Твердые или полужидкие дозированные формы с модифицированным высвобождением

Твердые или полужидкие дозированные формы с модифицированным высвобождением

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу с модифицированным высвобождением, подходящему для твердых или полужидких дозированнных форм для введения, по меньшей мере, двух активных ингредиентов. Более конкретно, высвобождение активных ингредиентов из дозированной формы происходит при такой скорости, которая обеспечивает фармацевтически подходящие концентрации в плазме всех активных ингредиентов, содержащихся в дозированной форме, за аналогичный отрезок времени.

Предпосылки изобретения

Терапевтические агенты для снятия болевых ощущений, воспаления и лихорадки включают анальгетики, противовоспалительные средства и антипиретики. Одним типом таких терапевтических средств являются нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС). Они включают производные пропионовой кислоты, производные уксусной кислоты, производные фенаминовой кислоты, производные бифенилкарбоновой кислоты, оксикамы и НПВС, избирательно действующие на циклооксигеназу-2(СОХ-2).

Производные пропионовой кислоты включают, например, ибупрофен, напроксен и кетопрофен. В частности, ибупрофен представляет собой широко используемое НПВС, обладающее анальгезирующими и жаропонижающими свойствами. Этот препарат коммерчески доступен в различных лекарственных формах для безрецептурного отпуска. Химическое название ибупрофена - 2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота.

НПВС немедленного высвобождения обычно вводят примерно каждые 4-6 часов. Обычно дневная доза НПВС варьирует от примерно 50 до примерно 2000 миллиграммов, предпочтительно, от примерно 100 до примерно 1600 миллиграммов и, наиболее предпочтительно, от примерно 200 до примерно 1200 миллиграммов.

Многие другие активные ингредиенты вводят более часто из-за их относительно более короткого времени действия. Например, терапевтически эффективная концентрация в плазме противоотечного фенилэфрина гидрохлорида составляет примерно 2,5±0,7 часа, и, поэтому, его обычно принимают каждые 2-4 часа.

Для введения одного продукта, содержащего НПВС и другой активный ингредиент, у которого фармацевтически подходящая концентрация в плазме поддерживается в течение более короткого времени, необходимо модифицировать высвобождение последнего. Хорошо известно уменьшение скорости высвобождения лекарственного соединения или другого активного ингредиента из лекарственной формы в жидкостях желудочно-кишечного тракта пациента, особенно для того, чтобы обеспечить продолжительное действие лекарственного соединения в организме.

Скорость, с которой перорально принимаемое лекарственное соединение достигает своего места действия, зависит от ряда факторов, включающих скорость и эффективность всасывания лекарственного соединения в кровь через слизистую желудочно-кишечного тракта. Однако перед тем как лекарственное соединение может всосаться в кровь, оно сначала должно раствориться в жидкостях желудочно-кишечного тракта. Для многих лекарственных соединений всасывание через мембраны желудочно-кишечного тракта происходит относительно быстрее их растворения в жидкостях желудочно-кишечного тракта, что, в свою очередь, делает скорость растворения лекарственного соединения лимитирующей стадией при всасывании лекарственного соединения. Поэтому разработчик рецептур может эффективно контролировать скорость всасывания лекарственного соединения в кровь, модифицируя скорость растворения лекарственного соединения.

Поскольку начало и продолжительность терапевтического действия лекарственных соединений сильно варьирует, так же, как, соответственно, и их всасывание, распределение в организме, метаболизм и выведение из организма, известно, что можно модифицировать высвобождение различных лекарственных соединений различными способами, или обеспечить немедленное высвобождение первого лекарственного соединения из лекарственной формы, тогда как высвобождение второго лекарственного соединения будет происходить «модифицированным» образом, например, или отсроченным, или регулируемым.

Хорошо известные механизмы, с помощью которых дозированное соединение поставляется из лекарственной формы с различной скоростью (например, длительное, пролонгированное, удлиненное или замедленное высвобождение), включают диффузию, эрозию и осмос. Для того чтобы получить наиболее оптимальный модифицированный профиль высвобождения конкретного активного ингредиента, часто удобно создавать такие дозированные формы, в которых используется комбинация вышеперечисленных механизмов.

Недостатком является то, что во многих вариантах модифицированного высвобождения используются твердые дозированные формы большого размера и веса. Введение таких дозированных форм представляет собой проблему, особенно для тех пациентов, которые испытывают проблемы с глотанием, таких как дети и пожилые люди. Поэтому, также желательно, чтобы такие лекарственные препараты с модифицированным высвобождением представляли собой или жевательную, или распадающуюся во рту твердую форму, или представляли собой жидкую форму.

В течение многих лет пероральные жидкие формы широко использовали для доставки лекарственных препаратов немедленного высвобождения. См., например, патенты США №№ 5374659; 4788220; 4975465; и 5183829. Однако включение в жидкую дозированную форму с модифицированным высвобождением представляет значительные сложности при составлении рецептуры. В частности, для введения части лекарственного препарата (с модифицированным высвобождением) обычно используют покрытые оболочной или химически сшитые частицы. Например, в патенте США № 5980882 раскрыто применение комплекса лекарственного соединения со смолой вместе с хелатирующим агентом для задержки скорости высвобождения лекарственного соединения. В патенте США № 4847077 раскрыто применение водопроницаемой диффузионной барьерной оболочки на частицах комплекса лекарственного соединения со смолой для обеспечения пролонгированного постоянного высвобождения лекарственного соединения.

Свойства таких частиц, так же, как и свойства окружающих их матриц или суспензионной среды, должны быть совместимы для однородного распределения частиц. Одной из задач является предупреждение преждевременного высвобождения лекарственного соединения из частиц в матрицу или суспензионную среду при хранении дозированной формы до приема пациентом. При составлении рецептуры продукта с модифицированным высвобождением для перорального приема дополнительными задачами также являются поддержание желаемого профиля растворения, а также поддержание желаемой однородности дозировки дозированной формы при хранении. Например, оболочка для модифицированного высвобождения частиц лекарственного соединения может быть нарушена различными способами, включая физическое воздействие при сжатии, или химическую несовместимость с другим ингредиентом, т.е. активным ингредиентом или вспомогательным веществом. К сожалению, эти проблемы часто встречаются при составлении рецептуры продукта, например, содержащего ибупрофен быстрого высвобождения и второй активный ингредиент с модифицированным высвобождением, такой как фенилэфрин, вследствие известного в данной области взаимодействия между ибупрофеном и веществами оболочки для модифицированного высвобождения. Химическая несовместимость двух веществ в дозированной форме может дополнительно усилиться в неблагоприятных условиях, таких как высокая влажность. Эти условия имитируются в ускоренных исследованиях стабильности, требуемых для лекарственных продуктов регулирующими органами, такими как Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA).

В патентной заявке США 2006 0057205 раскрыты жидкие дозированные формы, содержащие фенилэфрин и, по меньшей мере, второе лекарственное соединение, такое как анальгетик, в которых дозированная форма содержит частицы комплекса двух лекарственных соединений с ионообменной смолой и в которых частицы покрыты оболочкой для модифицированного высвобождения, такой как полиметакрилатная оболочка. Однако авторы изобретения обнаружили, что не покрытые оболочкой производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, могут взаимодействовать с полупроницаемыми оболочками для модифицированного высвобождения, такими как оболочки, содержащие этилцеллюлозу и полиметакрилат. Проблемой является то, что это взаимодействие часто нарушает скорость высвобождения и планируемые характеристики модифицированного высвобождения покрытого оболочной лекарственного соединения.

В одновременно рассматриваемой патентной заявке Соединенных Штатов № 60/860260 раскрыты жидкие лекарственные дозированные формы, содержащие первый активный ингредиент, такой как НПВС, и частицы ионообменной смолы, с которыми связан второй активный ингредиент, образуя частицы комплекса лекарственного соединения со смолой. Частицы комплекса лекарственного соединения со смолой сначала покрыты полупроницаемым слоем оболочки, а затем покрыты защитным слоем оболочки. Эта дозированная форма позволяет высвобождение второго активного ингредиента модифицированным образом, так что продолжительность терапевтического эффекта второго активного ингредиента практически одинакова с продолжительностью терапевтического эффекта первого активного ингредиента.

В патентах США № 6228398 и № 7157100 раскрыты твердые дозированные формы, в которых активные ингредиенты высвобождаются как быстрым высвобождением, так и модифицированным высвобождением. Однако раскрытые в этих патентах дозированные формы не всегда эффективны для предупреждения взаимодействия между активным ингредиентом в части немедленного высвобождения и оболочками на части с модифицированным высвобождением.

Поэтому, было бы желательно получить твердую или полужидкую дозированную форму с модифицированным высвобождением, содержащую первый активный ингредиент, такой как ибупрофен, и частицы с модифицированным высвобождением другого активного ингредиента, такого как фенилэфрин; которая была бы не только приятна на вкус, но также представляла собой стабильную форму, гарантирующую требуемый профиль высвобождения после введения. В частности, желательно, чтобы такой твердый или полужидкий анальгезирующий продукт обеспечивал потребителю как немедленное высвобождение дозы ибупрофена, так и модифицированное высвобождение дозы второго активного ингредиента, без взаимодействия между ибупрофеном и оболочкой для модифицированного высвобождения.

Краткое описание сущности изобретения

Изобретение относится к твердой или полужидкой фармацевтической дозированной форме, такой как дозированная форма, подходящая для введения НПВС, и способам ее ведения, заявленным в настоящем описании.

Подробное описание изобретения

Полагают, что специалист в данной области на основании изложенного описания может использовать настоящее изобретение в полном объеме. Нижеследующие конкретные варианты осуществления изобретения следует толковать только как иллюстративные, а не ограничивающие каким бы то ни было образом остальную часть описания изобретения.

Если не указано иное, то все используемые в настоящем описании технические и научные термины имеют такое же значение, какое обычно понимает под этими терминами средний специалист в области знаний, к которой принадлежит изобретение. Также, все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем описании, включены в него путем ссылки. Используемые в настоящем описании все процентные соотношения являются весовыми, если не указано иное. В дополнение, все диапазоны, указанные в настоящем описании, подразумевают включение любой комбинации значений между двумя крайними точками, включительно.

Используемый в настоящем описании термин «кристаллическая форма» должен обозначать неаморфную форму активного ингредиента, которая проявляет кристаллоподобные свойства, включая, но не ограничиваясь, способность к дифракции видимого света. Определение «кристаллический» также может быть использовано для описания активного ингредиента в его чистой форме, т.е., например, без добавления к нему других вспомогательных веществ.

Используемый в настоящем описании термин «совместно гранулированные частицы» должен обозначать частицы кристаллического активного ингредиента, которые совместно перерабатывались с другими пищевыми или фармацевтически приемлемыми вспомогательными вещества, включающими, но не ограниченными, наполнители, разрыхлители, отдушки, подсластители, подкислители и агенты для модифицированного высвобождения. Совместное гранулирование ингредиентов частиц обычно проводят для изменения размера частиц активного ингредиента.

Используемый в настоящем описании термин «по существу покрывает» или «по существу сплошное» означает, что покрытие в общем сплошное и обычно покрывает всю поверхность ядра или нижележащего слоя, так что активный ингредиент или нижележащий слой практически или совсем не остается открытым.

Используемый в настоящем описании «СТПДДНВ» должен обозначать «среднюю терапевтическую продолжительность действия эффективной дозы немедленного высвобождения» конкретного активного ингредиента. Например, обычная продолжительность действия, т.е. период терапевтического эффекта, дозы немедленного высвобождения ибупрофена или кетопрофена составляет от примерно 4 до примерно 6 часов. Соответственно, СТПДДНВ для ибупрофена или кетопрофена составляет 5 часов. Обычная продолжительность действия дозы немедленного высвобождения напроксена составляет от примерно 8 до примерно 12 часов. Поэтому, СТПДДНВ для напроксена составляет 10 часов. Обычная продолжительность действия дозы немедленного высвобождения фенилэфрина составляет от примерно 2 до примерно 4 часов. Поэтому, СТПДДНВ для фенилэфрина составляет 3 часа. Терапевтическую продолжительность действия конкретного активного ингредиента можно легко определить из инструкции по дозировке на маркировке для продуктов немедленного высвобождения, содержащих этот конкретный активный ингредиент.

Используемый в настоящем описании термин «модифицированное высвобождение» должен применяться к измененному высвобождению или растворению активного ингредиента в среде для растворения, такой как например жидкости желудочно-кишечного тракта. Активный ингредиент или ингредиенты, которые могут высвобождаться модифицированным образом, могут содержаться внутри, например, лекарственных форм, оболочек или частиц, или в любой их части, такой как, например, частицы, диспергированные в жидкой суспендирующей среде. Типы модифицированного высвобождения включают: 1) длительное высвобождение; 2) отсроченное высвобождение. В общем, лекарственные формы с модифицированным высвобождением составляют так, чтобы активный ингредиент (активные ингредиенты) были доступны в течение увеличенного периода времени после приема, что, тем самым, позволяет снизить частоту приема по сравнению с приемом того же активного ингредиента (активных ингредиентов) в обычной дозированной форме. Дозированные формы с модифицированным высвобождением также позволяют использовать комбинации активного ингредиента, в котором продолжительность действия одного активного ингредиента может отличаться от длительности действия другого активного ингредиента.

Под «длительным высвобождением» подразумевается, что после введения активный ингредиент высвобождается из дозированной формы по существу непрерывным, регулируемым образом, а время полного высвобождения активного ингредиента, т.е. истощения лекарственной формы, больше, чем время высвобождения того же лекарственного соединения из дозированной формы немедленного высвобождения. Типы длительного высвобождения включают контролируемое, длительное, пролонгированное высвобождение, высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, пульсирующее высвобождение и т.п.

Под «отсроченным высвобождением» подразумевается, что после введения существует, по меньшей мере, один период времени, когда активный ингредиент не высвобождается из дозировнной формы, т.е. высвобождение активного ингредиента (активных ингредиентов) не происходит немедленно после перорального введения.

Используемый в настоящем описании термин «среда для растворения» должен означать любую подходящую жидкость, в которой можно растворить суспензионную дозированную форму по настоящему изобретению, такую как, например, среда для растворения in vitro, используемая для тестирования продукта, или жидкости желудочно-кишечного тракта. Подходящая среда для растворения in vitro, используемая для тестирования растворения активного ингредиента или активных ингредиентов из суспензионной дозированной формы по настоящему изобретению, включает среды, описанные на странице 786 USP (Фармакопеи США) 23 (1995), которая включена в настоящее описание путем ссылки.

Используемый в настоящем описании термин «по существу покрытый оболочкой» должен обозначать, что меньше примерно 20%, например, меньше примерно 15% или меньше примерно 1,0% площади поверхности частицы открыто, т.е. не покрыто желаемой оболочкой.

«Кишечнорастворимый» должен означать способность растворяться при рН выше примерно 5,0 или выше примерно 5,5, или выше примерно 6,0 или при кишечном рН.

«Твердые дозированные формы» должны обозначать лекарственные дозированные формы, которые по существу являются твердыми при комнатной температуре и имеют плотность, по меньшей мере, примерно 0,5 г/см³. Твердые дозированные формы могут включать, не ограничиваясь, агломерированные таблетки, капсулоподобные лекарственные препараты, заполненные порошком или гранулами капсулы, заполненные порошком или гранулами саше, прессованные таблетки, покрытые оболочкой таблетки, жевательные дозированные формы и быстрорастворимые дозированные формы.

«Полужидкие дозированные формы» должны обозначать дозированные формы, которые имеют высокую вязкость или некоторые характеристики жидкостей, включающие, но не ограниченные, (1) способность по существу принимать форму чего-либо, прикладывающего давление к ним и вызывающего изменение их формы; и (2) отсутствие текучести, подобной текучести жидкости. Полужидкие дозированные формы также разделяют некоторые свойства твердых веществ, включающие, но не ограниченные, высокую плотность и определенную форму. Полужидкие лекарственные формы могут включать (неисключительно) гели, жевательные лекарственные формы, жевательные лекарственные формы на основе пектина, кондитерские жевательные лекарственные формы, формованные лекарственные формы на основе желатина.

«Жидкие лекарственные формы» могут включать (неисключительно) суспензии или эликсиры, в которых один или несколько активных ингредиентов находятся в растворенном, частично растворенном или в нерастворенном или суспендированном состоянии.

Используемый в настоящем описании «комплекс лекарственного соединения со смолой» должен обозначать связанную форму любого из активных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь, фармацевтически активные ингредиенты и ионообменную смолу. Комплекс лекарственного соединения со смолой в данной области также называют «резинатом».

Используемый в настоящем описании термин «немедленное высвобождение» означает, что характеристики растворения, по меньшей мере, одного активного ингредиента соответствуют спецификации USP для таблеток немедленного высвобождения, содержащих активный ингредиент. Активный ингредиент, обладающий свойствами немедленного высвобождения, может растворяться в содержимом желудочно-кишечного тракта без задержки или пролонгирования растворения активного ингредиента. Например, для таблеток ацетаминофена, USP 24 указывает, что в фосфатном буфере с рН 5,8 при использовании прибора №2 USP (лопастного) для тестирования растворимости при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ацетаминофена, содержащегося в дозированной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут после приема; а для таблеток ибупрофена USP 24 указывает, что в фосфатном буфере с рН 7,2 при использовании прибора №2 USP (лопастного) для тестирования растворимости при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ибупрофена, содержащегося в дозированной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема. См. USP 24, 2000 Version, 19-20 and 856 (1999). Дополнительно, анализ растворения суспензии ибупрофена можно проводить с использованием ацетатного буфера с рН 5,6, используя прибор №2 USP (лопастной) для тестирования растворимости при 50 об/мин, в котором, по меньшей мере, 80% ибупрофена, содержащегося в дозированной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема для дозы немедленного высвобождения.

Используемый в настоящем описании термин «скорость высвобождения» лекарственного соединения относится к количеству лекарственного соединения, высвобождаемому из дозированной формы в единицу времени, например миллиграммы лекарственного соединения, высвобождаемые за час (мг/ч). Скорость высвобождения лекарственного соединения вычисляют при условиях теста растворения дозированной формы in vitro, известных в данной области. Используемая в настоящем описании скорость высвобождения лекарственного соединения, полученная в определенное время «после введения», относится к скорости высвобождения лекарственного соединения in vitro, полученной в определенное время после начала соответствующего теста растворения, т.е. теста, указанного в USP 24.

Используемый в настоящем описании термин «терапевтический эффект» должен обозначать любой эффект или действие активного ингредиента, предназначенного для диагностики, воздействия, лечения, ослабления или предупреждения заболевания, или для влияния на структуру или функции организма.

Используемое в настоящем описании определение «полупроницаемая» должно обозначать, что вода может проходить через мембрану, а другие молекулы, включая соли и активные ингредиенты, описанные в настоящем документе, могут медленно диффундировать через такую мембрану при контакте мембраны с соответствующей средой для растворения, например с жидкостями желудочно-кишечного тракта или средой для растворения in vitro.

Используемое в настоящем описании определение «водонерастворимая» должно обозначать композиции, которые являются по существу нерастворимыми, практически нерастворимыми или слаборастворимыми в воде, как определено в 24-й редакции фармакопеи США. Для полного растворения эти композиции требуют, по меньшей мере, 100 частей растворителя на одну часть указанной композиции.

Используемое в настоящем описании определение «эродируемая» должно обозначать, что растворение композиции происходит в результате эрозии поверхности при контакте композиции с соответствующей средой для растворения.

Используемый в настоящем описании термин «защитная оболочка» должен обозначать оболочку, которая не вступает в реакции с другими частицами или другими активными ингредиентами в сухом носителе, например, в матрице, дозированной формы, или с жидкой средой-носителем в жидких лекарственной формах.

Используемый в настоящем описании термин «фенилэфрин» означает 3-гидрокси-α-[(метиламино)метил]бензолметанол и включает, но не ограничен, его фармацевтически приемлемые соли, простые эфиры, изомеры или их производные.

Используемый в настоящем описании термин «частица» представляет собой кристалл, гранулу, покрытый оболочкой кристалл, совместно гранулированный и необязательно покрытый оболочной активный ингредиент, агломерат или любой нерастворенный твердый материал.

Один вариант осуществления настоящего изобретения направлен на модифицированное высвобождение, твердую или полужидкую фармацевтическую дозированную форму, подходящую для введения активных ингредиентов, содержащую: а) первую часть немедленного высвобождения, например, часть, содержащую, по меньшей мере, один активный ингредиент, который немедленно высвобождается из дозированной формы; и (б) вторую часть с модифицированным высвобождением, например, часть, содержащую, по меньшей мере, один активный ингредиент, который высвобождается в кровоток по существу непрерывно в течение измененного периода времени.

В одном варианте осуществления изобретения после контакта дозированной формы со средой для растворения активный ингредиент высвобождается из второй части модифицированным образом, так что продолжительность терапевтического эффекта второго активного ингредиента с модифицированным высвобождением при высвобождении из второй части дозированной формы по существу одинакова с продолжительностью терапевтического эффекта первого активного ингредиента немедленного высвобождения. Фраза «по существу одинакова с продолжительностью терапевтического эффекта первого активного ингредиента немедленного высвобождения» должна означать, что продолжительность терапевтического эффекта второго активного ингредиента одинакова с продолжительностью терапевтического эффекта первого активного ингредиента, или разница находится в пределах примерно 1 часа, т.е., например, в пределах примерно ½ часа или в пределах примерно 15 минут, или в пределах примерно 10 минут. В другом варианте осуществления изобретения терапевтический эффект второго активного ингредиента с модифицированным высвобождением при высвобождении из второй части дозированной формы может составлять, например, по меньшей мере, от примерно 4 часов до примерно 6 часов, или от примерно 4 часов до примерно 8 часов, или от примерно 4 часов до примерно 12 часов после первоначального введения дозированной формы.

Часть немедленного высвобождения может содержать один или несколько активных ингредиентов, диспергированных на молекулярном уровне, например, расплавленных или растворенных в лекарственной форме, или активный ингредиент может представлять собой частицы, которые, в свою очередь, могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. В вариантах осуществления изобретения, когда активный ингредиент представляет собой частицы, средний размер частиц (покрытых или не покрытых оболочкой) обычно составляет от примерно 1 микрона до примерно 2000 микрон. В одном варианте осуществления изобретения такие частицы являются кристаллическими со средним размером частицы от примерно 1 микрона до примерно 300 микрон. В другом варианте осуществления изобретения частицы представляют собой гранулы или шарики, имеющие средний размер частиц от примерно 25 микрон до примерно 2000 микрон, например, от примерно 25 микрон до примерно 1000 микрон, или от примерно 25 микрон до примерно 400 микрон.

Часть с модифицированным высвобождением содержит, по меньшей мере, один активный ингредиент в множестве частиц с модифицированными характеристиками высвобождения. В одном варианте осуществления изобретения содержащие активный ингредиент частицы в части с модифицированным высвобождением могут содержать активный ингредиент в чистой кристаллической форме с размером частиц от примерно 1 микрона до примерно 500 микрон, т.е., например, от примерно 10 микрон до примерно 200 микрон, которые по существу покрыты оболочкой из композиции для модифицированного высвобождения. В качестве альтернативы, ядро частиц активного ингредиента может включать смесь гранул, содержащих один или несколько активных ингредиентов, с необязательными ингредиентами, такими как связующие вещества, вспомогательные вещества и т.п., известные в данной области, и такие гранулы также по существу покрыты оболочкой из композиции для модифицированного высвобождения.

В одном варианте осуществления изобретения растворимость активного ингредиента, содержащегося в части с модифицированным высвобождением, может по существу быть выше растворимости активного ингредиента немедленного высвобождения.

В одном варианте осуществления изобретения частицы, содержащие активный ингредиент (активные ингредиенты), можно получить, сначала покрывая поверхность частиц подходящего субстрата слоем одного или нескольких активных ингредиентов. Примеры подходящих субстратов включают, без ограничения этим, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, лубриканты, способствующие скольжению вещества и т.п., и их смеси. Средний диаметр частиц субстрата может составлять от примерно 20 микрон до примерно 1000 микрон, т.е., например, от примерно 50 микрон до примерно 200 микрон. Активный ингредиент (активные ингредиенты) можно растворить или ресуспендировать в растворе для наслаивания активного ингредиента, который, необязательно, может содержать связующее вещество; затем полученную смесь наносят распылением на желаемые частицы субстрата. Процесс нанесения материала на частицы распылением хорошо известен в данной области и описан, например, в патенте США № 6149943. В одном варианте осуществления изобретения слой активного ингредиента можно нанести из раствора или суспензии, которые, необязательно, содержат связующее вещество, способствующее адгезии активного ингредиента к субстрату. Связующее вещество может содержаться в количестве от примерно 0,5% до примерно 10%от общего веса покрытой слоем активного ингредиента частицы до нанесения оболочки. Хотя концентрация активного ингредиента в растворе для наслаивания не является критичной, опытный специалист в данной области поймет, для того чтобы получить достаточную однородность желаемого количества активного ингредиента в конечной лекарственной форме, необходимо использовать достаточное количество активного ингредиента.

Раствор для наслаивания содержит растворитель в количестве, достаточном для растворения или ресуспендирования желаемого количества и типа активного ингредиента (активных ингредиентов), и может включать, без ограничения, воду. В одном варианте осуществления изобретения раствор для наслаивания может содержать, от общего сырого веса раствора для наслаивания, от примерно 0,1% до примерно 50%, т.е., например, от примерно 0,5% до примерно 25% активного ингредиента (активных ингредиентов); от примерно 40% до примерно 99,9%, т.е., например, от примерно 50% до примерно 99% растворителя; и от примерно 0,01% до примерно 20%, т.е., например, от примерно 0,5% до примерно 10% связующего вещества.

Толщина нанесенного с помощью распыления высушенного слоя активного ингредиента на поверхности частицы субстрата обычно составляет от примерно 0,5 микрона до примерно 50 микрон, например, от примерно 1 микрона до примерно 25 микрон или от примерно 1 микрона до примерно 20 микрон. Количество нанесенного распылением слоя активного ингредиента составляет, от сухого веса частицы с нанесенным распылением слоем активного ингредиента, от примерно 0,5% до примерно 60%, например, от примерно 1% до примерно 50% или от примерно 10% до примерно 40%.

В другом варианте осуществления изобретения частицы, содержащие активный ингредиент (активные ингредиенты), можно изготовить совместным гранулированием активного ингредиента (активных ингредиентов) с подходящими частицами субстрата с использованием одного из способов гранулирования, известных в данной области. Примеры таких способов гранулирования включают, без ограничения, влажное гранулирование с высоким усилием сдвига и гранулирование в псевдоожиженном слое, такое как роторное гранулирование в псевдоожиженном слое, подробное описание которых дано в «The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd edition», Chapter 11, Lachman, Leon et. al, 1986.

Перед совместным гранулированием частицы субстрата могут иметь средний диаметр от примерно 20 микрон до примерно 1000 микрон, т.е., например, от примерно 50 микрон до примерно 200 микрон. После совместного гранулирования количество активного ингредиента в полученных совместного гранулированных частицах (от сухого веса совместно гранулированных частиц) составляет от примерно 1% до примерно 99,5%, например, от примерно 10% до примерно 99% или от примерно 20% до примерно 95%.

Наполнители, подходящие для изготовления ядер частиц, включают, без ограничения, водорастворимые прессуемые углеводы, такие как, например, сахара, которые включают, без ограничения, декстрозу, сахарозу, мальтозу, лактозу и их смеси; сахарные спирты, которые включают, без ограничения, маннит, сорбит, лактит, эритрит, ксилит и их смеси; крахмалы; целлюлозы, которые включают, без ограничения, микрокристаллическую целлюлозу; и их смеси.

Связующие вещества, подходящие для изготовления ядер частиц, включают, без ограничения, сухие связующие вещества, такие как, например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и т.п., и их смеси; влажные связующие вещества, такие как, например, водорастворимые полимеры, включая гидроколлоиды; поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры и т.п.; и их производные и смеси. Примеры подходящих гидроколлоидов включают, без ограничения, аравийскую камедь, альгинаты, агар, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, карбоксиметилцеллюлозу, камедь семян Caesalpinia spinosa, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантан, геллан, желатин, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, ламинарин, склероглюкан, инулин, велан, рамзан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан и их смеси.

Разрыхлители, подходящие для изготовления ядер частиц, включают, без ограничения, натриевый гликолят крахмала, перекрестно сшитый поливинилпирролидон, натриевую кроскармеллозу, перекрестно сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмалы и т.п. Смазки, подходящие для изготовления ядер частиц, включают, без ограничения, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота; тальк; глицериды; воски; и их смеси.

Способствующие скольжению вещества, подходящие для изготовления ядер частиц, включают, без ограничения, коллоидную окись кремния и т.п.

По настоящему изобретению частицы, содержащие активные ингредиенты, по существу покрыты полупроницаемой оболочкой. Под «по существу покрытыми» понимается, что оболочкой покрыто примерно 80%, например, примерно 85% или примерно 99% поверхности частиц.

Примеры подходящих полупроницаемых оболочек включают, без ограничения, полимеры, такие как ацетат целлюлозы, этилцеллюлоза, полиметакрилаты, растворимость которых не зависит от рН, и сополимеры и их смеси. Примеры полиметакрилатов, растворимость которых не зависит от рН, включают, без ограничения, поли(этилакрилат, метилметакрилат) в соотношении 2:1, коммерчески доступный от компании Rohm Pharma под торговым наименованием «EUDRAGIT NE»; поли(метилакрилат, метилметакрилат, метакриловая кислота) в соотношении 7:3:1, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma под торговым наименованием «EUDRAGIT FS»; поли(этилакрилат, метилметакрилат, триэтиламмонийэтилметакрилата хлорид) в соотношении 1:2:0,2, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma под торговым наименованием «EUDRAGIT RL»; поли(этилакрилат, метилметакрилат, триэтиламмонийэтилметакрилата хлорид) в соотношении 1:2:0,1, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma под торговым наименованием «EUDRAGIT RS», и сополимеры и их смеси. Ацетат целлюлозы, известный в данной области под общими названиями ацетилцеллюлоза, диацетат целлюлозы и триацетат целлюлозы, коммерчески доступен от компании Eastman Chemical Company. Этилцеллюлоза, которая также известна в данной области как этиловый эфир целлюлозы, коммерчески доступна от компании Dow Corporation под торговым наименованием «ETHOCEL». В одном варианте осуществления изобретения полупроницаемую оболочку можно выбрать из ацетата целлюлозы, этилцеллюлозы и их смеси.

Покрытые активным ингредиентом ядра частиц затем по существу покрыты защитной оболочкой. Под «по существу покрыты» понимается, что примерно 80%, например, примерно 85% или примерно 99% покрытой активным ингредиентом поверхности частицы затем покрыто слоем защитной оболочки.

Примеры подходящих защитных оболочек включают оболочки, содержащие кишечнорастворимые полимеры, гастросолюбильные полимеры (растворяются при рН меньше 5), липиды, воски, эластичные оболочки и сополимеры и их смеси. Подходящие кишечнорастворимые полимеры включают, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (такж