Замещенные амиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения заболевания, чувствительного к btk, способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, способ уменьшения ошибок при приеме лекарства и улучшения соблюдения схемы лечения, способ ингибирования гидролиза атф, способ определения присутствия btk в образце и способ ингибирования активности в-клеток

Замещенные амиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения заболевания, чувствительного к btk, способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, способ уменьшения ошибок при приеме лекарства и улучшения соблюдения схемы лечения, способ ингибирования гидролиза атф, способ определения присутствия btk в образце и способ ингибирования активности в-клеток

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настояще изобретение относится к некоторым замещенным амидам и родственным соединениям, композициям, включающим данные соединения, и способам их применения.

Уровень техники

Протеинкиназы, самое большое семейство человеческих ферментов, охватывают значительно больше 500 белков. Тирозинкиназа Брутона (Btk) является членом семейства Тес тирозинкиназ и представляет собой регулятор раннего развития В-клеток, а также активации, передачи сигнала и выживаемости зрелых В-клеток.

Передача сигнала В-клеток через В-клеточный рецептор (BCR) может приводить к широкому кругу биологических продуктов, которые, в свою очередь, зависятот стадии развития В-клетки. Величина и продолжительность сигналов BCR должна точно регулироваться. Аберрантная BCR-опосредованная передача сигнала может вызывать нарушение регуляции активации В-клеток и/или образование патогенных аутоантител, приводящее к многочисленным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мутация Btk у человека приводит в результате к Х-сцепленной агаммаглобулинемии (XLA). Данное заболевание связано с нарушенным созреванием В-клеток, пониженной продукцией иммуноглобулина, аномальным независимым от Т-клеток иммунным ответам и заметному снижению постоянного кальциевого сигнала при стимуляции BCR.

Доказательство роли Btk в аллергических нарушениях, и/или аутоиммунном заболевании, и/или воспалительном заболевании получено на моделях с использованием Btk-недостаточных мышей. Например, в стандартных предклинических моделях на мышах системной красной волчанки (SLE) показано, что недостаточность Btk приводит к заметному ослаблению развития заболевания. Более того, Btk-недостаточные мыши могут быть также устойчивыми к развитию индуцированного коллагеном артрита и могут быть менее чувствительными к артриту, вызываемому Staphylococcus.

Масса доказательств поддерживает роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические препараты на белковой основе (такие как ритуксан), разработанные для истощения В-клеток, представляют подход к лечению ряда аутоимунных и/или воспалительных заболеваний. Вследствие роли Btk в активации В-клеток ингибиторы Btk можно использовать в качестве ингибиторов опосредованной В-клетками патогенной активности (такой как продукция аутоантител).

Btk экспрессируется также в остеокластах, мастоцитах и моноцитах и, как показано, важна для функции данных клеток. Например, недостаточность Btk у мышей связана с нарушенной IgE-опосредованной активацией мастоцитов (заметным снижением высвобождения ФНО (фактор некроза опухолей)-α и других воспалительных цитокинов), и недостаточность Btk у человека связана с значительно пониженной продукцией ФНО-α активированными моноцитами.

Таким образом ингибирование активности Btk можно использовать для лечения аллергических нарушений и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, таких как: SLE, ревматоидный артрит, множественные васкулитиды, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), злокачественная миастения, аллергический ринит и астма. Кроме того, показано, что Btk играет роль при апоптозе; таким образом, ингибирование активности Btk может быть эффективным при раке, а также при лечении В-клеточной лимфомы и лейкоза. Более того, поскольку Btk играет роль в функции остеокластов, ингибирование активности Btk можно использовать для лечения нарушений костей, таких как остеопороз.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I:

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их смеси, причем Х выбрано из N и CR²;

Y выбрано из N и CR³;

Z выбрано из N и CR³, при условии, что только одно из X, Y и Z представляет собой N одновременно;

W выбрано из N и СН;

V выбрано из СН и N; при условии, что одно из W и V должно представлять собой N, и оба, W и V, не являются N;

R¹ выбрано из:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

, , , и ;

R² выбрано из Н, СН₃, F, Cl, CN, ОСН₃, ОН и CF₃;

R^2' выбрано из Н и F;

R³ выбрано из Н, СН₃, CF₃, F, Cl, CN и ОСН₃;

R^3' выбрано из Н, СН₃, F, Cl, CN и ОСН₃;

R⁴ представляет собой

;

m выбрано из 0 и 1;

n выбрано из 0 и 1;

R⁵ выбрано из Н, С₁-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила, причем указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителей, выбранных из ОН, F и ОСН₃;

R⁶ выбрано из Н и С₁-С₆алкила или R⁵ и R⁶ необязательно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного циклического кольца, имеющего 0-1 дополнительный атом N, S или О, причем необязательный дополнительный атом азота цикла необязательно замещен С₁-С₃алкилом и указанное циклическое кольцо необязательно замещено ОН;

R⁷ выбрано из Н, С₁-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила, причем указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителей, выбранных из ОН и O(С₁-С₄алкила) или R⁶ и R⁷ необязательно взяты вместе с -N(R⁵)C(R⁹)(CH₂)_nC(=O)N(R⁸)-группой посредством соответствующих атомов азота, к которым они непосредственно присоединены с образованием 6-членного циклического кольца;

R⁸ выбрано из Н и С₁-С₆алкила, причем указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителей, выбранных из ОН, F и ОСН₃, или R⁷ и R⁸ необязательно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного циклического кольца, имеющего 0-1 дополнительный атом N, S или О, причем необязательный дополнительный атом азота цикла необязательно замещен С₁-С₃алкилом и указанное циклическое кольцо необязательно замещено ОН;

R⁹ выбрано из Н и СН₃;

R¹⁰ выбрано из ОН, Н и С₁-С₃алкила, необязательно замещенного N(R⁹)₂;

R¹¹ выбрано из Н, СН₃ и CF₃; и

R¹² представляет собой С₁-С₃алкил.

Предусматривают фармацевтическую композицию, содержащую соединение, соответствующее любой из формул I-IX, вместе с по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой средой, выбранной из носителей, вспомогательных компонентов и наполнителей.

Предусматривают упакованную фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтическую композицию, описанную в данном контексте, и инструкции по использованию композиции для лечения пациента, страдающего от заболевания, чувствительного к ингибированию активности Btk.

Предусматривают способ лечения пациента с заболеванием, чувствительным к ингибированию активности Btk, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, соответствующего любой из формул I-IX.

Предусматривают способ лечения пациента с заболеванием, выбранным из рака, нарушений костей, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, острых воспалительных реакций и аллергических нарушений, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, соответствующего любой из формул I-IX.

Предусматривают способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, включающий введение пациенту, проходящему химиотерапию с использованием химиотерапевтического фактора, количества соединения, соответствующего любой из формул I-IX, достаточного для повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапевтическому фактору.

Предусматривают способ уменьшения ошибок при приеме лекарства и улучшения соблюдения схемы лечения пациентом, проходящим лечение от заболевания, чувствительного к ингибированию активности Btk, причем способ включает получение упакованного фармацевтического препарата, описанного в данном контексте, в котором инструкции дополнительно содержат информацию о противопоказаниях и побочных реакциях, относящуюся к упакованной фармацевтической композиции.

Предусматривают способ ингибирования гидролиза АТФ, причем способ включает контактирование клеток, экспрессирующих Btk, с соединением, соответствующим любой из формул I-IX, в количестве, достаточном для того, чтобы заметно снизить уровень гидролиза АТФ in vitro.

Предусматривают способ определения присутствия Btk в образце, включающий контактирование образца с соединением, соответствующим любой из формул I-IX, в условиях, которые дают возможность определить активность Btk, определить уровень активности Btk в образце и на их основании установить присутствие или отсутствие Btk в образце.

Предусматривают способ ингибирования активности В-клеток, включающий контактирование клеток, экспрессирующих Btk, с соединением, соответствующим любой из формул I-IX, в количестве, достаточном для того, чтобы определяемо понизить активность В-клеток in vitro.

Как используют в настоящем определении, предусматривают, что в основном следующие слова и выражения имеют значения, как представлено ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором их используют, указывает на иное. Следующие сокращения и термины имеют указанные значения на протяжении всего материала.

Как используют в данном контексте, когда какая-либо переменная больше одного раза встречается в химической формуле, ее определение в каждом случае независимо от ее определения в каждом другом появлении. В соответствии с принятой практикой значение какого-либо и конкретного объекта в патентах касательно, например, какой-либо киназы либо соединения или конкретной киназы или соединения, включает одну или более киназ или соединений. Разорванная связь указывает на точку присоединения.

Как используют в данном контексте, термин "алкил" охватывает неразветвленную цепь и разветвленную углеводородную цепь, имеющую указанное количество атомов углерода. Например, термин С₁-С₆алкил охватывает алкил, как с неразветвленной, так и с разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил и т.п. Когда называют алкильный остаток, имеющий специфическое количество атомов углерода, предусматривают, что должны быть охвачены все геометрические изомеры, имеющие данное количество атомов углерода; таким образом, например, полагают, что термин "бутил" включает н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил; термин "пропил" включает н-пропил и изопропил.

Как используют в данном контексте, термин "модуляция" относится к изменению активности киназы в качестве прямого или непрямого ответа на присутствие соединений, описанных в данном контексте, относительно активности киназы в отсутствие соединения. Изменение может представлять собой повышение активности или снижение активности и может быть обусловлено взаимодействием соединения с одним или более других факторов, которые, в свою очередь, воздействуют на активность киназы. Например, присутствие соединения, может, в частности, повышать или снижать активность киназы путем непосредственного связывания с киназой, являясь причиной (прямо или косвенно) того, что другой фактор повышает или снижает активность киназы, или путем (прямого или косвенного) увеличения или уменьшения количества киназы, присутствующей в клетке или организме.

Соединения, соответствующие какой-либо из формул I-IX, включают, но без ограничения перечисленным, оптические изомеры формул I-IX, их рацематы и другие смеси. В данных случаях отдельные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, можно получить асимметричным синтезом или путем разделения рацематов. Разделение рацематов можно осуществить, например, с помощью принятых способов, таких как кристаллизация в присутствии растворителя или хроматография с использованием, например, колонки для хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Кроме того, соединения включают Z- и Е-формы (или цис- и транс-формы) соединений с двойными углерод-углеродными связями. Когда соединения находятся в различных таутомерных формах, химические структуры, соответствующие настоящему изобретению, включают все таутомерные формы соединения. Соединения также включают кристаллические формы, содержащие полиморфы и клатраты.

Настоящее изобретение включает, но без ограничения перечисленным, соединения, соответствующие формулам I-IX, и их фармацевтически приемлемые формы. Фармацевтически приемлемые формы соединений, приведенные в данном контексте, включают фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарственные формы и их смеси. В ряде вариантов осуществления соединения, описанные в данном контексте, находятся в форме фармацевтически приемлемых солей. Соединения, соответствующие данному изобретению, остаются частью данного изобретения, даже когда они находятся в форме химической ассоциации с другими химическими молекулами в виде хелата или нековалентного комплекса. Термины "соединение" и "химическая структура" в данном контексте используют взаимозаменяемо.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включают, но без ограничения перечисленным, соли, образованные с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат и подобные соли, а также соли, образованные с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицитат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН₂)_n-СООН, где n означает 0-4, и подобные соли. Аналогично фармацевтически приемлемые катионы включают, но без ограничения перечисленным, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.

Кроме того, если соединение получают в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание можно получить подщелачиванием раствора кислой соли. Напротив, если продукт представляет собой свободное основание, аддитивную соль, в частности фармацевтически приемлемую аддитивную соль, можно получить путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с принятыми способами получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Компетентные специалисты в области техники будут иметь в виду различные способы синтеза, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

Как отмечено выше, пролекарственные формы также входят в объем настоящего изобретения, например сложно-эфирные или амидные производные соединений, соответствующих любой из формул I-IX. Термин "пролекарственные формы" включают любые соединения, которые становятся соединениями, соответствующими какой-либо из формул I-IX, при введении пациенту, например, после метаболического процессинга пролекарственной формы. Примеры пролекарственных форм включают, но без ограничения перечисленным, ацетат, формиат и бензоат и подобные производные функциональных групп (такие как спиртовые или аминные группы) в соединениях, соответствующих какой-либо из формул I-IX.

Термин "сольват" относится к химической структуре, образованной при взаимодействии растворителя и соединения. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, в том числе моногидраты и гемигидраты.

Термин "хелат" относится к химической структуре, образованной координацией соединения с ионом металла в двух (или более) точках. Данный ион металла включает Са⁺⁺ и Mg⁺⁺.

Термин "нековалентный комплекс" относится к химической структуре, образованной при взаимодействии соединения и другой молекулы, причем ковалентная связь не формируется между соединением и молекулой. Например, комплексирование может осуществляться посредством взаимодействия Ван дер Ваальса, водородной связи и электростатических взаимодействий (называемых также ионным связыванием).

Термин "водородная связь" относится к форме ассоциации между электроотрицательным атомом (известным также как акцептор водородной связи) и водородом, присоединенным к второму относительно электроотрицательным атомом (известным также как донор водородной связи). Подходящие донор и акцепторы водородной связи вполне объяснены в медицинской химии (см. монографию G.С.Pimentel and A.L.McClellan, The Hydrogen Bond (Водородная связь), Freeman, San Francisco, 1960; статью R.Taylor and O.Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals" (Геометрия водородных связей в органических кристаллах), Accounts of Chemical Research, 17, стр.320-326 (1984)).

Термин "активный фактор" используют для обозначения химической структуры, которая обладает биологической активностью. В ряде вариантов осуществления "активный фактор" представляет собой соединение, имеющее фармацевтическое применение. Например, активный фактор может представлять собой противораковый лекарственный препарат.

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения, соответствующего данному изобретению, означает количество, эффективное при введении больному человеку или нечеловеку для получения терапевтического положительного действия, такого как облегчение симптомов, замедление развития заболевания или предупреждение заболевания, например, терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для снижения симптомов заболевания, чувствительного к ингибированию активности Btk. В ряде вариантов осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для уменьшения симптомов рака, симптомов нарушений костей, симптомов аллергического нарушения, симптомов аутоиммунного и/или воспалительного заболевания или симптомов острой воспалительной реакции. В ряде вариантов осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для уменьшения числа определяемых раковых клеток в организме, определяемого замедления или остановки роста раковой опухоли. В ряде вариантов осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для сокращения раковой опухоли. В ряде случаев у пациента, страдающего от рака, могут не проявляться симптомы поражения. В ряде вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения/химической структуры представляет собой количество, достаточное для предупреждения значительного повышения либо значительного понижения определяемого уровня раковых клеток или раковых маркеров в крови, сыворотке или тканях пациента. В описанных в данном контексте способах лечения аллергических нарушений и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний и/или острых воспалительных реакций терапевтически эффективное количество может также представлять собой количество, достаточное при введении пациенту для заметного замедления развития заболевания или предупреждения проявления у пациента, которому вводят соединение/химическую структуру, симптомов аллергических нарушений и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания и/или острой воспалительной реакции. В ряде описанных в данном контексте способов лечения аллергических нарушений и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний и/или острых воспалительных реакций терапевтически эффективное количество может также представлять собой количество, достаточное для получения определяемого снижения количества маркерного белка или типа клеток в крови или сыворотке пациента. Например, в ряде вариантов осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество соединения/химической структуры, описанных в данном контексте, достаточное для существенного снижения активности В-клеток. В другом примере в ряде вариантов осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество соединения, соответствующего любой из формул I-IX, достаточное для существенного уменьшения количества В-клеток. В другом примере в ряде вариантов осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество соединения, соответствующего любой из формул I-IX, достаточное для снижения уровня антитела к ацетилхолиновому рецептору в крови пациента, больного злокачественной миастенией.

Термин "ингибирование" указывает на существенное снижение исходной активности биологической активности или процесса. Термин "ингибирование активности Btk" относится к снижению активности Btk как прямой или косвенной реакции на присутствие соединения, соответствующего любой из формул I-IX, относительно активности Btk в отсутствие данного соединения. Снижение активности может быть обусловлено непосредственным взаимодействием соединения с Btk или быть обусловленным взаимодействием данного соединения с одним или более других факторов, которые, в свою очередь, воздействуют на активность Btk. Например, присутствие соединения может снижать активность Btk путем непосредственного связывания с Btk, являясь причиной (прямо или косвенно) того, что другой фактор снижает активность Btk, или путем (прямого или косвенного) уменьшения количества Btk, присутствующей в клетке или организме.

Ингибирование активности Btk также относится к наблюдаемому ингибированию активности Btk в стандартном биохимическом анализе на активность Btk, таком как нижеописанный анализ гидролиза АТФ. В ряде вариантов осуществления соединение, соответствующее любой из формул I-IX, имеет значение IC₅₀ меньше или равное 1 мкмоль. В ряде вариантов осуществления соединение, соответствующее любой из формул I-IX, имеет значение IC₅₀ меньше или равное менее чем 25 нмоль. В ряде вариантов осуществления соединение, соответствующее любой из формул I-IX, имеет значение IC₅₀ меньше или равное 5 нмоль.

Термин "ингибирование активности В-клеток" относится к снижению активности В-клеток в качестве прямой или косвенной реакции на присутствие соединения, соответствующего любой из формул I-IX, относительно активности В-клеток в отсутствие данного соединения. Снижение активности может быть обусловлено непосредственным взаимодействием соединения с Btk или с одним или более других факторов, которые, в свою очередь, воздействуют на активность В-клеток.

Ингибирование активности В-клеток также относится к наблюдаемому ингибированию экспрессии CD86 в стандартном анализе, таком как нижеописанный анализ. В ряде вариантов осуществления соединение, соответствующее любой из формул I-IX, имеет значение IC₅₀ меньше или равное 10 мкмоль. В ряде вариантов осуществления соединение, соответствующее любой из формул I-IX, имеет значение IC₅₀ меньше или равное менее чем 0,5 мкмоль. В ряде вариантов осуществления соединение, соответствующее любой из формул I-IX, имеет значение IC₅₀ меньше или равное 100 нмоль.

Термин "активность В-клеток" также включает активацию, перераспределение, реорганизацию или кэппинг одного или более различных В-клеточных мембранных рецепторов, например CD40, CD86 и Toll-подобных рецепторов TLR (в частности, TLR4), или связанных с мембраной иммуноглобулинов, например, IgM, IgG и IgD. Большинство В-клеток также имеет мембранные рецепторы к Fc-области IgG в форме либо комплексов антиген-антитело, либо агрегированных IgG. В-клетки также несут мембранные рецепторы к активированным компонентам комплемента, например, C3b, C3d, C4 и Clq. Данные различные мембранные рецепторы и связанные с мембраной иммуноглобулины обладают мобильностью мембраны и могут подвергаться перераспределению и кэппингу, которые могут инициировать сигнальную трансдукцию.

Активность В-клеток также включает синтез или продукцию антител или иммуноглобулинов. Иммуноглобулины синтезируются группами В-клеток и имеют общие структурные признаки и структурные элементы. Выделяют пять классов иммуноглобулинов, т.е. IgG, IgA, IgM, IgD и IgE, на основе структурных различий их тяжелых цепей, включая последовательность аминокислот и длину полипептидной цепи. Антитела к заданному антигену могут быть выявлены во всех или нескольких классах иммуноглобулинов, или они могут быть ограничены одним классом или подклассом иммуноглобулина. Аутоантитела или аутоиммунные антитела могут аналогичным образом принадлежать к одному или нескольким классам иммуноглобулинов. Например, ревматоидные факторы (антитела к IgG) наиболее часто распознаются как иммуноглобулин IgM, но могут быть также IgG или IgA.

Кроме того, предусматривают также, что активность В-клеток включает серию событий, приводящую к клональной экспансии (пролиферации) В-клеток из В-лимфоцитов-предшественников и дифференцировке в синтезирующие антитела плазматические клетки, что происходит в сочетании со связыванием антигена и сигналами цитокинов от других клеток.

Термин "ингибирование пролиферации В-клеток" относится к ингибированию пролиферации патологических В-клеток, таких как раковые В-клетки, например В-клетки лимфомы, и/или ингибированию нормальных не пораженных болезнью В-клеток. Термин "ингибирование пролиферации В-клеток" указывает на отсутствие увеличения или любое существенное уменьшение количества В-клеток in vitro или in vivo. Таким образом, ингибированием пролиферации В-клеток in vitro было бы любое существенное уменьшение количества В-клеток в образце in vitro, контактировавшем с соединением, соответствующим любой из формул I-IX, по сравнению с подходящим образцом, не контактировавшим с данным соединением.

Ингибирование пролиферации В-клеток также относится к заметному ингибированию пролиферации В-клеток в стандартном анализе включения тимидина для пролиферации В-клеток, таком как анализ, описанный в данном контексте. В ряде вариантов осуществления соединение, соответствующее любой из формул I-IX, имеет значение IC₅₀ меньше или равное 10 мкмоль. В ряде вариантов осуществления соединение, соответствующее любой из формул I-IX, имеет значение IC₅₀ меньше или равное менее чем 500 нмоль. В ряде вариантов осуществления соединение, соответствующее любой из формул I-IX, имеет значение IC₅₀ меньше или равное 50 нмоль.

Термин "аллергия" или "аллергическое нарушение" относится к приобретенной гиперчувствительности к субстанции (аллергену). Аллергические состояния включают экзему, аллергический ринит или острый насморк, сенную лихорадку, бронхиальную астму, крапивницу (сыпь) и пищевые аллергии и другие атопические состояния.

Термин "астма" относится к нарушению дыхательной системы, характеризующемуся воспалением, сужением дыхательных путей и повышенной реактивностью дыхательных путей в отношении вдыхаемых агентов. Астма часто, хотя не исключительно, ассоциирована с атопическими или аллергическими симптомами.

Под определением "существенный" понимают любое определяемое изменение, которое статистически значимо в стандартном параметрическом тесте статистической значимости, таком как Т-критерий Стьюдента, где р<0,05.

"Заболевание, чувствительное к ингибированию активности Btk" представляет собой заболевание, в котором ингибирование Btk-киназы обеспечивает терапевтический положительный эффект, такой как облегчение симптомов, уменьшение развития заболевания, предупреждение или задержка начала заболевания или подавление патологической активности ряда типов клеток (моноцитов, остеокластов, В-клеток, мастоцитов, миелоидных клеток, базофилов, макрофагов, нейтрофилов и дендритных клеток).

Термин "лечить или лечение" означает любое лечение заболевания у пациента, включающее:

a) подавление заболевания;

b) замедление или остановку развития клинических симптомов; и/или

c) ослабление заболевания, т.е. являться причиной регрессии клинических симптомов.

Термин "предупреждать или предупреждение" заболевания означает являться причиной того, что клинические симптомы заболевания не развиваются.

Термин "пациент" относится к животному, такому как млекопитающее, которое было или будет объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Способы, соответствующие изобретению, можно использовать как в лечении человека, так и в ветеринарных приложениях. В ряде вариантов осуществления пациент является млекопитающим, в ряде вариантов осуществления пациент является человеком и в ряде вариантов осуществления пациент выбран из кошек и собак.

Предусматривают соединение формулы I:

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и смеси, где

Х выбрано из N и CR²;

Y выбрано из N и CR³;

Z выбрано из N и CR³; при условии, что только одно из X, Y и Z одновременно представляет собой N;

W выбрано из N и СН;

V выбрано из СН и N; при условии, что одно из W и V должно представлять собой N и

оба, W и V, не являются N;

R¹ выбрано из:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и ;

R² выбрано из Н, СН₃, F, Cl, CN, ОСН₃, ОН и CF₃;

R^2' выбрано из Н и F;

R³ выбрано из Н, СН₃, CF₃, F, Cl, CN и ОСН₃;

R^3' выбрано из Н, СН₃, F, Cl, CN и ОСН₃;

R⁴ представляет собой

;

m выбрано из 0 и 1;

n выбрано из 0 и 1;

R⁵ выбрано из Н, С₁-С₆алкила и С₃-C₆циклоалкила, причем указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителей, выбранных из ОН, F, и ОСН₃;

R⁶ выбрано из Н и С₁-С₆алкила или R⁵ и R⁶ необязательно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного циклического кольца, имеющего 0-1 дополнительный атом N, S или О, причем необязательный дополнительный атом азота цикла необязательно замещен С₁-С₃алкилом и указанное циклическое кольцо необязательно замещено ОН;

R⁷ выбрано из Н, С₁-С₆алкила и С₃-C₆циклоалкила, причем указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителей, выбранных из ОН и О(C₁-C₄алкила), или R⁶ и R⁷ необязательно взяты вместе с группой -N(R⁵)C(R⁹)(CH₂)_nC(=O)N(R⁸)- посредством соответствующих атомов азота, к которым они непосредственно присоединены, с образованием 6-членного циклического кольца;

R⁸ выбрано из Н и С₁-С₆алкила, причем указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителей, выбранных из ОН, F и ОСН₃, или R⁷ и R⁸ необязательно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного циклического кольца, имеющего 0-1 дополнительный атом N, S или О, причем необязательный дополнительный атом азота цикла необязательно замещен С₁-С₃алкилом и указанное циклическое кольцо необязательно замещено ОН;

R⁹ выбрано из Н и СН₃;

R¹⁰ выбрано из ОН, Н и С₁-С₃алкила, необязательно замещенного N(R⁹)₂;

R¹¹ выбрано из Н, СН₃ и CF₃; и

R¹² представляет собой С₁-С₃алкил.

В ряде вариантов осуществления R¹¹ представляет собой СН₃. В ряде вариантов осуществления R¹¹ представляет собой Н.

В ряде вариантов осуществления R¹² представляет собой С₁-С₂алкил.

В ряде вариантов осуществления W представляет собой N и V представляет собой СН (см. формулу I-а, где R¹, R^2', R⁴, R¹⁰, X, Y и Z такие, как определено в Формуле I).

В ряде вариантов осуществления W представляет собой СН и V представляет собой N (см. формулу I-b, где R¹, R^2', R⁴, R¹⁰, X, Y и Z такие, как определено в формуле I).

В ряде вариантов осуществления Х представляет собой CR².

В ряде вариантов осуществления соединения, соответствующие настоящему изобретению, имеют формулу II, где R¹, R², R^2', R⁴, R¹⁰, X, Y и Z такие, как определено в формуле I.

В ряде вариантов осуществления Х представляет собой N.

В ряде вариантов осуществления соединения, соответствующие настоящему изобретению, имеют формулу III, где R¹, R^2', R³, R^3', R⁴ и R¹⁰ такие, как определено в формуле I.

В ряде вариантов осуществления Y представляет собой CR^3'.

В ряде вариантов осуществления соединения, соответствующие настоящему изобретению, имеют формулу IV, где R¹, R^2', R^3', R⁴, R¹⁰, Х и Z такие, как определено в формуле I.

В ряде вариантов осуществления Y представляет собой N.

В ряде вариантов осуществления соединения, соответствующие настоящему изобретению, имеют формулу V, где R¹, R², R^2', R³, R⁴ и R¹⁰ такие, как определено в формуле I.