенный гетероцикл может дополнительно содержать один атом кислорода или один атом азота), 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, необязательно замещенную в 5 положении C1-C6 алкильной группой, и 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, необязательно замещенную в 5 положении C1-C6 алкильной группой;

(12) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (10), где R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 4-(1-азетидинил)карбонил-2-фторфенильную группу, 2-фтор-4-(1-пирролидинил)карбонилфенильную группу, 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил-2-пиразинильную группу, 2-метиламинокарбонил-5-пиридильную группу, 2-метиламиносульфонил-5-пиридильную группу или 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу;

(13) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (10), где R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу или 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу;

(14) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в любом пункте, выбранном из пунктов с (1) по (13), где R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;

(15) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), A представляет собой атом кислорода, R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или галогенированную моно-C1-C6 алкиламиногруппу, R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 5 групп, независимо выбранных из группы заместителей δ, или 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 2-пиразинильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;

(16) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), A представляет собой атом кислорода, R1 представляет собой метильную группу или 2-хлорэтиламиногруппу, R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 4-(1-азетидинил)карбонил-2-фторфенильную группу, 2-фтор-4-(1-пирролидинил)карбонилфенильную группу, 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил-2-пиразинильную группу, 2-метиламинокарбонил-5-пиридильную группу, 2-метиламиносульфонил-5-пиридильную группу или 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;

(17) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), A представляет собой атом кислорода, R1 представляет собой метильную группу или 2-хлорэтиламиногруппу, R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу или 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;

(18) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, представляет собой 2-пиридильную группу, 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или 1,3-бензотиазол-2-ильную группу и может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей γ, R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, или 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 2-пиразинильную группу, которая может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей δ, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;

(19) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-4-гидрокси-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 4-(1-азетидинил)карбонил-2-фторфенильную группу, 2-фтор-4-(1-пирролидинил)карбонилфенильную группу, 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил-2-пиразинильную группу, 2-метиламинокарбонил-5-пиридильную группу, 2-метиламиносульфонил-5-пиридильную группу или 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;

(20) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, 1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-карбоксил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ильную группу или 5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-ильную группу, R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу или 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;

(21) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (Ia), гетероциклическая группа, образованная A и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может быть замещенной и содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α, и представляет собой 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (5R)-5-гидроксиметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4S)-4-[(1S)-1-гидроксиэтил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, (4R,5S)-4-гидроксиметил-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу или (4R,5R)-5-гидроксиметил-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, R2 представляет собой 4-метилсульфонилфенильную группу, 2-метилсульфонил-5-пиридильную группу, 5-метилсульфонил-2-пиразинильную группу или 5-(1-азетидинил)карбонил-3-хлор-2-пиридильную группу, и R3 представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;

(22) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в пункте (1), где соединение общей формулы представляет собой:

2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол,

(2S)-2-{3-[4-(метилсульфонил)фенокси]-5-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси}пропан-1-ол,

2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту,

2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-N,N-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамид,

1-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)этанон,

(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,

2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол,

2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол,

(2S)-2-{3-[5-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропан-1-ол,

(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси)пропан-1-ол,

2-(5-{3-[(1S)-2-метокси-l-метилэтокси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-1H-пиррол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин,

(2S)-2-(3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]фенокси)пропан-1-ол,

(2S)-2-(3-{[5-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорпиридин-2-ил]окси}-5-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}фенокси)пропан-1-ол,

(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,

(2S)-2-(3-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,

{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,

(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,

(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,

{(4R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,

(2S)-2-(3-{5-[(4R,5S)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1r3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,

{(4R,5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,

{(4R,5S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}метанол,

(1S)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,

(1R)-1-{(4S)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил}этанол,

(2S)-2-(3-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,

(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,

{(5R)-2-[5-(3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенил)-1H-пиррол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил}метанол,

(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-пиррол-2-ил}-5-{[5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил]окси}фенокси)пропан-1-ол,

(2S)-2-(3-{5-[(4R)-4-этил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-