Улучшенные покрытые слоем лекарственного вещества медицинские изделия, их изготовление и применение

Улучшенные покрытые слоем лекарственного вещества медицинские изделия, их изготовление и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. Медицинские и технические предпосылки

Многие заболевания не поражают весь организм, а затрагивают определенные виды тканей, зачастую до весьма ограниченных отдельных участков тканей или органов. Примерами тому являются опухолевые заболевания, заболевания суставов и сосудов, в частности солидные опухоли и заболевания артериальных сосудов.

Фармакотерапия таких заболеваний, как правило, заключается в пероральном или внутривенном введении лекарственных веществ, которые разносятся по всему организму и во многих случаях именно в результате нежелательных воздействий приводят к серьезным заболеваниям здоровых тканей и органов, что ограничивает их применение. Селективная терапия больных тканей происходит путем специфического связывания лекарственных веществ (например, антител) с больной тканью, при этом способ применения не меняется, или путем селективного введения, например, путем введения непосредственно в больную ткань, или путем доставки лекарственных веществ с помощью катетера в пораженные кровеносные сосуды. В случае селективного введения возникают проблемы, связанные, как правило, с коротким временем действия и инвазивными способами введения лекарственного вещества, поскольку любое повторное введение невозможно.

Проблемы фармакотерапии возникают из-за специфического способа введения и необходимости достижения существенного профилактического или терапевтического эффекта за одно применение. За последние 10 лет были достигнуты значительные успехи в лечении атеросклеротических изменений сосудов. Такие изменения часто носят локальный характер. Они являются причиной сужения или блокирования некоторых участков сосудов, что приводит к уменьшению или прекращению кровоснабжения нижележащих тканей, поражая в первую очередь сердце, кости, мозг, почки и хирургически измененные сосуды, такие как, например, диализные шунты. Такие сужения можно лечить путем чрескожного введения катетеров, которые благодаря небольшому диаметру можно вводить в пораженные кровеносные сосуды без нанесения больших повреждений. Как правило, в их дистальной части находится растягиваемый с помощью жидкости баллон, сложенный в виде складок вокруг стержня катетера. В сложенном состоянии этот баллон вводят в зауженное место кровеносного сосуда и там расширяют за короткий промежуток времени (секунды - несколько минут) таким образом, чтобы восстановился исходный просвет сосуда, и кровь снова могла проходить через суженный участок. Для того чтобы просвет сосуда оставался открытым, также можно ввести трубчатую металлическую сетку (опору для сосудов, стент), которая устанавливается либо в сложенном баллоне, либо высвобождается с помощью специального катетера в виде эластичного самораскрывающегося стента.

Хотя первоначальный процент успеха по увеличению просвета сосудов до размера, соответствующего примерно размеру до начала сужения, составлял около 90%, у многих пациентов через несколько месяцев после лечения происходило повторное сужение сосудов (рестеноз). Одной из наиболее важных причин является чрезмерная пролиферация клеток стенок сосудов, вызванная повреждением стенок при насильственном растяжении, в частности гладкой мускулатуры, которая не прекращается даже после заживления первоначального повреждения. Этот процесс можно полностью подавить, если покрыть стенты для коронарных артерий эффективным антипролиферативным лекарственным средством. Одним из требований является медленное высвобождение лекарственного средства из полимерного матрикса, т.е. высвобождение в течение нескольких дней или недель. Недостатком покрытия стента является замедление процесса заживления. При установке стента в случае если он находится в непосредственном контакте с кровью, может образоваться тромб. Тромбы могут приводить к внезапным и полным закупоркам сосудов, инфаркту и смерти. Такие опоры должны быстро и надолго врасти в эндотелиальный слой. Этому препятствует продолжительное высвобождение активного вещества, оказывающего ингибирующее влияние на размножение клеток.

Для периферических артерий отсутствуют какие-либо достоверные исследования, демонстрирующие эффективную профилактику рестеноза путем покрытия стентов лекарственными средствами. Однако, по-видимому, самораскрывающиеся нитиноловые стенты каким-то образом уменьшают процент рестеноза без необходимого покрытия их лекарственным средством (Schillinger M, Sabeti S, Loewe C et al. Balloon angioplasty versus implantation of nitinol stents in the superficial femoral artery. J N Engl J Med 2006; 30 354: 1879-88).

В патенте ЕР EP 1372737 A в основных чертах описано нанесение покрытия на баллоны. Такое активное вещество наносится, например, путем погружения баллона в раствор с активным веществом. В патенте WO 2004/028582 A описан вариант нанесения покрытия на баллоны на разных стадиях, а также на стадиях, предшествующих складыванию баллона.

Суженные артерии, часто связанные с массивным обызвествлением, могут быть снова расширены до своего первоначального просвета только с помощью повышенного давления (8-20 атм). Это достигается с помощью баллонов высокого давления, диаметр которых существенно не изменяется с увеличением внутреннего давления. Такие баллоны формируют под давлением жесткий цилиндр, который плотно прилегает к стенке сосуда, поскольку диаметр просвета сосуда до расширения баллона был меньше диаметра баллона. Нанесенное снаружи активное вещество прижимается к растянутой стенке сосуда соответствующим высоким давлением.

Также может возникнуть потребность в применении местной терапии лекарственными средствами без расширения просвета сосудов. Примером является лечение артерий после удаления материала бляшек механическим (например, с помощью катетера для атерэктомии) или тепловым (например, с помощью лазера) способом либо также лечение не приводящих к стенозу изменений стенок сосудов, препятствующих кровотоку (например, уязвимые бляшки, слоистые тромбы). В таких случаях нежелательно растяжение и повреждение сосудов. Выбирают обычный ангиопластический баллон с диаметром, который не приводит к какому-либо растяжению сосудов, мембрана такого баллона местами прилегает к неровной стенке сосуда и в эти места транспортирует лекарственное вещество.

2. Область техники, к которой относится изобретение

В WO 02/076509 A впервые было обнаружено, что контакт с пораженной стенкой сосудов в течение нескольких секунд является достаточным для подавления рестеноза, развивающегося в течение нескольких недель. Также описаны баллонные катетеры, покрытые лекарственным средством, активное вещество которого при контакте со стенкой сосуда высвобождается сразу в биодоступной форме.

В некоторых ранее и недавно опубликованных заявках на патент описан процесс нанесения лекарственных средств на баллонные катетеры, при этом, однако, всегда предпринималась попытка получения постоянного уровня активного вещества путем замедленного высвобождения несмотря на короткое время контакта ангиопластического баллона со стенкой сосуда. При таких способах нанесения покрытия все описанные изделия имеют существенные качественные недостатки и/или процесс их изготовления является трудоемким и дорогостоящим.

Липофильные, малорастворимые в воде, активные вещества являются более предпочтительными по сравнению с гидрофильными активными веществами, поскольку липофильные вещества с органическими летучими растворителями легко наносятся и, таким образом, во время применения и в крови легко преждевременно смываются с поверхности баллона, быстрее усваиваются клетками и дольше там остаются. В отдельных случаях для подавления рестеноза при гиперплазии неоинтимы на стентах применяются гидрофильные активные вещества, такие как метотрексат или триоксид арсения (US 20060348947; Yang W, Ge J, Liu H et al. Cardiovascular Research 2006;72:483-493). Активные вещества помещают в нерастворимый в воде полимер, из которого они медленно высвобождаются. Этот способ предотвращает преждевременную потерю активного вещества. Он также пригоден для применения гидрофильного цитостатического средства для антимикробного покрытия, наносимого на катетеры длительного использования и другие импланты (WO 03099346).

Фактически, только известные покрытия катетеров, описанные в WO 02/076509 A и WO 2004/028582 A, дают в результате эффективные изделия, которые уменьшают размер и частоту появления рестеноза после дилатации сосудов у больных (Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, Rutsch W, Haghi D, Dietz U, Böhm M, Speck U. Treatment of Coronary In-stent Restenosis with a Paclitaxel-coated Balloon Catheter. N Engl J Med 2006; 255: 2113-2124, Tepe G, Zeller T, Albrecht T, Heller S, Schwarzwälder U, Beregi J-P, Claussen CD, Oldenburg A, Scheller B, Speck U. Local - delivery of paclitaxel to inhibit restenosis during angioplasty of the leg. New Engl J Med 2008; 358:689-699).

Из документов предшествующего уровня техники известно множество активных веществ и матриксных веществ, пригодных для покрытия: указанные активные вещества предпочтительно представляют собой вещества, которые подавляют клеточную пролиферацию, имеют противовоспалительное и антикоагулирующее действие.

Среди адъювантов можно упомянуть следующие: контрастное вещество, матричное или гелеобразующее вспомогательное вещество, например липиды или применяемые в фармацевтике полимеры, гепарин, касторовое масло (WO 02/076509) или матриксное вещество массой 5000 дальтон, гидрофильные, красители, такие как, например, индоцианин зеленый, флуоресцин, метиленовый синий, сахар, производные сахара, низкомолекулярные ПЭГ (полиэтиленгликоли), соли органических и неорганических кислот, бензоаты, салицилаты (WO 2004/028582), полимеры, а также оболочки для лекарственных веществ (EP 0519063; US 5102402).

Также можно упомянуть полимеры, такие как сахара, желатин, ПЭГ, альбумин, хитозан, β-циклодекстрины, гидроксиэтиленцеллюлоза, а также липиды, амфифильные фосфолипиды и рентгеноконтрастные вещества, включая амфифильную йод-оксаминовую кислоту (DE 102004046244), вещества, которые повышают клеточную проницаемость, такие как линолевая кислота, линоленовая кислота, олеиновая кислота, стеариновая кислота, фенилсалицилат; антиоксиданты, такие как витамин Е, токотриенол, токоферол, а также нитрофенилоктиловый эфир, бис-этилгексил себакат, диизододецилфталат, N-метилпирролидон, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, фосфорилхолин и полимеры (WO 2004/022124); масла, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, производные контрастных веществ, аминокислоты, пептиды, витамины, о-фосфосерин, нейтральные или заряженные амфифильные вещества, соли (WO 2007090385); амфифильные вещества, такие как сложные эфиры полиэтиленгликоля, сложные эфиры сахара и жирной кислоты, сложные эфиры полиглицерил-6 и жирной кислоты, сложные эфиры полиглицерил-10 и жирной кислоты, монопальмитат сахарозы, поверхностно-активные вещества с липидной основой, включенные в липидную мембрану, заряженные и незаряженные детергенты, вещества с более чем четырьмя гидроксил-, карбоксил- или аминогруппами, сложные эфиры жирной кислоты и сорбитана, вещества с фенольным кольцом, холат натрия, таурохолат натрия; также витамины и их производные, полиэтиленгликоль в виде добавки к суспензии, состоящей из органических кислот и частиц лекарственного вещества, соли, ангидриды, аминокислоты и пептиды, протеины, включая фибриноген, большое количество веществ с определенными функциональными свойствами и покрытия (US 2008/0118544). Только некоторые из указанных адъювантов являются действительно пригодными и часто только для определенных активных веществ и покрытий. Многие из указанных выше адъювантов воздействуют на клеточные мембраны, повреждая их (детергенты, амфифильные вещества), препятствуют быстрому внедрению активных веществ в клетки или являются нестабильными. Для специалиста в данной области техники является очевидным, какой адъювант является пригодным, в какой дозе и с каким активным веществом.

Подробно описаны способы замедленного высвобождения активного вещества. С другой стороны, мало внимания уделено способам нанесения покрытия на баллоны, хотя они являются очень важными с точки зрения требований, относящихся к получению воспроизводимого изготовления медицинского изделия и введению эффективной дозы в целевую ткань за несколько секунд - максимум несколько минут.

На сегодняшний день описаны следующие способы нанесения покрытия на баллоны.

В WO 92/11890 A описан способ применения микрокапсул в качестве переносчиков лекарственного вещества, которые гарантируют замедленное высвобождение активного вещества. Покрытие наносится методом распыления или погружения. Кроме описания углублений на мембране баллона отсутствуют какие-либо указания на то, каким образом в эти места на баллоне доставляется специфическое активное вещество так, чтобы оно прочно удерживалось во время введения баллона и в условиях быстро текущей крови и полностью высвобождалось при расширении баллона.

В описанном в WO 2004/006976 A способе активное вещество наносят путем погружения, абсорбции или распыления на шероховатую или структурированную поверхность баллона, причем баллон находится в расширенном состоянии. Гидрофильный слой, находящийся между мембраной баллона и липофильным лекарственным средством, облегчает отделение активного вещества.

В WO 00/21584 A описано нанесение на баллон нерастворимого в воде лекарственного вещества путем погружения, распыления или капельного нанесения с помощью пипетки. Баллон покрывают полимером, который содержит активное вещество. Высвобождение, длящееся от нескольких минут до нескольких часов, является неполным.

В WO 2007090385 с использованием различных примеров подробно описано требуемое размещение покрытия в продольных складках баллонного катетера. Композиции, содержащие активное вещество, доставляются в складки с помощью пипетки, шприца или путем распыления. При нанесении тонкого покрытия примеры демонстрируют высокий разброс дозировок.

В US 2003/064965 A заявлено быстрое высвобождение лекарственного средства из баллонного катетера, причем сами препараты гарантируют контролируемое (задержанное) высвобождение. С этой целью активные вещества применяются в капсулированном виде, например в виде липосом, коллоидов, микрочастиц, агрегатов или коагулятов. В качестве матрицы используется фибрин или гидрогель, а также глюкоза. Пористый слой должен защищать покрытие. В US 2006/002973 A описана мягкая защитная трубка, расположенная над покрытием. Препараты наносятся на мембрану баллона методом распыления, погружения, нанесения с помощью валика, щетки, нанесение с использованием растворителей или адгезивных веществ.

В нижеприведенных документах также раскрыты дополнительные способы нанесения покрытия: распыление в вакууме с использованием суспензии или эмульсии (DE 102004048265 A), использование жиров и масел (US 2004/224003 A, WO 2003/039612 A), применение веществ или условий, способствующих высвобождению лекарственного вещества (WO 96/39949 A), применение липофильных ингибиторов гидратации (WO 2005/089855 A), покрытие баллонов заранее установленными стентами (например, DE 102004046244 A; US 2005/0033417 A) и защита покрытых баллонов оболочками, которые легко удаляются перед расширением баллона.

В EP 1 372 737 A и WO 2004/028582 A раскрыты способы, в которых в том числе описано покрытие баллонных катетеров липофильными биосовместимыми активными веществами сразу после расширения баллона. Нанесение покрытия осуществляется методом погружения, намазывания, распыления или с помощью волюметрического устройства.

С точки зрения равномерности нанесения покрытия на поверхность в WO 2004/006976 A покрытие наносится на баллон в расширенном состоянии с учетом однородности открытой внешней поверхности, в WO 2001/052772 A во время нанесения покрытия на различные изделия используется вибрационное устройство.

До настоящего времени, за исключением покрытых баллонов, соответствующих описанным в EP 1372737 A и WO 2004/028582 A, не доказана эффективность описанных баллонных катетеров с точки зрения улучшения клинических результатов или также в экспериментах на животных с точки зрения достижения желаемых биологических и терапевтических целей. Способы покрытия описаны очень неопределенно, либо в результате описанных способов получаются изделия с существенными недостатками.

Несмотря на хорошую эффективность описанные в патентных документах EP 1372737 A и WO 2004/028582 A баллоны имеют недостатки, нежелательные для фармацевтических изделий. Многие активные вещества во всех вышеуказанных патентах можно вводить с помощью катетера, который покрывается соответствующим образом указанными способами, совсем не приводящими или приводящими к совершенно неудовлетворительному результату в месте воздействия, или, в любом случае, не раскрывается способ, согласно которому специалист может получить пригодное и соответствующее данному уровню техники изделие. Раскрытые на сегодняшний день способы нанесения лекарственных средств на баллонные катетеры являются, среди прочего, либо неудовлетворительными, либо недостаточно эффективными, поскольку лекарственные вещества распределяются неравномерно, очень прочно или слишком прочно прикрепляются к мембране баллона, быстро или медленно растворяются или содержат адъюванты, которые, со своей стороны, повреждают стенку сосуда или образуют ненужные комплексы, что приводит к недостаткам с точки зрения изготовления, воспроизводимости, стабильности и применения.

До сих пор не описаны баллонные катетеры для доставки активного вещества в стенки сосудов, которые бы при этом не растягивали и не повреждали стенки. Предпочтительны обычные ангиопластические баллоны с любым диаметром, которые не приводят к растяжению сосудов, прилегают мембраной к стенке сосудов только в тех местах, где она неравномерна, и только в эти места доставляют лекарственное вещество.

Определения

Медицинское изделие представляет собой изделие для лечения или профилактики заболеваний, при необходимости, подкрепленной фармакологически активным веществом.

Баллонный катетер представляет собой катетер с расширяемым дистальным сегментом

Мембраной баллона - мембраной или мембраной баллона называется наружная оболочка баллона катетера, которая соприкасается со стенкой сосуда; предпочтительными являются гладкие мембраны или мембраны, которые покрываются в сложенном состоянии; обычные баллонные катетеры имеют гладкие мембраны баллонов. Для придания мембранам баллонов некой структуры или шероховатости требуются особые процедуры при изготовлении.

Стент представляет собой трубчатую структуру для установки в полостях или тканях (опору для сосудов).

Активное вещество представляет собой биологическое или эффективное вещество; предпочтительными являются лекарственные вещества, т.е. одобренные лекарственные средства, содержащие активные вещества.

Адъювант представляет собой вещество без какого-либо специального биологического эффекта.

Матриксное вещество представляет собой вещество, которое включает или каким-либо иным способом удерживает активное вещество; сам матрикс может выступать в качестве активного вещества.

Липофильное вещество представляет собой вещество, имеющее сродство к жирам, измеряемое в виде коэффициента распределения между жирорастворимым и водорастворимым растворителями.

Гидрофильное вещество представляет собой вещество, имеющее сродство к воде, измеряемое в виде коэффициента распределения между жирорастворимым и водорастворимым растворителями.

Водорастворимые и/или гидрофильные активные вещества представляют собой биологически активные вещества, которые непосредственно сами или в виде любой соли растворяются в воде или другой растворимой в воде среде, такой как плазма или кровь, до по меньшей мере 1 мг/мл (предпочтительно до 5 мг/мл, более предпочтительно до 20 мг/мл) или имеют показатель коэффициента распределения бутанол/вода не ниже 0,5.

Труднорастворимый в воде - термин “труднорастворимый в воде” означает растворимость вещества в воде менее 5 мг/мл, предпочтительно менее 1 мг/мл.

Гидрофильные растворители представляют собой растворители, в которых при комнатной температуре растворяется 1 об.% воды, предпочтительно 10 об.%

Мгновенная биодоступность означает перенос активного вещества в ткани за короткое время дилатации баллона без растворения активного вещества или его замедленного высвобождения в ткани с помощью специальных средств, таких как инкапсуляция.

Немедленное высвобождение означает, что эффективная доза активного вещества переносится в среду при расширении баллона максимум за одну минуту. Активное вещество может доставляться, например, в особом виде и во время растворения быть дольше эффективным.

Низкомолекулярный относится к веществам с молекулярной массой меньше 5000 дальтон, предпочтительно меньше 2000 дальтон, более предпочтительно меньше 1000 дальтон.

Гидрофильная/гидрофилизированная мембрана баллона представляет собой гидрофильную мембрану, состоящую из смачиваемых водой или гидрофильными растворителями материалов; гидрофилизированные мембраны баллонов представляют собой мембраны, изготовленные, например, из нейлона, поверхность которых изменяется при их последующей обработке в смоченном водой или другим гидрофильным растворителем состоянии. Гидрофильные и/или гидрофилизированные мембраны не следует путать с мембранами, которые обеспечивают дополнительный гидрофильный слой.

Мембрана баллона с гидрофильным покрытием представляет собой мембрану, содержащую дополнительный нанесенный слой, который смачивается водой.

Открытый на поверхности относится к лекарственным веществам или адъювантам, которые не включены в мембрану баллона или в покрытие, прочно прикрепленное к мембране баллона, например в полимерное, нерастворимое в воде покрытие, каким, в частности, является неотслаивающийся гидрогель. Открытый на поверхности включает покрытия, которые в сложенном состоянии закрыты складками мембраны баллона.

Прочное прикрепление - сложенные баллонные катетеры (Orbus IX, Bavaria Medizin Technologie, Oberpfaffenhofen, Deutschland, SeQent, BBraun, Melsungen, изготовленные в Германии баллоны диаметром 3,5 мм, длиной 20 мм, или аналогичные продукты других производителей) покрывают в сложенном состоянии активным веществом в количестве не менее 3 мкг/1 мм², как описано ниже. Высушенные баллоны расширяют и встряхивают в стакане в течение 5 сек: более 75% дозы остается прикрепленной к баллону.

Летучий относится к растворителям с температурой кипения ниже 300°C, предпочтительно ниже 160°C, более предпочтительно ниже 100°C.

Описание изобретения

Задачей изобретения является предоставление улучшенных медицинских изделий, например баллонных катетеров, которые способствуют надежному локальному лечению пораженных тканей, раскрывают новые применения и способствуют использованию гидрофильных, хорошо растворимых в воде, активных веществ в качестве компонентов покрытия.

В частности, задачей настоящего изобретения является изготовление баллонных катетеров, которые не приводят к удлинению или растяжению сосудов и при этом высвобождают активные вещества в количестве, достаточном для лечения или профилактики пораженных стенок сосудов.

Эта задача решается с помощью независимых пунктов формулы настоящего изобретения. Дополнительные предпочтительные варианты осуществления даны в виде примеров и зависимых пунктов формулы изобретения. Кроме того, достаточно подробно раскрыта новая конструкция специфического баллонного катетера и способы нанесения покрытия на баллонные катетеры. Кроме того, согласно изобретению можно использовать нижеприведенные активные вещества и адъюванты.

Активные вещества и адъюванты

В качестве активных веществ предпочтительны антипролиферативные, противоопухолевые, противовоспалительные вещества, вещества с антигиперпластическим эффектом, антинеопластические, антимитотические, цитостатические, цитотоксические, антиангиогенные, антирестенотические вещества, вещества, ингибирующие образование микротрубочек, антитромботические вещества.

Примерами антипролиферативных, противоопухолевых, противовоспалительных веществ, веществ с антигиперпластическим эффектом, антинеопластических, антимитотических, цитостатических, цитотоксических, антиангиогенных, антирестенотических веществ, веществ, ингибирующих образование микротрубочек, антимиграционных и антитромботических веществ являются:

абциксимаб, ацеметацин, ацетилвизмион B, акларубицин, адементионин, адриамицин, аэсцин, афромозон, акагерин, альдеслейкин, амидорон, аминоглутетемид, амсакрин, анакинра, анастрозол, анемонин, аноптерин, антимикотики, антитромботики, апоцимарин, аргатробан, аристолактам-AII, аристоловая кислота, арсентриоксид и другие соединения мышьяка, аскомицин, аспарагиназа, аспирин, аторвастин, ауранофин, азатиоприн, азитромицин, баккатин, бафиломицин, базиликсимаб, бендамустин, бензокаин, берберин, бетулин, бетулиновая кислота, билобол, биолимус, биспартенолидин, блеомицин, бомбрестатин, босвелиновые кислоты и их производные, бруцеанол A, B и C, бриофиллин A, бузулфан, антитромбин, бивалирудин, кадгерин, камптотецин, капецитабин, o-карбамоилфеноксиуксусная кислота, карбоплатин, кармустин, целекоксиб, цефарантин, церивастатин, CETP-ингибиторы, хлорамбуцил, хлорохин фосфат, циктоксин, ципрофлоксацин, цисплатин, кладрибин, кларитромицин, колхицин, конканамицин, кумадин, натрийуретический пептид C-типа (CNP), изофлавон A кудрании (Cudraisoflavon), куркумин, циклофосфамид, циклоспорин A, цитарабин, дакарбазин, даклизумаб, дактиномицин, дапсон, даунорубицин, диклофенак, 1,11-диметоксикантин-6-он, доцетаксель, доксорубицин, дунаимицин, эпирубицин, эпотилон A и B, эритромицин, эстрамустин, этобозид, эверолимус, филграстим, флуробластин, флувастатин, флударабин, флударабин-5'-дигидрогенфосфат, флюороурацил, фолимицин, фосфестрол, гемцитабин, галакинозид, гинкгол, гинкголовая кислота, гликозид 1a, 4-гидроксиоксициклофосфамид, идарубицин, ифосфамид, джозамицин, лапахол, ломустин, ловастатин, мелфалан, мидекамицин, митоксантрон, нимустин, питавастатин, правастатин, прокарбазин, митомицин, метотрексат, меркаптопурин, тиогуанин, оксалиплатин, висмут и соединения висмута или хелаты, иринотекан, топотекан, гидроксикарбамид, милтефозин, пентостатин, пегаспараза, эксеместан, летрозол, форместан, ингибитор пролиферации SMC типа 2ω, митоксантрон, микофенолат мофетил, c-myc-антисмысловой, b-myc-антисмысловой, β-лапахон, подофилотоксин, подофиловой кислоты 2-этилгидразид, молграмостим (rhuGM-CSF), пегинтерферон α-2b, ленограстим (r-HuG-CSF), макрогол, селектин (антагонист цитокинов), ингибиторы цитокинов, COX-2-ингибитор, NFkB, ангиопептин, моноклональные антитела, которые ингибируют пролиферацию мышечных клеток, антагонисты bFGF, пробукол, простагландин, 1-гидрокси-11-метоксикантин-6-он, скополетин, доноры NO, пентаэритритилтетранитрат, синднонимин, S-нитрозопроизводные, тамоксифен, стауроспорин, β-эстрадиол, α-эстрадиол, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол, медроксипрогестерон, эстрадиола ципионат, эстрадиола бензоат, траниласт, камебакаурин и другие терпеноиды, которые применяются при лечении рака, верапамил, ингибиторы тирозинкиназы (тирфостин), паклитаксел, производные паклитаксела, 6-α-гидрокси-паклитаксел, 2'-сукцинилпаклитаксел, 2'-сукцинилпаклитаксел-триэтаноламин, 2'-глутарилпаклитаксел, 2'- глутарилпаклитаксел-триэтаноламин, 2'-О-сложный эфир паклитаксела с N-(диметиламиноэтил)глутамидом, 2'-О-сложный эфир паклитаксела с N-(диметиламиноэтил)глутамидгидрохлоридом, таксотер, субоксиды углерода (MCS), макроциклические олигомеры субоксида углерода, мофебутазон, лоназолак, лидокаин, кетопрофен, мефенаминовые кислоты, пироксикам, мелоксикам, пеницилламин, гидроксихлорохин, натрия ауротиомалат, оксацепрол, β-ситостерин, миртекаин, полидоканол, нонивамид, левоментол, эллиптицин, D-24851 (кальбиохем), колцемид, цитохалазин A-E, инданоцин, нокадазол, белок S-100, бацитрацин, антагонисты рецептора витронектина, азеластин, стимулятор гуанидилциклазы, тканевый ингибитор металлопротеиназы-1 и -2, свободные нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, встроенные в вирусные трансмиттеры, фрагменты ДНК и РНК, ингибитор активатора плазминогена 1 типа, ингибитор активатора плазминогена 2 типа, антисмысловые олигонуклеотиды, ингибиторы VEGF (васкулоэндотелиального фактора роста), активные вещества, выбранные из группы антибиотиков, такие как цефадроксил, цефазолин, цефаклор, цефотаксим, тобрамицин, гентамицин, пенициллины, такие как диклоксациллин, оксациллин, сульфонамиды, метронидазол, эноксапарин, десульфатированный и N-реацетилированный гепарин, тромбоцитарный мембранный рецептор GpIIb/IIIa, антитело-ингибитор фактора Х_а, гепарин, гирудин, r-гирудин, PPACK (D-фенилаланин-L-пролин-L-аргинин хлорметилкетон), протамин, проурокиназа, стрептокиназа, варфарин, урокиназа, вазодилататоры, такие как дипирамидолтрапидил, нитропруссиды, антагонисты PDGF (тромбоцитарного фактора роста), такие как триазолопиримидин и серамин, ингибиторы АСЕ (ангиотензин-конвертирующего фермента), такие как каптоприл, цилазаприл, лизиноприл, эналаприл, лозартан, ингибиторы тиопротеазы, простациклин, вапипрост, интерферон α, β и γ, антагонисты гистамина, блокаторы серотонина, ингибиторы апоптоза, регуляторы апоптоза, такие как р65 NF-kB или Bcl-xL антисмысловые олигонуклеотиды, галофугинон, нифедипин, токоферол, траниласт, молсидомин, полифенолы чая, эпикатехина галлат, эпигаллокатехина галлат, лефлуномид, этанерцепт, сульфасалазин, этопозид, диклоксациллин, тетрациклин, триамцинолон, мутамицин, прокаинамид, ретиноевая кислота, хинидин, дизопиримид, флекаинид, пропафенон, соталол, природные и синтетические стероиды, такие как инотодиол, махирозид А, галакинозид, мансонин, стреблозид, гидрокортизон, бетаметазон, дексаметазон, нестероидные вещества (NSAIDS (нестероидные противовоспалительные препараты)), такие как фенопрофен, ибупрофен, индометацин, напроксен, фенилбутазон, и другие противовирусные вещества, такие как ацикловир, ганцикловир и зидовудин, клотримазол, флуцитозин, гризеофульвин, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, противопротозойные вещества, такие как хлорохин, мефлохин, хинин, а также природные терпеноиды, такие как гиппоцескулин, баррингтогенол-C21-ангелат, 14-дегидроангростистахин, агроскерин, агростистахин, 17-гидроксиангростистахин, оватодиолиды, 4,7-оксициклоанизомелиновая кислота, бакхариноиды В1, В2, B3 и В7, тубеимозид, бруцеатинозид С, яданзиозиды N и Р, изодезоксиэлефантопин, томенфантопин А и В, коронарин А, В, С и D, урсоловая кислота, гиптатовая кислота А, изоиридогерманал, майтенфолиол, эффусантин А, эксцисанин А и В, лонгикаурин В, скульпонеатин С, камебаунин, лейкаменин А и В, 13,18-дегидро-6-альфа-сенециоилоксичапаррин, таксамаирин А и В, регенилол, триптолид, цимарин, гидроксианоптерин, протоанемонин, челибурина хлорид, синококулин А и В, дигидронитидин, нитидина хлорид, 12-бета-гидроксипрегнадиен 3,20-дион, геленалин, индицин, индицин-N-оксид, лазиокарпин, инотодиол, подофиллотоксин, джустицидин А и В, ларреатин, маллотерин, маллотохроманол, изобутирилмаллотохроманол, махирозид А, марчантин А, майтанзин, ликоридицин, маргетин, панкратистатин, лириоденин, биспартенолидин, оксоушинсунин, периплокозид А, урсолиевая кислота, дезоксипсороспермин, психорубин, рицин А, сангвинарин, кислота Manwuweiz, метилсорбифолин, сфателиахромен, стизофиллин, мансонин, стреблозид, дигидроусамбаренсин, гидроксиусамбарин, стрихнопентамин, стрихнофиллин, усамбарин, усамбарензин, лириоденин, оксоушинсунин, дафноретин, ларицирезинол, метоксиларицирезинол, сирингарезинол, сиролимус (рапамицин), рапамицин в комбинации с мышьяком или соединениями мышьяка или комплексен, соматостатин, такролимус, рокситромицин, тролеандомицин, симвастатин, росувастатин, винбластин, винкристин, виндезин, талидомид, тенипозид, винорелбин, трофосфамид, треосульфан, тремозоломид, тиотепа, третоноин, спирамицин, умбеллиферон, дезацетилвисмион А, висмион А и В, зеорин, фасудил.

Предпочтительными активными веществами, которые наносятся на баллон катетера, являются паклитаксел и другие таксаны, рапамицин и другие ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих), метотрексат, мышьяк или соединения мышьяка, висмут или соединения висмута или талидомид.

В других предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере одно активное вещество находится в виде труднорастворимого в воде нейтрального вещества, труднорастворимой в воде соли, труднорастворимой в воде кислоты или труднорастворимого в воде основания.

В качестве гидрофильного адъюванта предпочтительно использовать летучие гидрофильные растворители или смеси гидрофильных растворителей, а также нелетучие вещества без какого-либо биологического эффекта при их применении, такие как сахара, сахарные спирты, аминокислоты, жиры, неорганические или органические соли и/или контрастные вещества, пригодные для внутрисосудистого введения, или красители. Предпочтительными адъювантами являются аскорбиновая кислота, мочевина, полиэтиленгликоль 8000, а также несмотря на низкую растворимость в воде триглицериды, в частности твердые при комнатной температуре триглицериды, такие как тримиристин.

Покрытие для баллонного катетера

В вышеупомянутых патентах описаны обычные баллонные катетеры с ровными стенками для чрескожной транслюминальной ангиопластики, состоящие из различных материалов, таких как, например, нейлон, PEBAX, полиэтилен и различные другие материалы, которые описаны в патенте DE 10 2004 046 244 и других патентах, баллонные катетеры со складками или порами, в которых находятся активные вещества, или баллонные катетеры со структурированной или шероховатой мембраной. Целью структурных изменений, с точки зрения увеличения поверхности, является увеличение ее загрузки активными веществами или адгезии активных веществ к баллонам. В WO 2004/006976 описаны также баллоны с дополнительным гидрофильным слоем. Баллоны таких катетеров расширяются до заданного размера, устойчивы к давлению и в стенозированных артериях снова расширяются до своего первоначального диаметра.

Однако структурирование поверхности имеет некоторые недостатки, заключающиеся в замедлении доставки активного вещества при расширении баллона в сосуде. В расширенном состоянии баллон полностью блокирует ток крови через предназначенный для лечения сосуд. Блокирование тока крови, в частности, в коронарных артериях допускается только на очень короткий промежуток времени. В течение этого времени должна высвободиться эффективная доза. Любая задержка при отделении от мембраны баллона по меньшей мере одного активного вещества является недостатком.

Неожиданным оказался тот факт, что гидрофильные или гидрофилизованные мембраны баллона можно воспроизводимо и равномерно покрывать активным веществом, кроме того, доступным является широкий спектр используемых для покрытия растворителей, и по меньшей мере одно активное вещество хорошо прикрепляется к мембране баллона. В частности, это справедливо и для случаев, когда необходимо покрывать баллоны в уже сложенном состоянии. Гидрофильные мембраны баллонов хорошо известны и используются для уменьшения слипания катетера до расширения баллона.

Таким образом, настоящее изобретение относится к баллонному катетеру, содержащему баллон с мембраной, причем мембрана баллона является гидрофильной или гидрофилизованной, и/или поверхность мембраны баллона имеет гидрофильное покрытие. Предпочтительно гидрофильное покрытие прочно прикреплено к поверхности баллона, т.е. прочно соединено с поверхностью баллона и не отделяется при расширении баллона катетера.

Настоящее изобретение также относится к баллонному катетеру, содержащему баллон с гидрофильной или гидрофилизованной мембраной, причем мембрана баллона покрыта по меньшей мере одним находящимся на открытой поверхности активным веществом, таким образом, что по меньшей мере одно активное вещество высвобождается сразу при расширении баллона катетера. Более того, баллон катетера дополнительно может быть покрыт адъювантами.

Гидрофильную поверхность баллона, или поверхность баллона с гидрофильным покрытием, или поверхность баллона, имеющую прочно прикрепленное гидрофильное покрытие на мембране баллона, предпочтительно покрывают по меньшей мере одни