Цитоскелетно-активные ингибирующие rho-киназу соединения, их композиции и применение

Цитоскелетно-активные ингибирующие rho-киназу соединения, их композиции и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к синтетическим цитоскелетно-активным соединениям, таким как соединения, ингибирующие rho-связаннную киназу (ROCK), и к способам получения данных соединений. Изобретение также относится к применению данных соединений для предупреждения или лечения заболеваний или нарушений, на которые влияет или которым способствует изменение целостности или перестройка цитоскелета, включая, но не ограничиваясь указанным, актомиозиновые взаимодействия, тесно связанные соединительные и фокальные адгезионные комплексы, например лечения нарушений, при которых повышается внутриглазное давление, таких как первичная открытоугольная глаукома.

Предпосылки создания изобретения

Глаукома представляет собой офтальмологическое заболевание, которое приводит к необратимому ухудшению зрения. Она является четвертой из наиболее общих причин слепоты и второй из наиболее общих причин потери зрения в Соединенных Штатах Америки, а также наиболее общей причиной необратимой потери зрения среди афроамериканцев. В целом, заболевание характеризуется прогрессирующей оптической невропатией, вызываемой, по крайней мере частично, неблагоприятным действием повышенного внутриглазного давления. У индивидуумов с нормальным внутриглазным давлением оно колеблется от 12 до 20 мм ртутного столба, составляя в среднем приблизительно 16 мм ртутного столба. Однако у индивидуумов, страдающих от первичной открытоугольной глаукомы, внутриглазное давление обычно поднимается примерно до 22-30 мм ртутного столба. При закрытоугольной глаукоме или острой глаукоме внутриглазное давление может достигать до 70 мм ртутного столба. Интересно, что потеря зрения может возникать и как результат статистически нормального внутриглазного давления у индивидуумов с необычайно чувствительными к давлению глазами; состояние, известное как нормотензивная глаукома [см., например, P. L. Kaufman and T. W. Mittag, "Medical Therapy Of Glaucoma", Ch. 9, Sec. II (pp. 9.7-9.30) в P. L. Kaufman and T. W. Mittag (eds.): Glaucoma (том 7 под редакцией S. M. Podos и M. Yanoff(eds.): Textbook of Ophthalmology Series). London, Mosby-Year Book Europe Ltd. (1994); A. C. Guyton, Textbook of Medical Physiology (W. B. Saunders Co., Sixth Ed.), pp. 386-89 (1981)].

Открытоугольная глаукома составляет приблизительно 90% всех случаев первичной глаукомы, и она характеризуется аномально высоким сопротивлением к удалению жидкости (внутриглазная жидкость) из глаза. Обычное сопротивление необходимо для поддержания внутриглазного давления, достаточного для поддержания формы глаза для оптической целостности. Такое сопротивление обеспечивается трабекулярной сетчатой структурой - сложной, многопластинчатой тканью, состоящей из специализированных клеток с плотной цитоскелетной сетью, коллагеновыми перекладинами и межклеточным матриксом. Сопротивление трабекулярной сетчатой структуры обычно является таким, что внутриглазное давление составляет ~16 мм ртутного столба, давление, при котором внутриглазная жидкость покидает глаз с той же скоростью, с которой и образуется (2,5 мкл/минуту). В глазе, пораженном глаукомой, скорость образования внутриглазной жидкости остается постоянной, тогда как появляется повышенное сопротивление к выведению, что является ответственным за повышенное внутриглазное давление.

Обычное лечение глаукомы включает множество фармацевтических подходов для снижения внутриглазного давления (ВГД), каждый из которых имеет свои недостатки. Бета-блокаторы и ингибиторы карбоновой ангидразы снижают продуцирование внутриглазной жидкости, которая необходима для питания бессосудистых хрусталиков глаза и эндотелиальных клеток роговицы, а простагландины оказывают влияние на увеально-склеральный путь оттока, что составляет лишь 10% от общей возможности оттока. В настоящее время не существует коммерческих средств, одобренных для применения, которые действуют непосредственно на трабекулярную сетчатую структуру, место выведения внутриглазной жидкости, где повышенное сопротивление к выводу внутриглазной жидкости отвечает за повышенное ВГД. Следовательно, сохраняется медицинская необходимость в усовершенствованных понижающих ВГД лекарственных средствах, которые направленно нацелены на данную сетчатую структуру. Фармакологические средства, целью которых является трабекулярная сетчатая структура, могут обеспечить облегчение существенному числу пациентов, проявляющих неадекватную ответную реакцию на существующие в настоящее время лекарственные средства, понижающие ВГД, и/или не переносящих побочные действия, связанные с такими средствами. Кроме того, такие молекулы могут дать преимущество в качестве адъювантной терапии в сочетании с другими классами лекарственных средств, понижающих ВГД.

В патентах США № 6586425, 6110912 и 5798380 описан способ лечения глаукомы с использованием соединений, которые воздействуют на целостность актинового волокна глаза для повышения оттока внутриглазной жидкости. В данных патентах также конкретно описаны ингибиторы киназы, а также латранкулина-А, латранкулина-В, свинхолида-А и джасплакинолида, которые вызывают нарушение актинового цитоскелета и плотных соединительных комплексов в трабекулярной сетчатой структуре или модулирование ее взаимодействий с нижележащей мембраной. Нарушение цитоскелета и связанной адгезии уменьшает сопротивление потоку внутриглазной жидкости через трабекулярную сетчатую структуру и тем самым снижает внутриглазное давление.

Заживление ран представляет собой другой подход, при котором данные классы молекул могут способствовать модулированию ВГД. Трабекулэктомия представляет собой наиболее общепринятую форму фильтрующей хирургии глаукомы и остается основным лечением при хирургическом снижении фармакологически неконтролируемого внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме. При такой процедуре устанавливается лимбальная фистула, через которую внутриглазная жидкость оттекает в подконъюнктивное пространство, образуя фильтрующий водяной пузырь для понижения внутриглазного давления. Успех процедуры в высшей степени зависит от фармакологического модулирования/ингибирования заживления раны.

Основной успех при хирургическом исправлении глаукомы заключается в применении антиметаболитов для предотвращения рубцевания после фильтрационной хирургии глаукомы. Постоперационное рубцевание фильтрующего водяного пузыря является наиболее решающим фактором в определении кратковременного и долговременного итога современной фильтрующей хирургии глаукомы. Антиметаболиты митомицин С (ММС) и 5-фторурацил (5-FU) широко используются для подавления рубцевания и повреждения таким образом фильтрующего водяного пузыря. В большом ретроспективном исследовании было показано, что выполненная обычным образом трабекулэктомия имеет степень повреждения до 30% в течение 3 месяцев после хирургического вмешательства. Для снижения числа случаев такого неблагоприятного осложнения были исследованы различные способы для того, чтобы исключить рубцевание фильтрующего водяного пузыря, большей частью связанные с применением антиметаболитных лекарственных средств в процессе операции или после операции.

Несмотря на положительное длительное влияние, оказываемое на продолжительность фильтрации, применение цитотоксических лекарственных средств на хирургически открытом глазе повышает частоту серьезных осложнений, таких как загрязнение, увеличивает осложнения, угрожающие зрению. ММС дает высокую частоту серьезных осложнений после применения, как и 5-FU; хотя его побочные действия главным образом затрагивают эпителий роговицы, его клиническое применение ограничено из-за серьезных болевых ощущений и дискомфорта у пациента. На сегодняшний день не существует способа, который бы обеспечил достижение удовлетворительных послеоперационных продолжительных хирургических результатов только с минимальными побочными действиями или без побочных действий для пациента.

Существует необходимость в эффективных и реальных по стоимости цитоскелетно-активных соединениях для лечения глаукомы, для модулирования заживления раны после трабекулэктомии или для лечения других заболеваний или нарушений, на которые оказывает воздействие целостность актинового цитоскелета. Существует необходимость в новых цитоскелетно-активных соединениях, которые могут быть получены с использованием удобных синтетических способов.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и формулы II, которые представляют собой ингибиторы rho-киназы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных со снижением тонуса клеток и/или изменениями в адгезии клетка-субстрат. Изобретение относится к способу снижения внутриглазного давления, включая лечение глаукомы, такой как первичная открытоугольная глаукома; к способу лечения сокращения поля зрения; к способу ингибирования заживления раны после трабекулэктомии; к способу лечения позднего помутнения капсулы после экстракапсулярной экстракции катаракты и имплантации искусственного хрусталика; к способу ингибирования ангиогенеза; к способу модулирования транспорта жидкости на поверхности глаза; к способу контролирования спазма сосудов; к способу повышения перфузии тканей; к способу нейропротекции и к способу вазопротекции (защиты сосудов) в отношении атерогенных средств.

Способ включает стадии выявления субъекта, нуждающегося в лечении, и введения субъекту соединения формулы I или формулы II в количестве, эффективном для изменения актинового цитоскелета, например, путем ингибирования взаимодействий актомиозина.

Краткое описание фигур

На фиг.1 показаны наблюдаемые концентрации тестируемых соединений в внутриглазной жидкости через 0,5, 2 и 4 часа после закапывания соединений в глаза животного.

На фиг.2 (2-1 - 2-4) показано внутриглазное давление у животных после обработки тестируемым соединением или носителем.

Подробное описание изобретения

Ингибиторы ROCK сильно влияют на разнообразные физиологические функции, связанные с перестройкой цитоскелета, приводящей к изменениям в морфологии клеток, сокращаемости клеток, подвижности клеток и цитокинезе. Они играют ключевую роль в модулировании фокальной адгезии и подавляют образование волокон в клетках трабекулярной сетчатой структуры, которые экспрессируют плотную, динамичную цитоскелетную сеть. Таким образом, изменение сокращаемости данных клеток приводит к расширению дренажной поверхности трабекулярной сетчатой структуры и канала Шлемма. Дополнительно, потеря адгезионных взаимодействий клетка-субстрат может влиять на поток параклеточной жидкости через канал Шлемма или изменять путь потока жидкости через околоканальцевую ткань трабекулярной сетчатой структуры. И то, и другое, вероятно, является основой эффекта понижения внутриглазного давления при использовании ингибиторов ROCK.

Авторы настоящего изобретения выявили соединения, которые представляют собой цитоскелетно-активные агенты, которые модифицируют сокращаемость клеток, взаимодействия клетка-клетка и клетка-субстрат, например, путем ингибирования актомиозиновых взаимодействий. Данные соединения содержат структурные отличительные особенности, которые делают их пригодными для применения в качестве терапевтических средств, особенно для применения в наружных (местных) препаратах, например, для применения при лечении офтальмологических заболеваний. Описанные здесь структуры относятся к новым соединениям, обладающим терапевтической полезностью.

Определения

В случае присутствия, если не указано другого, следующие термины в общем виде определены следующим образом, но не ограничиваясь указанным.

Галогеновые заместители выбирают из фтора, хлора, брома и йода.

Термин "алкил" относится к группам из 1-12 атомов углерода включительно, либо линейным, либо разветвленным, более предпочтительно из 1-8 атомов углерода включительно.

Термин "алкенил" относится к группам из 2-12 атомов углерода включительно, либо линейным, либо разветвленным, содержащим по меньшей мере одну двойную связь, но необязательно содержащим более одной двойной связи.

Термин "алкинил" относится к группам из 2-12 атомов углерода включительно, либо линейным, либо разветвленным, содержащим по меньшей мере одну тройную связь, но необязательно содержащим более одной тройной связи и дополнительно необязательно содержащим один или несколько фрагментов с двойными связями.

Термин "алкокси" относится к группе алкил-O-, где алкильная группа является такой, как определено выше, включая необязательно замещенные алкильные группы, как определено выше.

Термин "алкенокси" относится к группе алкенил-O-, где алкенильная группа является такой, как определено выше, включая необязательно замещенные алкенильные группы, как определено выше.

Термин "алкинокси" относится к группе алкинил-O-, где алкинильная группа является такой, как определено выше, включая необязательно замещенные алкинильные группы, как определено выше.

Термин "арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, состоящей из 6-14 атомов углерода включительно и имеющей единственное кольцо (например, фенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобные.

Термин "арилалкил" относится к арилалкильным группам, предпочтительно содержащим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном фрагменте. Такие арилалкильные группы проиллюстрированы бензилом, фенетилом и тому подобными.

Термин "арилалкенил" относится к арилалкенильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкенильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном фрагменте.

Термин "арилалкинил" относится к арилалкинильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном фрагменте.

Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, состоящим из 3-12 атомов углерода включительно, имеющим единственное циклическое кольцо или множество конденсированных колец, которые необязательно могут быть замещенными 1-3 алкильными группами. Такие циклоалкильные группы включают, например, структуры из одного кольца, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и тому подобные, или структуры из множества колец, такие как адамантил и тому подобные.

Термин "циклоалкенил" относится к циклическим алкенильным группам, состоящим из 3-12 атомов углерода включительно, имеющим единственное циклическое кольцо или множество конденсированных колец и по меньшей мере одно место внутренней ненасыщенности, которые необязательно могут быть замещенными 1-3 алкильными группами. Примеры подходящих циклоалкенильных групп включают, например, циклобут-2-енил, циклопент-3-енил, циклоокт-3-енил и тому подобные.

Термин "циклоалкилалкил" относится к циклоалкилалкильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в циклоалкильном фрагменте. Циклопропилметил, циклогексилэтил и тому подобные иллюстрируют такие циклоалкилалкильные группы.

Термин "циклоалкилалкенил" относится к циклоалкилалкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкенильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в циклоалкильном фрагменте. Циклогексилэтенил и тому подобные иллюстрируют такие циклоалкилалкильные группы.

Термин "циклоалкилалкинил" относится к циклоалкилалкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном фрагменте и от 6 до 10 атомов углерода включительно в циклоалкильном фрагменте. Циклопропилэтинил и тому подобные иллюстрируют такие циклоалкилалкильные группы.

Термин "гетероарил" относится к одновалентной ароматической гетероциклической группе, состоящей из 1 до 10 атомов углерода включительно и от 1 до 4 гетероатомов включительно, выбранных из кислорода, азота и серы, в кольце. Такие гетероарильные группы могут иметь единственное кольцо (например, пиридил или фурил) или множество конденсированных колец (например, индолизинил или бензотиенил).

Термин "гетероарилалкил" относится к гетероарилалкильным группам, предпочтительно содержащим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероарильном фрагменте. Такие гетероарилалкильные группы проиллюстрированы пиридилметилом и тому подобными.

Термин "гетероарилалкенил" относится к гетероарилалкенильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкенильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероарильном фрагменте.

Термин "гетероарилалкинил" относится к гетероарилалкинильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероарильном фрагменте.

Термин "гетероцикл" относится к насыщенной или ненасыщенной группе, имеющей единственное кольцо или множество конденсированных колец, состоящей из 1-8 атомов углерода включительно и из 1-4 гетероатомов включительно, выбранных из азота, серы или кислорода, в кольце. Такие гетероциклические группы могут иметь единственное кольцо (например, пиперидинил или тетрагидрофурил) или множество конденсированных колец (например, индолинил, дигидробензофуран или хинуклидинил). Предпочтительные гетероциклы включают пиперидинил, пирролидинил и тетрагидрофурил.

Термин "гетероцикл-алкил" относится к гетероцикл-алкильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероциклическом фрагменте. Такие гетероцикл-алкильные группы проиллюстрированы морфолино-этилом, пирролидинилметилом и тому подобными.

Термин "гетероцикл-алкенил" относится к гетероцикл-алкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкенильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероциклическом фрагменте.

Термин "гетероцикл-алкинил" относится к гетероцикл-алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном фрагменте и от 6 до 10 атомов включительно в гетероциклическом фрагменте.

Примеры гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются указанным, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, индолин и тому подобные.

Если не указано другого, положения, занятые водородами в вышеуказанных группах, могут быть дополнительно замещены заместителями, иллюстрируемыми, но не ограничиваясь указанным, гидрокси, оксо, нитро, метокси, этокси, алкокси, замещенным алкокси, трифторметокси, галогеналкокси, фтором, хлором, бромом, йодом, галогеном, метилом, этилом, пропилом, бутилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, замещенным алкилом, трифторметилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, тио, алкилтио, ацилом, карбокси, алкоксикарбонилом, карбоксамидо, замещенным карбоксамидо, алкилсульфонилом, алкилсульфинилом, алкилсульфониламино, сульфонамидо, замещенным сульфонамидо, циано, амино, замещенным амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкилом, ациламино, амидино, амидоксимо, гидроксамоилом, фенилом, арилом, замещенным арилом, арилокси, арилалкилом, арилалкенилом, арилалкинилом, пиридилом, имидазолилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилокси, гетероарилалкилом, гетероарилалкенилом, гетероарилалкинилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкилалкилом, замещенным циклоалкилом, циклоалкилокси, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолино, гетероциклом, (гетероцикл)окси и (гетероцикл)алкилом; и и предпочтительными гетероатомами являются кислород, азот и сера. Следует понимать, что когда незанятые валентности существуют в таких заместителях, они могут быть дополнительно замещены алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной и/или гетероциклической группами, которые, если такие незанятые валентности существуют на углероде, могут быть в дальнейшем замещены галогеном и кислород-, азот- или сера-связанными заместителями, и, когда существует множество таких незанятых валентностей, данные группы могут быть объединены с образованием кольца, либо путем непосредственного образования связи, либо путем образования связей с новым гетероатомом, предпочтительно кислородом, азотом или серой. Кроме того, следует понимать, что вышеуказанные замещения могут быть осуществлены при условии, что замена водорода на заместитель не приводит к неприемлемой нестабильности молекул по настоящему изобретению и во всем остальном химически обоснована.

Термин "гетероатом-содержащий заместитель" относится к заместителям, содержащим по меньшей мере один гетероатом, не являющийся галогеном. Примеры таких заместителей включают, но не ограничиваются указанным, гидрокси, оксо, нитро, метокси, этокси, алкокси, замещенный алкокси, трифторметокси, галогеналкокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тио, алкилтио, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамидо, замещенный карбоксамидо, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилсульфониламино, сульфонамидо, замещенный сульфонамидо, циано, амино, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, ациламино, амидино, амидоксимо, гидроксамоил, арилокси, пиридил, имидазолил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкилокси, пирролидинил, пиперидинил, морфолино, гетероцикл, (гетероцикл)окси и (гетероцикл)алкил; и предпочтительными гетероатомами являются кислород, азот и сера. Следует понимать, что когда незанятые валентности существуют в таких заместителях, они могут быть дополнительно замещены алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной и/или гетероциклической группами, которые, если такие незанятые валентности существуют на углероде, могут быть в дальнейшем замещены галогеном и кислород-, азот- или сера-связанными заместителями, и, когда существует множество таких незанятых валентностей, данные группы могут быть объединены с образованием кольца, либо путем непосредственного образования связи, либо путем образования связей с новым гетероатомом, предпочтительно кислородом, азотом или серой. Кроме того, следует понимать, что вышеуказанные замещения могут быть осуществлены при условии, что замена водорода на заместитель не приводит к неприемлемой нестабильности молекул по настоящему изобретению и во всем остальном химически обоснована.

"Фармацевтически приемлемые соли" представляют собой соли, которые сохраняют желаемую биологическую активность исходного соединения и не оказывают нежелательного токсического действия. Формы фармацевтически приемлемых солей включают различные полиморфы, а также аморфную форму различных солей, полученных при присоединении кислоты или основания. Кислотно-аддитивные соли могут быть образованы неорганическими или органическими кислотами. Иллюстративные, но не ограничивающие примеры таких кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, лимонную, уксусную, пропионовую, бензойную, нафтойную, щавелевую, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, адипиновую, молочную, винную, салициловую, метансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, камфорсульфоновую и этансульфоновую кислоты. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с помощью металлических или органических противоионов и включают, но не ограничиваются указанным, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, соли щелочноземельных металлов, таких как магний или кальций, и соли аммония или тетраалкиламмония, т.е. NX₄ ⁺ (где X представляет собой C_1-4).

"Таутомеры" представляют собой соединения, которые могут существовать в одной или нескольких формах, называемых таутомерными формами, которые могут преобразовываться друг в друга путем миграции одного или нескольких атомов водорода в соединении, сопровождающейся перегруппировкой положения смежной двойной связи. Данные таутомерные формы находятся в равновесии друг с другом, и положение равновесия будет зависеть от конкретной природы физического состояния соединения. Следует понимать, что когда возможны таутомерные формы, настоящее изобретение относится ко всем возможным таутомерным формам.

"Сольваты" представляют собой аддитивные комплексы, в которых соединение формулы I или формулы II объединено с фармацевтически приемлемым сорастворителем в некоторой фиксированной пропорции. Сорастворители включают, но не ограничиваются указанным, воду метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, этилацетат, бензол, толуол, ксилол(ы), этиленгликоль, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, N-метилформамид, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, пиридин, диоксан и диэтиловый эфир. Гидраты представляют собой сольваты, в которых сорастворителем является вода. Следует понимать, что определения соединений формулы I и формулы II охватывают все возможные гидраты и сольваты, в любой пропорции, которые обладают указанной активностью.

Соединения - ингибиторы киназы Rho

Соединения - ингибиторы киназы rho, используемые в данном изобретении, включают соединения общей формулы I и формулы II, и/или их таутомеры, и/или фармацевтически приемлемые соли, и/или сольваты, и/или гидраты.

Соединение, соответствующее формуле I или формуле II, может существовать в нескольких диастереомерных формах. Общие структуры формулы I и формулы II включают все диастереомерные формы таких веществ, если не указано другого. Формула I и формула II также включают смеси соединений данных формул, включая смеси энантиомеров, диастереомеров и/или других изомеров в любом соотношении.

A. Формула I

Соединения формулы I представляют собой следующие.

Формула I

где

R₁ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил;

Q представляет собой C=O, SO₂ или (CR₄R₅)n₃;

n₁ представляет собой 1, 2 или 3;

n₂ представляет собой 1 или 2;

n₃ представляет собой 0, 1, 2 или 3;

где кольцо, представленное

является необязательно замещенным алкилом, галогеном, оксо, OR₆, NR₆R₇ или SR₆;

R₂ выбирают из следующих необязательно замещенных гетероарильных систем

R₃-R₇ независимо представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил или циклоалкилалкинил, необязательно замещенный.

В формуле I предпочтительный R₁ представляет собой замещенный арил, более предпочтительный R₁ представляет собой замещенный фенил, предпочтительный Q представляет собой (CR₄R₅)_n3, более предпочтительный Q представляет собой CH₂, предпочтительный n₁ представляет собой 1 или 2, предпочтительный n₂ равен 1, предпочтительный n₃ представляет собой 1 или 2, и предпочтительные R₃-R₇ представляют собой H.

[1] Один вариант осуществления данного изобретения представлен формулой I, в которой R₂ представляет собой необязательно замещенный 5-индазолил или 6-индазолил (R₂-1).

[1a] В варианте осуществления 1 R₂-1 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[1b] В варианте осуществления 1 R₂-1 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[1c] В варианте осуществления 1 R₂-1 является незамещенным.

[2] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой необязательно замещенный 5-изохинолинил или 6-изохинолинил (R₂-2).

[2a] В варианте осуществления 2 R₂-2 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[2b] В варианте осуществления 2 R₂-2 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[2c] В варианте осуществления 2 R₂-2 является незамещенным.

[3] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой 4-пиридил или 3-пиридил (R₂-3), необязательно замещенный.

[3a] В варианте осуществления 3 R₂-3 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[3b] В варианте осуществления 3 R₂-3 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[3c] В варианте осуществления 3 R₂-3 является незамещенным.

[4] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой 7-азаиндол-4-ил или 7-азаиндол-5-ил (R₂-4), необязательно замещенный.

[4a] В варианте осуществления 4 R₂-4 является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[4b] В варианте осуществления 4 R₂-4 является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[4c] В варианте осуществления 4 R₂-4 является незамещенным.

[5] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой необязательно замещенный 4-(3-амино-1,2,5-оксадиазол-4-ил)фенил или 3-(3-амино-1,2,5-оксадиазол-4-ил)фенил (R₂-5).

[5a] В варианте осуществления 5 R₂-5 является незамещенным.

[6] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой одну из групп R₂-1 - R₂-5, замещенную одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[6a] В варианте осуществления 6 R₂ является замещенным одним или несколькими алкильными или галогеновыми заместителями.

[6b] В варианте осуществления 6 R₂ является замещенным одним или несколькими амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[7] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₂ представляет собой одну из групп R₂-1 - R₂-5 и является незамещенным.

[8] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₃ представляет собой H.

[9] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой Q представляет собой (CR₄R₅)_n3 и n₃ представляет собой 1 или 2.

[10] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой Q представляет собой (CH₂)_n3 и n₃ равно 1.

[11] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₁ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими алкенильными, алкинильными, арильными, арилалкильными, арилалкенильными, арилалкинильными, гетероарильными, гетероарилалкильными, гетероарилалкенильными, гетероарилалкинильными, циклоалкильными, циклоалкенильными, циклоалкилалкильными, циклоалкилалкенильными, циклоалкилалкинильными, гетероциклическими, (гетероцикл)алкильными, (гетероцикл)алкенильными или (гетероцикл)алкинильными заместителями, необязательно дополнительно замещенными.

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 11, включают соединения 1.009, 1.010, 1.011, 1.012, 1.020, 1.021, 1.030, 1.034, 1.037, 1.044, 1.047, 1.076, 1.077, 1.083, 2.010, 2.011, 2.019, 2.020, 2.022, 2.023 и 2.031, показанные ниже в таблице I.

[12] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₁ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими гетероатом-содержащими заместителями при условии, что если заместитель R₁ является ациклическим и связан с R₁ посредством атома углерода, то данный заместитель содержит по меньшей мере один атом азота или серы, при втором условии, что если заместитель является ациклическим и связан с R₁ посредством атома кислорода или азота, то данный заместитель содержит по меньшей мере один дополнительный атом кислорода, азота или серы, и при третьем условии, что если заместитель связан с R₁ посредством сульфонового линера "-SO₂-", то R₂ не является азот- или кислород-замещенным R₂-2.

[12a] В варианте осуществления 12 гетероатом-содержащий заместитель связан с R₁ посредством атома кислорода или азота.

[12b] В варианте осуществления 12 гетероатом-содержащий заместитель связан с R₁ посредством сульфидного линкера, "-S-".

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 12, включают соединения 1.001, 1.002, 1.004, 1.005, 1.038, 1.048, 1.055, 1.056, 2.002, 2.003, 2.005, 2.007, 1.003, 1.006, 1.007, 1.018, 1.039, 1.051, 1.058, 1.060, 1.084, 1.085, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.091, 1.092, 1.093, 1.094, 1.095, 1.096, 1.097, 1.098, 1.102, 1.111, 1.113, 1.115, 1.116, 1.117, 1.118, 1.120, 1.121, 1.123, 1.124, 1.125, 1.126, 1.127, 1.128, 1.129, 1.130, 2.004, 2.008, 2.032, 2.033, 2.034, 2.035, 2.036, 2.037, 2.038, 2.039, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 1.008, 1.017, 1.026, 1.040, 1.074, 1.075, 2.009, 2.012, 2.021, 2.024, 2.026 и 2.029, показанные ниже в таблице I.

[13] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₁ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими алкильными, алкенильными, алкинильными, арильными, арилалкильными, арилалкенильными, арилалкинильными, гетероарильными, гетероарилалкильными, гетероарилалкенильными, гетероарилалкинильными, циклоалкильными, циклоалкенильными, циклоалкилалкильными, циклоалкилалкенильными, циклоалкилалкинильными, гетероциклическими, (гетероцикл)алкильными, (гетероцикл)алкенильными или (гетероцикл)алкинильными заместителями, которые дополнительно являются замещенными одним или несколькими гетероатом-содержащими заместителями при условии, что если заместитель R₁ является ациклическим и его гетероатом-содержащий заместитель приходится на углерод, посредством которого он связан с R₁, то гетероатом-содержащий заместитель содержит по меньшей мере один атом азота или серы.

Соединения, иллюстрирующие вариант осуществления 13, включают соединения 1.019, 1.027, 1.028, 1.029, 1.035, 1.041, 1.042, 1.043, 1.057, 1.061, 1.099, 1.101, 1.103, 1.104, 1.105, 1.106, 1.107, 1.108, 1.109, 1.112, 1.114, 1.119, и 1.122, показанные ниже в таблице I.

[14] В другом варианте осуществления изобретение представлено формулой I, в которой R₁ представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими алкенильными, алкинильными, арильными, арилалкильными, арилалкенильными, арилалкинильными, гетероарильными, гетероарилалкильными, гетероарилалкенильными, гетероарилалкинильными, циклоалкильными, циклоалкенильными, циклоалкилалкильными, циклоалкилалкенильными, циклоалкилалкинильными, гетероциклическими, (гетероцикл)алкильными, (гетероцикл)алкенильными или (гетероцикл)алкинильными заместителями, необязательно дополнительно замещенными, и R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1) или 5-изохинолинил (R₂-2), необязательно замещенный.

[14a] В варианте осуществления 14 R₂ представляет собой 5-индазолил (R₂-1), необязательно замещенный одним или несколькими алкильными, галогеновыми, амино, алкиламино, гидроксильными или алкоксильными заместителями.

[14b] В варианте осуществления 14 R₂ предс