Новые твердые формы микробиоцида

Новые твердые формы микробиоцида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам (9-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амида 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, таким как кристаллические модификации и гидраты, композициям, содержащим эти новые твердые формы и к их применению для борьбы с заражением культурных растений патогенами.

Указанный выше амид является ценным фунгицидом и описан, например, в WO 04/35589 и WO 06/37632.

(9-Изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амид 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты обладает структурой формулы (I) и в настоящем изобретении также называется "соединением формулы (I)":

Соединение формулы (I) может находиться в 4 стереоизомерных формах, показанных, как две пары энантиомеров формул син-1/син-2 и анти-1/анти-2 соответственно:

В контексте настоящего изобретения "рацемический син-(9-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амид 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты" или "рацемическое син-соединение формулы (I)" означает рацемическую смесь соединений формулы син-1 и син-2.

В контексте настоящего изобретения "рацемический анти-(9-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амид 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты" или "рацемическое анти-соединение формулы (I)" означает рацемическую смесь соединений формулы анти-1 и анти-2.

Новая полиморфная форма рацемического син-соединения формулы (I) ("модификация С"):

Кристаллический материал рацемического син-соединения формулы (I), обладающий определенной температурой плавления, равной 110-112°С (диастереоизомерная чистота: 90%), раскрыт в WO 04/35589. Этот кристаллический материал в настоящем изобретении называется "кристаллическая модификация A рацемического син-соединения формулы (I)". Вторая кристаллическая форма рацемического син-соединения формулы (I) раскрыта в РСТ/ЕР2006/00898 и в настоящем изобретении называется "кристаллическая модификация В рацемического син-соединения формулы (I)".

Аморфный материал, являющийся смесью син- и анти-соединений формулы (I), обладающей отношением син/анти, составляющим 35:65, раскрыт в WO 04/35589.

Различные кристаллические модификации химических соединений могут обладать сильно различающимися физическими характеристиками, что может привести к непредвиденным затруднениям при промышленном получении и обработке этих соединений. Характеристики кристаллических модификаций часто оказывают критически важное влияние на способность к отделению (фильтрование), перемешиваемость (форма кристалла), поверхностную активность (вспенивание), скорость сушки, растворимость, качество, пригодность для приготовления композиций, стабильность при хранении и биологическую эффективность, например, фармацевтически и агрохимически активных соединений. Например, размол и характеристики при изготовлении препаративных форм (например, гранулирование, размол, перемешивание, растворение) продуктов могут быть совершенно разными в зависимости от соответствующей модификации. Поскольку в зависимости от предполагающейся методики приготовления препаративной формы важны разные физические характеристики соответствующих продуктов, особенно важно выявить кристаллическую форму, оптимальную для соответствующей методики приготовления препаративной формы. Кроме того, при некоторых термодинамических условиях модификация быстро превратиться в другую нежелательную модификацию, что может привести, например, ухудшенной стабильности при хранении приготовленной препаративной формы агрохимического материала. Количество полиморфных состояний химического соединения непредсказуемо. Наиболее стабильное полиморфное состояние может не образоваться, поскольку скорость образования новой кристаллической формы может быть очень низкой.

Поэтому в основу настоящего изобретения была положена задача получения новых кристаллических модификаций рацемического син-соединения формулы (I) с хорошими характеристиками с точки зрения приготовления препаративной формы активного ингредиента и ее стабильности при хранении в виде твердого вещества или в виде типичных препаративных форм, использующихся в агрохимии, таких как концентрат суспензии (КС).

Настоящее изобретение относится к кристаллической модификации С рацемического син-соединения формулы (I) ("модификация С"), где указанная кристаллическая модификация характеризуется порошковой рентгенограммой, описанной с помощью межплоскостных расстояний и относительных интенсивностей, где указанная порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические линии: 13,74 Ǻ (интенсивная), 7,95 Ǻ (малоинтенсивная), 6,94 Ǻ (средней интенсивности), 6,04 Ǻ (малоинтенсивная), 4,43 Ǻ (средней интенсивности) и 3,72 Ǻ (интенсивная). Порошковую рентгенограмму получали с помощью современного порошкового рентгеновского дифрактометра Bruker-AXS D8, источник: Cu Кα1.

Модификация С рацемического син-соединения формулы (I) отличается от модификаций A и В по термодинамической стабильности, физическим характеристикам, таким как характеристики поглощения в ИК-спектрах и спектрах комбинационного рассеяния, по данным рентгеноструктурных исследований и растворимости в воде или других жидких носителях, обычно использующихся в агрохимических препаративных формах.

Модификация С обладает значительными преимуществами по сравнению с модификацией А. Так, например, ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия), исследования растворимости и другие эксперименты неожиданно показали, что модификация С обладает значительно более высокой термодинамической стабильностью, чем модификация А. Например, растворимость в воде модификации С меньше, чем растворимость в воде модификации A в соответствующих температурных диапазонах. В водных суспензиях полиморфная форма с наименьшей растворимостью более стабильна. Полиморфная форма с большей растворимостью нестабильна, поскольку окружающая водная фаза пересыщена более стабильной полиморфной формой, что приводит к растворению более нестабильной полиморфной формы и кристаллизации более стабильной полиморфной формы. Обусловленное этим увеличение размера частиц может привести к изменению стабильности приготовленной суспензии.

Для фунгицида особенно важно, чтобы его агрохимическая препаративная форма обеспечивала высокую и воспроизводимую стабильность в течение длительного времени. Это предварительное условие обеспечивается путем включения рацемического син-соединения формулы (I) в форме кристаллической модификации С, что обусловлено ее высокой термодинамической стабильностью по сравнению с кристаллической модификацией А. В частности, это проявляется для агрохимической дозированной формы концентрата суспензии. Если активный ингредиент подвергают превращениям, это может повлиять на стабильность такой препаративной формы.

Агрохимически активные ингредиенты или их полиморфные формы, которые представляют первостепенный интерес для разработки новых активных ингредиентов, являются такими, которые обладают высокой стабильностью и у которых отсутствуют указанные выше недостатки. Для модификации С выполняются эти предварительные условия.

Модификацию С получали, как описано в примере Р1 (самопроизвольная кристаллизация из раствора в о-ксилоле). Указанную модификацию также можно получить по методике кристаллизации, описанной в примере P1b), при использовании других растворителей, таких как ацетонитрил, метилциклогексан, 1-пентанол или 1,2-пропандиол.

Модификацию С исследовали с помощью порошковой рентгенографии (с помощью современного порошкового рентгеновского дифрактометра Bruker-AXS D8, источник: Cu Кα1) и получали порошковую рентгенограмму, содержащую характеристические линии с межплоскостными расстояниями (значения межплоскостных расстояний в ангстремах), равными 13,74 Ǻ (интенсивная), 7,95 Ǻ (малоинтенсивная), 6,94 Ǻ (средней интенсивности), 6,04 Ǻ (малоинтенсивная), 4,43 Ǻ (средней интенсивности) и 3,72 Ǻ (интенсивная) (см. таблицу 1 или фиг.1).

Таблица 1
Исследование модификации С рацемического син-соединения формулы (I) (порошковая рентгенограмма)
2-Тэта	Межплоскостное расстояние (Ǻ)	Интенсивность
6,44	13,74	интенсивная
11,17	7,95	малоинтенсивная
11,54	7,70	средней интенсивности
12,82	6,94	средней интенсивности
14,78	6,04	малоинтенсивная
16,35	5,47	интенсивная
17,00	5,27	средней интенсивности
18,41	4,88	малоинтенсивная
20,37	4,43	средней интенсивности
22,39	4,04	интенсивная
24,45	3,72	интенсивная
25,43	3,59	средней интенсивности

В отличие от этого модификации A и В обладают порошковой рентгенограммой с разными характеристическими линиями: 21,98 Ǻ (средней интенсивности), 10,81 Ǻ (малоинтенсивная.), 8,79 Ǻ (малоинтенсивная), 6,51 Ǻ (малоинтенсивная), 4,65 Ǻ (средней интенсивности) и 4,20 Ǻ (средней интенсивности) (модификация А); и 13,42 Ǻ (интенсивная), 9,76 Ǻ (средней интенсивности), 6,93 Ǻ (средней интенсивности), 6,74 Ǻ (средней интенсивности), 4,79 Ǻ (средней интенсивности), 4,73 Ǻ (средней интенсивности) и 3,66 Ǻ (средней интенсивности) (модификация В). Обе рентгенограммы описаны в РСТ/ЕР2006/00898 (см. таблицы 7-8 и фиг.1-2). Порошковые рентгенограммы получены, как описано выше для модификации С.

По спектру комбинационного рассеяния модификация С отличается от модификаций A и В по форме и относительной интенсивности многих полос (см. фиг.2). Спектры комбинационного рассеяния модификаций A и В приведены в РСТ/ЕР2006/00898, фиг.4 и 3. Для регистрации всех спектров комбинационного рассеяния использовали прибор Thermo Electron Almega Raman Microscope (785 нм, режим высокого разрешения).

Характеристичной для модификации С также является термограмма, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии ("ДСК") (см. фиг.3). Она обладает эндотермическим пиком обычно в диапазоне от 130 до 142°С, но его положение сильно зависит от чистоты. Например, кристаллическая модификация С в чистой форме обычно обладает пиком при температуре, равной 141°С, и эндотермическим сигналом обычно около 83 Дж/г. Эта термограмма характеристично отличается от термограмм модификаций A и В. Модификация A обладает эндотермическим пиком примерно при 112°С и эндотермическим сигналом, равным 76; модификация В обладает пиком примерно при 128°С и сигналом, равным 90 Дж/г (см. РСТ/ЕР2006/00898, фиг.5-6). Все измерения проводили с помощью прибора Metler Toledo 820 DSC в закрытой, но не герметизированной чашке со скоростью нагрева, равной 10 К/мин. Типичное количество образца составляло примерно 5 мг.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к кристаллической модификации С рацемического син-соединения формулы (I), где указанная кристаллическая модификация характеризуется порошковой рентгенограммой, описанной с помощью межплоскостных расстояний и относительных интенсивностей, где указанная порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические линии: 13,74 Ǻ (интенсивная), 7,95 Ǻ (малоинтенсивная), 7,70 Ǻ (средней интенсивности), 6,94 Ǻ (средней интенсивности), 6,04 Ǻ (малоинтенсивная), 5,47 Ǻ (интенсивная), 5,27 Ǻ (средней интенсивности), 4,88 Ǻ (малоинтенсивная), 4,43 Ǻ (средней интенсивности), 4,04 Ǻ (интенсивная), 3,72 Ǻ (интенсивная) и 3,59 Ǻ (средней интенсивности).

Настоящее изобретение предпочтительно относится к кристаллической модификации С рацемического син-соединения формулы (I), где указанная кристаллическая модификация характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной на фиг.1.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая модификация С рацемического син-соединения формулы (I) обладает на термограмме, полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, эндотермическим сигналом с пиком в диапазоне от 130 до 142°С.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая модификация С рацемического син-соединения формулы (I) находится в основном в чистой форме. В контексте настоящего изобретения "в основном чистая" означает, что предпочтительно содержится не менее 70 мас.% кристаллической модификации С рацемического син-соединения формулы (I), более предпочтительно - не менее 75 мас.%, еще более предпочтительно - не менее 80 мас.%. Химическая природа материала, который не является кристаллической модификацией С рацемического син-соединения формулы (I), зависит от методики получения и/или очистки и по меньшей мере его часть может представлять собой, например, рацемическое анти-соединение формулы (I), которое может находиться в твердом растворе в кристаллической матрице син-соединения или в форме индивидуального кристаллического или аморфного материала.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая модификация С рацемического син-соединения формулы (I) находится в чистой форме. В контексте настоящего изобретения "чистая" означает, что содержится не менее 90 мас.% кристаллической модификации С рацемического син-соединения формулы (I), более предпочтительно - не менее 95 мас.%, еще более предпочтительно - не менее 98 мас.%.

Новая полиморфная форма рацемического анти-соединения формулы (I) ("модификация I"):

Как указано выше, в WO 04/35589 описан обогащенный анти-формой аморфный материал соединений формулы (I), который обладает отношением анти/син, составляющим 65:35. Обогащенный анти-формой кристаллический материал в настоящее время не известен.

Единственный кристаллический материал соединения формулы (I), который известен, сильно обогащен син-формой. Как указано выше, этот материал является кристаллической модификацией A или В рацемического син-соединения формулы (I) и известен из WO 04/35589 и РСТ/ЕР2006/00898. Оба материала обладают диастереоизомерной син-чистотой, равной примерно 75% или более. С помощью рентгеноструктурного анализа или ДСК этих материалов другая кристаллическая форма не обнаружена. Это показывает, что в этих материалах все анти-соединения находятся или в твердом растворе в кристаллических матрицах син-соединений или в форме аморфного материала.

Поэтому для обогащенного анти-формой материала необходимо получение новых кристаллических модификаций с хорошими характеристиками с точки зрения приготовления препаративной формы активного ингредиента и ее стабильности при хранении в виде твердого вещества или в виде типичных препаративных форм, использующихся в агрохимии, таких как концентрат суспензии (КС).

Аморфный материал обладает некоторыми недостатками. В температурных диапазонах, которые типичны для хранения агрохимических препаративных форм, аморфный материал ведет себя, как недоохлажденная пересыщенная жидкость. Поэтому он термодинамически нестабилен и будет кристаллизоваться с течением времени, т.е. его физико-химические характеристики будут меняться. Если активный ингредиент хранят, например, в виде не включенного в композицию технического материала или в виде твердого включенного в композицию материала (такие как препаративная форма в виде диспергирующихся в воде гранул, ДГ) эта нестабильность при хранении может привести к непредвиденным затруднениям при последующей обработке этих активных ингредиентов. Кроме того, аморфный материал обычно обладает более высокой растворимостью в воде в соответствующих температурных диапазонах. В водных суспензиях (таких как препаративные формы КС), аморфный материал нестабилен, поскольку окружающая водная пересыщена более стабильными кристаллическими формами, что приводит к растворению более нестабильного аморфного материала и кристаллизации более стабильной кристаллической формы. Вызванное этим изменение размеров частиц может привести к изменению стабильности приготовленной суспензии. Для фунгицида особенно важно, чтобы его агрохимическая препаративная форма обеспечивала высокую и воспроизводимую стабильность в течение длительного времени.

Настоящее изобретение относится к кристаллической модификации I рацемического анти-соединения формулы (I) ("модификация I"), где указанная кристаллическая модификация характеризуется порошковой рентгенограммой, описанной с помощью межплоскостных расстояний и относительных интенсивностей, где указанная порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические линии: 16,19 Ǻ (очень интенсивная), 11,77 Ǻ (интенсивная), 9,47 Ǻ (средней интенсивности), 5,49 Ǻ (очень интенсивная), 5,16 Ǻ (средней интенсивности), 4,61 Ǻ (интенсивная) и 4,22 Ǻ (интенсивная). Порошковую рентгенограмму получали с помощью современного порошкового рентгеновского дифрактометра Bruker-AXS D8, источник: Cu Кα1.

Модификация I по агрегатному состоянию отличается от известного материала, обогащенного анти-формой, который является аморфным. Модификация I обладает указанными выше значительными преимуществами по сравнению с известным аморфным обогащенным анти-формой материалом.

Агрохимически активные ингредиенты или их полиморфные формы, которые представляют первостепенный интерес для разработки новых активных ингредиентов, являются такими, которые обладают высокой стабильностью и у которых отсутствуют указанные выше недостатки. Для модификации I рацемического анти-соединения формулы (I) выполняются эти предварительные условия.

Модификацию I рацемического анти-соединения формулы (I) получали, как описано в примере Р2 (самопроизвольная кристаллизация из раствора в гексане). Указанную модификацию также можно получить по методике кристаллизации, описанной в примере P1b) при использовании других растворителей, таких как этанол, изопропанол, 2-метилпентан, ацетон, 1-пентанол, этилацетат, 2-метил-2-бутанол, метилциклогексан и о-ксилол.

Модификацию I исследовали с помощью порошковой рентгенографии (как описано выше для модификации С рацемического син-соединения формулы (I)) и получали рентгенограмму с характеристическими линиями с межплоскостными расстояниями (значения межплоскостных расстояний в ангстремах), равными 16,19 Ǻ (очень интенсивная), 11,77 Ǻ (интенсивная), 9,47 Ǻ (средней интенсивности), 5,49 Ǻ (очень интенсивная), 5,16 Ǻ (средней интенсивности), 4,61 Ǻ (интенсивная) и 4,22 Ǻ (интенсивная) (см. таблицу 2 или фиг.4).

Таблица 2
Исследование модификации I рацемического анти-соединения формулы (I) (порошковая рентгенограмма)
2-Тэта	Межплоскостное расстояние (Ǻ)	Интенсивность
5,46	16,19	очень интенсивная
6,47	13,67	малоинтенсивная
7,52	11,77	интенсивная
9,36	9,47	средней интенсивности
13,01	6,84	малоинтенсивная
16,30	5,49	очень интенсивная
17,38	5,16	средней интенсивности
19,51	4,61	интенсивная
21,40	4,22	интенсивная
22,93	3,95	интенсивная
23,92	3,80	средней интенсивности
25,44	3,59	малоинтенсивная

Спектр комбинационного рассеяния модификации I также содержат характеристические полосы (см. фиг.5). Спектр снимали так, как описано выше для модификации С рацемического син-соединения формулы (I).

Характеристичной для модификации I также является термограмма, полученная с помощью ДСК (см. фиг.6). Кристаллическая модификация I в чистой форме обычно обладает эндотермическим пиком при 140°С и обычно эндотермическим сигналом, равным примерно 92,3 Дж/г. Измерение проводили, как описано выше для модификации С рацемического син-соединения формулы (I).

Настоящее изобретение предпочтительно относится к кристаллической модификации I рацемического анти-соединения формулы (I), где указанная кристаллическая модификация характеризуется порошковой рентгенограммой, описанной с помощью межплоскостных расстояний и относительных интенсивностей, где указанная порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические линии: 16,19 Ǻ (очень интенсивная), 13,67 Ǻ (малоинтенсивная), 11,77 Ǻ (интенсивная), 9,47 Ǻ (средней интенсивности), 6,84 Ǻ (малоинтенсивная), 5,49 Ǻ (очень интенсивная), 5,16 Ǻ (средней интенсивности), 4,61 Ǻ (интенсивная), 4,22 Ǻ (интенсивная), 3,95 Ǻ (интенсивная), 3,80 Ǻ (средней интенсивности) и 3,59 Ǻ (малоинтенсивная).

Настоящее изобретение предпочтительно относится к кристаллической модификации I рацемического анти-соединения формулы (I), где указанная кристаллическая модификация характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной на фиг.4.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая модификация I рацемического анти-соединения формулы (I) находится в основном в чистой форме. В контексте настоящего изобретения "в основном чистая" означает, что предпочтительно содержится не менее 75 мас.% кристаллической модификации I рацемического анти-соединения формулы (I), более предпочтительно - не менее 80 мас.%. Химическая природа материала, который не является кристаллической модификацией I рацемического антисоединения формулы (I), зависит от методики получения и/или очистки и по меньшей мере его часть может представлять собой, например, рацемическое син-соединение формулы (I), которое может находиться в твердом растворе в кристаллической матрице анти-соединения или в форме индивидуального кристаллического или аморфного материала.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая модификация I рацемического анти-соединения формулы (I) находится в чистой форме. В контексте настоящего изобретения "чистая" означает, что не содержится менее 90 мас.% кристаллической модификации I рацемического анти-соединения формулы (I), более предпочтительно - не менее 95 мас.%, еще более предпочтительно - не менее 98 мас.%.

Новый моногидрат рацемического анти-соединения формулы (I) ("моногидрат в форме А"):

Настоящее изобретение также относится к моногидрату в форме А рацемического анти-соединения формулы (I), где указанная форма характеризуется порошковой рентгенограммой, описанной с помощью межплоскостных расстояний и относительных интенсивностей, где указанная порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические линии: 6,39 Ǻ (малоинтенсивная), 6,08 Ǻ (малоинтенсивная), 5,33 Ǻ (интенсивная), 4,07 Ǻ (малоинтенсивная), 3,84 Ǻ (средней интенсивности) и 3,47 Ǻ (малоинтенсивная). Порошковую рентгенограмму получали с помощью современного порошкового рентгеновского дифрактометра Bruker-AXS D8, источник: Cu Кα1.

Моногидрат в форме A рацемического анти-соединения формулы (I) по агрегатному состоянию отличается от агрегатного состояния всех известных анти-соединений, которые является или обогащенными анти-формой, но аморфными, или содержатся только в небольших количествах в твердом растворе в кристаллических матрицах син-соединений, описанных выше. Моногидрат в форме А также отличается от модификации I рацемического анти-соединения формулы (I) по содержанию воды, термодинамической стабильности, физическим характеристикам, таким как характеристики поглощения в ИК-спектрах и спектрах комбинационного рассеяния, по данным рентгеноструктурных исследований и растворимости в воде или других жидких носителях, обычно использующихся в агрохимических препаративных формах.

Моногидрат в форме A рацемического анти-соединения формулы (I) обладает значительными преимуществом с точки зрения стабильности при хранении по сравнению с известным аморфным обогащенным анти-формой материалом или даже по сравнению с модификацией I. По сравнению с аморфным материалом моногидрат в форме A вследствие своего кристаллического состояния обладает теми же преимуществами, что и указанные выше для модификации I. Эти преимущества являются особенно выраженными для водных суспензий (таких как препаративные формы КС) и при хранении в твердой форме во влажной среде, поскольку моногидрат в форме A при этих условиях намного стабильнее по сравнению с аморфным материалом или с модификацией I.

Агрохимически активные ингредиенты или их полиморфные формы, которые представляют первостепенный интерес для разработки новых активных ингредиентов, являются такими, которые обладают высокой стабильностью и у которых отсутствуют указанные выше недостатки. Для моногидрата в форме A выполняются эти предварительные условия.

Моногидрат в форме A рацемического анти-соединения формулы (I) получали, как описано в примере Р3.

Моногидрат в форме A исследовали с помощью порошковой рентгенографии (как описано выше для модификации С рацемического син-соединения формулы (I)) и получали рентгенограмму с характеристическими линиями с межплоскостными расстояниями (значения межплоскостных расстояний в ангстремах), равными 6,39 Ǻ (малоинтенсивная), 6,08 Ǻ (малоинтенсивная), 5,33 Ǻ (интенсивная), 4,07 Ǻ (малоинтенсивная), 3,84 Ǻ (средней интенсивности) и 3,47 Ǻ (малоинтенсивная) (см. таблицу 3 или фиг.7).

Таблица 3
Исследование моногидрата в форме A рацемического анти соединения формулы (I) (порошковая рентгенограмма)
2-Тэта	Межплоскостное расстояние (Ǻ)	Интенсивность
13,08	6,81	малоинтенсивная
13,96	6,39	малоинтенсивная
14,69	6,08	малоинтенсивная
16,26	5,50	малоинтенсивная
16,81	5,33	интенсивная
18,34	4,90	малоинтенсивная
20,34	4,43	средней интенсивности
21,23	4,25	малоинтенсивная
22,24	4,07	малоинтенсивная
22,88	3,96	средней интенсивности
23,68	3,84	средней интенсивности
25,28	3,61	малоинтенсивная
26,32	3,47	малоинтенсивная

В отличие от этого, модификация I обладает порошковой рентгенограммой с другими характеристическими линиями: 16,19 Ǻ (очень интенсивная), 11,77 Ǻ (интенсивная), 9,47 Ǻ (средней интенсивности), 5,49 Ǻ (очень интенсивная), 5,16 Ǻ (средней интенсивности), 4,61 Ǻ (интенсивная) и 4,22 Ǻ (интенсивная) (см. таблицу 2 или фиг.4).

По спектру комбинационного рассеяния моногидрат в форме А отличается от модификации I по форме и относительной интенсивности многих полос (см. фиг.8 при сопоставлении с фиг.5). Как отмечено выше, спектры снимали так, как описано для модификации С рацемического син-соединения формулы (I).

Характеристичной для моногидрата в форме A также является термограмма, полученная с помощью ДСК (см. фиг.9), которая обычно обладает широким эндотермическим сигналом в диапазоне от 50 до 130°С - в зависимости от чистоты и экспериментальных условий. Такой широкий сигнал характеристично отличается от сигнала модификации I, который - также в чистой форме - обладает узким пиком обычно примерно при 140°С (см. фиг.6). Как отмечено выше, оба измерения проводили так, как описано для модификации С рацемического син-соединения формулы (I).

Настоящее изобретение предпочтительно относится к моногидрату в форме A рацемического анти-соединения формулы (I), где указанная форма характеризуется порошковой рентгенограммой, описанной с помощью межплоскостных расстояний и относительных интенсивностей, где указанная порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические линии: 6,81 Ǻ (малоинтенсивная), 6,39 Ǻ (малоинтенсивная), 6,08 Ǻ (малоинтенсивная), 5,50 Ǻ (малоинтенсивная), 5,33 Ǻ (интенсивная), 4,90 Ǻ (малоинтенсивная), 4,43 Ǻ (средней интенсивности), 4,25 Ǻ (малоинтенсивная), 4,07 Ǻ (малоинтенсивная), 3,96 Ǻ (средней интенсивности), 3,84 Ǻ (средней интенсивности), 3,61 Ǻ (малоинтенсивная) и 3,47 Ǻ (малоинтенсивная).

Настоящее изобретение предпочтительно относится к моногидрату в форме A рацемического анти-соединения формулы (I), где указанная форма характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной на фиг.7.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения моногидрат в форме A рацемического анти-соединения формулы (I) обладает на термограмме, полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, эндотермическим сигналом в диапазоне от 50 до 130°С.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения моногидрат в форме A рацемического анти-соединения формулы (I) находится в основном в чистой форме. В контексте настоящего изобретения "в основном чистая" означает, что предпочтительно содержится не менее 75 мас.% моногидрата в форме A рацемического анти-соединения формулы (I), более предпочтительно - не менее 80 мас.%. Химическая природа материала, который не является моногидрат в форме A рацемического анти-соединения формулы (I), зависит от методики получения и/или очистки и по меньшей мере его часть может представлять собой, например, рацемическое син-соединение формулы (I), которое может находиться в твердом растворе в кристаллической матрице антисоединения или в форме индивидуального кристаллического или аморфного материала.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения моногидрат в форме A рацемического анти-соединения формулы (I) находится в чистой форме. В контексте настоящего изобретения "чистая" означает, что содержится не менее 90 мас.% моногидрата в форме A рацемического анти-соединения формулы (I), более предпочтительно - не менее 95 мас.%, еще более предпочтительно - не менее 98 мас.%.

Композиции, содержащие рацемические син- и анти-соединения формулы (I) в новых твердых формах:

Крупномасштабное получение рацемических син- или анти-соединений формулы (I), обладающих высокой чистотой, такой как чистота, составляющая не менее 98 мас.% рацемического син-соединения формулы (I), связано со значительными затратами. Поскольку и син-, и анти-соединения обладают фунгицидной активностью, с точки зрения отношения стоимость/эффективность может быть желательным получение смешанного продукта, содержащего оба соединения. Такие смешанные продукты обычно обогащены син- или анти-соединением. Примером сильно обогащенного син-формой смешанного продукта является смесь, обладающая отношением син/анти, составляющим от 80:20 до 95:5. Другим примером сильно обогащенного син-формой смешанного продукта является смесь, обладающая отношением син/анти, составляющим от 80:20 до 85:15.

В основу настоящего изобретения также была положена задача получения сильно обогащенной син-формой композиции, содержащей рацемическое син-соединение формулы (I) в твердой форме и рацемическое анти-соединение формулы (I) в твердой форме, которые обладают хорошими характеристиками с точки зрения приготовления композиции и ее стабильности при хранении в виде твердого вещества или в виде типичных препаративных форм, использующихся в агрохимии, таких как концентрат суспензии (КС).

Поэтому настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей рацемическое син-соединение формулы (I) в твердой форме и рацемическое анти-соединение формулы (I) в твердой форме, в которой отношение количества рацемического син-соединения к количеству рацемического анти-соединения формулы (I) составляет от 80:20 до 95:5, предпочтительно - от 80:20 до 90:10, более предпочтительно - от 80:20 до 85:15, еще более предпочтительно - примерно 85:15, в которой рацемическое син-соединение формулы (I) находится в кристаллической модификации С, описанной выше и в которой по меньшей мере часть рацемического антисоединения формулы (I) представляет собой моногидрат в форме А, описанной выше.

Пример такой композиции (отношение син/анти = 84:16) получали с использованием различных промежуточных полиморфных форм, которые солюбилизировали в смеси метанол/вода (9:1) и перекристаллизовывали, как описано в примере Р4 (см. также фиг.10 и 11).

Методику, описанную в примере P4b, повторяли с использованием в качестве исходного вещества кристаллического материала соединения формулы (I), обладающего отношением син/анти, составляющим 88:12 (получен по методике, описанной в примере Р4а), чистота: 94,6%). Из этого исходного вещества также можно было получить композицию, содержащую рацемическое син-соединение формулы (I) в кристаллической модификации С и рацемическое анти-соединение формулы (I) в виде моногидрата в форме А.

Другую композицию (отношение син/анти=88:12) получали с помощью других полиморфных форм, которые суспендировали в смеси ацетон/вода (3:7 в массовом отношении) и перекристаллизовывали ("методика преобразования кристаллов"), как это описано в примере Р5 (см. также фиг.12 и 13).

Соответственно, настоящее изобретение также относится к способу получения композиции, включающей рацемический син-(9-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амид 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в твердой форме и рацемический анти-(9-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амид 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в твердой форме, в которой отношение количества син-амида к количеству анти-амида составляет от 80:20 до 95:5, предпочтительно - от 80:20 до 90:10, в которой син-амид находится в кристаллической модификации С, описанной выше и в которой по меньшей мере часть анти-амида представляет собой моногидрат в форме А, описанной выше, который включает

(a) приготовление раствора или суспензии син-амида и анти-амида, в которой отношение количества син-амида к количеству анти-амида составляет от 80:20 до 95:5, предпочтительно - от 80:20 до 90:10, в растворителе или суспендирующем реагенте,

(b) кристаллизацию искомой композиции из растворителя или суспендирующего реагента путем прибавления затравочных кристаллов в форме:

(b1) син-амида в кристаллической модификации С, описанной выше, или

(b2) смеси син-амида в кристаллической модификации С, описанной выше и моногидрата в форме A анти-амида, описанной выше, и

(c) выделение искомой композиции.

В контексте настоящего изобретения термин "новые твердые формы соединения формулы (I)" используется для обозначения модификации С рацемического син-соединения формулы (I), модификации I рацемического анти-соединения формулы (I), моногидрата в форме A рацемического антисоединения формулы (I) или любых смесей этих твердых форм.

Все новые твердые формы соединения формулы (I) можно применять для борьбы с микроорганизмами, которые приводят к болезням полезных растений, предпочтительно - для борьбы с фитопатогенными грибами. Они особенно эффективны по отношению к фитопатогенным грибам, относящимся к следующим классам: аскомицетам (например, Venturia, Podosphaera, Erysiphe, Monilinia, Mycosphaerella, Uncinula); базидиомицетам (например, родов Hemileia, Rhizoctonia, Phakopsora, Puccinia, Tilletia); Fungi imperfecti (также известные, как дейтеромицеты; например, Botrytis, Helminthosporium, Rhynchosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora, Alternaria, Pyricularia и Pseudocercosporellа); оомицетам (например, Phytophthora, Peronospora, Pseudoperonospora, Albugo, Bremia, Pythium, Pseudosclerospora, Plasmopara).

В контексте настоящего изобретения "полезные растения" обычно включают следующие виды растений: семечковые фрукты, косточковые фрукты, виноград, землянику, томаты, картофель, перцы, латук, сахарную свеклу, арахис, пшеницу, рожь, ячмень, тритикале, овес, рис, кукурузу, хлопок, сою, масличный рапс, бобовые культуры, подсолнечник, кофе, чай, сахарный тростник, бананы, овощи, такие как огурцы, бобы и тыква, табак, фрукты и декоративные растения в садоводстве и виноградарстве, дерн и газонные растения.

Термин "полезные растения" следует понимать, как включающий и (1) растения, которым придана стойкость к гербицидам, таким как бромоксинил, или к или классам гербицидов с помощью обычных методик селекции или генной инженерии; (2) растения, которые путем использования методики на основе рекомбинантной ДНК изменены таким образом, что они способны синтезировать один или большее количество оказывающих селективное воздействие токсинов, таких как, для которых известно, например, что они вырабатываются продуцирующими токсины бактериями, в особенности рода Bacillus; (3) растения, которые путем использования методики на основе рекомбинантной ДНК изменены таким образом, что они способны синтезировать оказывающие селективное воздействие противопатогенные вещества, таких как, например, так называемые "связанные с патогенезом белки"; и (4) культуры, собранный урожай которых также может обладать одной или большим количеством характеристик (характеристик, которые обеспечивают улучшенное качест