Реактор

Реактор

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предметом настоящего изобретения является приводимый в осцилляторно-вращательное движение вокруг неподвижной вертикальной оси реактор для применения в биотехнологии и фармации, обладающий свойствами повышать интенсивность процессов смешивания, суспендирования, транспорта кислорода, теплопередачи, облучения и препятствования осаждению частиц, который целесообразно применять без уплотнения валов в качестве одноразового реактора и который таким образом обеспечивает наивысшую степень безопасности процесса в смысле стерильности и технологии очистки.

В фармацевтическом производстве, подчиненном строгим правилам, значительные затраты времени, техники и персонала тратят на подготовку очищенных и стерилизованных биореакторов. Чтобы гарантированно предотвратить перекрестную контаминацию при изменении продукта в многоцелевой установке или между двумя сериями продукта, кроме очистки, необходима еще и сложная валидация очистки, которую нередко приходится повторять при изменении (адаптации) процесса. Это справедливо как для процесса «апстрим» (Upstream-Processing, USP), т.е. для производства биологических продуктов в ферментаторах, так и для процесса «даунстрим» (Downstream-Processing, DSP), т.е. для очистки продуктов ферментации. При этом в USP и DSP в качестве реакционных систем и систем смешивания часто применяют котлы. Микробиологическая чистота окружающей среды имеет, особенно при ферментации, решающее значение для успеха культивации. Для стерилизации порционных ферментаторов или порционных ферментаторов с подпиткой применяют, как правило, технику стерилизации на месте (SIP, Sterlization in Place). Чтобы обеспечить на длительный срок достаточную стерильность при проведении процесса в непрерывном режиме, применяют также технику автоклавирования, которая, однако, требует трудоемкой транспортировки реакторов к автоклаву и применима только к реакторам сравнительно малых размеров. Опасность загрязнения особо критична при отборе проб и при вращении валов мешалок. Последние, как правило, оснащают сложными системами уплотнения (например, уплотнениями с контактными кольцами). Технологии, которые позволяют обойтись без такого проникновения сквозь оболочку ферментации, предпочтительны ввиду большей стабильности процесса.

Перерывы в работе реакторов, обусловленные процессами подготовки, в особенности в случае кратких периодов использования и частой смены продукта, могут быть сопоставимы по масштабам со временем применения реакторов. В случае USP биотехнологического производства это касается этапов создания сред и ферментации, а в DSP - солюбилизации, замораживания, оттаивания, доведения рН, осаждения, кристаллизации, замены буферных растворов и инактивации вирусов.

Для проведения реакций в USP и DSP часто требуется одновременное соответствие целому ряду условий. Так, например, для ферментации, помимо снабжения кислородом и отведения СО₂, необходимо щадящее суспендирование клеток, быстрое перемешивание компонентов среды и средств нейтрализации во избежание превышения концентрации, а также поддержание температуры жидкости, в которой проводят реакцию. Кроме того, например, для использования перфузионных методик может понадобиться удержание частиц (противодействие их осаждению).

При осаждении и кристаллизации важны, например, быстрое введение осаждающих агентов со смешиванием, эффективный контроль температуры, а также щадящий способ удержания образовавшихся частиц во взвешенном состоянии.

Как правило, в процессах биотехнологического производства на всех этапах важны малые температурные градиенты, препятствующие порче продуктов. С ростом размеров реактора эти требования, в особенности в случае процессов замораживания и оттаивания, обуславливают возрастание длительности процессов, поскольку на этих этапах невозможно применять смешивание. Подача тепла в реакционную среду ограничена теплопроводностью слоя льда, а также свободной конвекцией в жидкости. Однако при наличии протеолитической активности значительная длительность процессов может привести к значительным потерям в продукте.

Стерилизовать компоненты и инактивировать вирусы щадящим образом можно путем облучения ультрафиолетом в диапазоне С с длиной волны 254 нм. Излучение повреждает ДНК и РНК вирусов и бактерий, на которые приходится максимум поглощения, и таким образом препятствует их дальнейшему размножению, в то время как белки, на которые приходится минимум поглощения ультрафиолетового излучения диапазона С, в основном остаются сохранны. Существенную проблему представляет глубина проникновения ультрафиолетового излучения диапазона С в биологические среды, которая часто ограничена лишь несколькими десятыми долями миллиметра. Это создает необходимость частой смены пленки (тонкого слоя) в зоне активного облучения, чтобы, с одной стороны, облучить все вирусы требуемой дозой, а с другой стороны, минимизировать облучение продуктов.

Требование постоянного обновления пограничного слоя возникает также при фильтрации, поскольку необходимо противодействовать формированию покровных слоев, ограничивающих трансмембранный поток.

Все технические этапы процесса - этапы переноса вещества и теплоты, отделения частиц, ультрафиолетового облучения и введения или распределения твердых веществ или добавок или газов со смешиванием требуют достаточного перемещения реакционной среды. В фармацевтической промышленности это движение в применяемых там обычно реакторах из нержавеющей стали обеспечивают с помощью мешалок соответствующего размера или посредством пузырьковой обработки газами.

Для снабжения клеточных культур кислородом в щадящем режиме применяют газоснабжение через мембраны. Для использования в качестве мембран на цилиндрический мембранный статор наматывают газопроницаемые силиконовые шланги, движение в которых обеспечивают якорной мешалкой с радиальным перемещением [международная заявка WO 2005/111192 А1]. Размещая мембранные статоры параллельно, можно более чем удвоить площадь обмена и таким образом существенно повысить транспорт веществ.

Другие мембранные системы газоснабжения [международная заявка WO 85/02195 и заявки на патент ФРГ DE 10 2004029709 В4 и DE 3428758] применяют для подачи газа мешалки или корзины, обтянутые мембранными шлангами, перемещающиеся в ферментационном растворе подобно маятнику, или же мембранные пакеты (штабели) [заявка США US 6,708,957 В2], вращающиеся в ферментационном растворе. Эти мембранные системы газоснабжения, однако, отличаются тем, что доведение их до масштаба, достаточного для промышленного применения, возможно лишь в ограниченной степени.

Необходимость удовлетворять потребности в быстрой и гибкой новой загрузке производственной установки с обеспечением максимальной чистоты и стерильности обеспечивает постоянно растущий интерес рынка к концепции одноразового реактора.

Фильтрационные технологии одноразового применения известны давно. В последнее время на рынке также представлена технология одноразового применения для обработки ультрафиолетом С [международные заявки WO 02/038191, WO 02/0385502, европейская заявка ЕР 1464342]. Концепции одноразового теплообменника существуют лишь для малых масштабов [европейская заявка ЕР 1464342]. Все технологии работают в проточном режиме, так что, помимо емкости, необходимо применять насосы и трубопроводы, для которых по-прежнему необходимо представлять концепции очистки и санации.

В настоящее время в коммерческой продаже имеются системы смешивания, работающие на основе технологии одноразового применения с использованием пластикового мешка. К ним относятся системы [Hyclone Laboratories, Inc. (http://www.hyclone.com)], оснащенные лопастными или магнитными мешалками или насосным оборудованием. Объем этих систем составляет до 200 л [Sartorius AG (http://www.sartorius.de)] предлагает одноразовую систему, которая работает в объеме до 500 л с незакрепленной в растворе одноразовой магнитной мешалкой, которая не контактирует с одноразовым пластиковым мешком и, таким образом, износ материала отсутствует. Одноразовые системы смешивания с объемом до 10 литров предлагает [АTMI, Inc (http://www.atmi-lifesciences.com)]. В этой системе перемешиваемый материал помещают в пластиковый мешок и перемешивают, совершая вращательные движения. Для более значительных объемов, достигающих 200 л, АTMI Inc предлагает систему перемешивания с одноразовым мешком, которая отличается тем, что орган перемешивания вдавлен в мешок. В этом случае перемешивание совершают не вращательными движениями вокруг фиксированной оси, а посредством гребково-опрокидывающих движений.

В европейской заявке [ЕР 1462155 А1] применяют одноразовую емкость для смешивания и диспергирования веществ, которая заключена в защитную сетку, что препятствует повреждениям пластикового мешка. При этом та область магнитной мешалки, что соприкасается с продуктом, также состоит из одноразовых компонентов.

В европейской заявке [ЕР 1512458 А1] опубликовано решение, при котором в наружную или во внутреннюю часть системы с одноразовым мешком интегрированы надувные пластмассовые подушки. Эти подушки попеременно надувают и сдувают. Это вызывает движения жидкости, что ведет к росту интенсивности перемешивания и суспендирования в емкости.

На применение одноразовых технологий в области техники ферментации имеется множество патентов. При этом в большинстве систем перемешивание и снабжение кислородом обеспечивают с помощью пузырьковой подачи газа, не предусматривая других систем перемешивания [заявка США US 5,565,015, международная заявка WO 98/13469, заявка США US 6,432,698 В1, международная заявка WO 2005/049785 А1, европейская заявка ЕР 1602715 А2, международная заявка WO 2005/080544 А2]. Если потребность культуры в кислороде выше и эту потребность нельзя удовлетворить с помощью газоснабжения пузырьками, то пузырьковую подачу газа можно сочетать с диспергирующей системой смешивания [международные заявки WO 2005/104706 А2, WO 2005/108546 А2, WO 2005/118771 А2] или добавить к ней создаваемый насосом поток [международная заявка WO 2005/067498 А2]. В настоящее время максимальный рабочий объем устройства с пузырьковой подачей газа составляет до 1000 литров. Системы с обычными мешалками, однако, можно изготавливать в виде одноразовых систем [международные заявки WO 2005/104706 А2, WO 2005/108546 А2], рабочий объем устройства достигает 10000 л.

При пузырьковой подаче газа в процессах DSP ввиду проблем, обусловленных пенообразованием, может понадобиться применение пеногасителей и последующее их удаление, требующее усилий. При всплытии пузырьков, при разрушении пузырьков газа на поверхности, а в особенности при разрушении пены, нагрузка на клетки в системах с клеточными культурами представляет собой проблему, поскольку при этом возможно повреждение клеток на длительный срок, обусловленное высокими боковыми нагрузками, действующими на систему. Это тем более справедливо в тех случаях, когда подача газа пузырьковым методом сочетается с диспергирующей системой, т.е. измельчающей пузырьки смешивающей системой. Из разрушенных клеток выделяются белки, удаление которых при дальнейшей переработке может вести к значительным потерям продукции. Для поддержания приемлемого уровня жизнеспособности клеток необходимо ограничить подачу кислорода в представленные биореакторы, таким образом, и возможную плотность клеток.

Ограничение плотности клеток в конечном итоге снижает пространственно-временной выход ферментатора и производительность всей установки. Поскольку в большинстве случаев следует считать, что технические предварительные условия для надежного увеличения масштабов не выполнены, в случае одноразовых реакторов с пузырьковой подачей газа для увеличения объема приходится со значительными затратами формировать параллельные системы. Если эксплуатацию ферментаторов осуществляют, как это предложено, с использованием стандартных систем смешивания, то хотя обрабатываемый объем в области фиксированных установок и возрастает, риск загрязнения можно контролировать только со сравнимыми техническими усилиями, например применяя обрабатываемые паром уплотнения с контактными кольцами. Однако существенные расходы на технику и персонал при использовании таких установок в значительной степени сводят преимущества концепции одноразовых систем на нет.

Другие одноразовые системы обеспечивают необходимую степень газоснабжения культуры с помощью подачи газов через мембраны или поверхность. При этом необходимую поверхность газообмена обеспечивают либо с помощью мембран, проницаемых для переносимых газов, либо используют свободную поверхность фазового раздела с пространством, заполненным газом. Поскольку прямого газоснабжения сред культивирования клеток нет, нагрузки на частицы в этих реакторах ниже.

В патенте США [US 5,057,429] описана система, в которой наполненный суспензией клеток полупроницаемый внутренний мешок окружен другим мешком, который заполнен питательным раствором и обогащен кислородом. Интенсивность транспорта питательных веществ и кислорода повышают, качая мешки. Максимальный рабочий объем устройства составляет всего несколько литров. Подача кислорода существенно ограничена низкой растворимостью кислорода в имеющейся среде и сравнительно малой площадью мембраны. По сравнению со стандартными мембранными устройствами газоснабжения [международная заявка WO 2005/111192 А1], имеющими удельную площадь газообмена порядка 30 м²/м³ в реакторах емкостью 100 л, при описанной схеме можно обеспечить не более 10% этой площади. Кроме того, в обоих случаях доступная площадь газообмена уменьшается пропорционально росту масштаба.

Другие системы поверхностного газоснабжения также работают с плоским мешком, закрепленным в оборудовании для встряхивания. Мешок заполнен лишь частично, так что получают свободную поверхность с расположенным над ней пространством, которое заполнено газом. Качая мешок или вращая его вокруг эксцентрически расположенной оси, перемешивают среду культивации, распределяют введенные питательные вещества, препятствуют седиментации клеток и сообщают движение поверхности [заявка США US 6,190,913 В1, международная заявка WO 00/66706, заявка США US 6,544,788 В2]. В этой технологии снабжение культуры кислородом осуществляют через свободную поверхность. Режим движения всегда подбирают так, чтобы потоки были умеренны, а клетки не подвергались слишком значительным боковым нагрузкам. В настоящее время максимальный рабочий объем одного блока составляет 580 литров. Однако, хотя эта технология и предлагает щадящий механизм газоснабжения, возможности доведения ее до промышленного масштаба ограничены. Высоту мешка приходится поддерживать примерно постоянной, так что увеличение объема при постоянном отношении площади к объему может происходить только по двум осям горизонтальной плоскости. Следовательно, увеличения масштаба можно добиться только посредством трудоемкой организации параллельных процессов.

Для замораживания в технологиях, представленных на рынке, используют большие реакторы из нержавеющей стали, которые снабжают охлаждающими жидкостями, или плоские пластиковые мешки малого размера, замораживание в которых осуществляют вторичным путем - через теплопроводящие поверхности или с помощью холодного воздуха, находящегося в конвекционном движении. В обоих случаях движение продукта в процессе замораживания невозможно, что существенно замедляет охлаждение и замораживание. Металлические сосуды дороги, а при их промежуточном хранении необходимы большие складские площади. Оттаивание имеет затяжной характер, поскольку движение жидкости между массивом льда и стенкой бака осуществляется сравнимо с процессом замерзания, только путем свободной конвекции. Для оттаивания пластиковых мешков последние разрезают в замороженном состоянии, а затем помещают в реактор с мешалкой. Процедура разрезания требует затрат на персонал и вносит свой вклад в загрязнение рабочего окружения. Процесс оттаивания занимает много времени, поскольку куски льда, плавающие на поверхности, практически невозможно задействовать в гидродинамических процессах в реакторе. Соответственно, потери продукта в течение длительных фаз оттаивания неизбежны.

При использовании всех указанных здесь реакторов приходится учитывать существенное снижение производительности и пригодности к масштабированию. Помимо недостаточной производительности, экономичность в их использовании во многих случаях невозможно обеспечить без достаточной пригодности к масштабированию. Увеличение масштабов в этой ситуации возможно лишь ценой возрастания сложности и снижения экономичности использования, как, например, путем параллельного использования многих реакторов или путем дополнительного применения сложных технических решений (например, уплотнений с контактным кольцом, встроенных в пластиковые мешки).

Таким образом, в имеющейся технологической палитре наблюдается безусловный провал - отсутствует реактор, который можно было бы довести до промышленного масштаба 1 м³-10 м³, который бы благодаря отсутствию уплотнения валов и проблем с очисткой гарантировал бы наивысшую степень стерильности, сравнимую с автоклавированием, предоставлял бы возможность интенсивного и одновременно щадящего перемещения жидкостей и который было бы возможно устанавливать с небольшими техническими затратами и затратами на персонал.

Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы создать реактор, в частности, для применения в фармацевтике, который, в том числе и при больших размерах, обладал бы благоприятными для проведения биологических, биохимических и/или химических реакций характеристиками, с точки зрения перемешивания, распределения, суспендирования, растворения, транспорта вещества и теплоты, фильтрации и облучения либо же сочетанием этих характеристик, который предпочтительно был бы прост в обращении, удовлетворял бы высоким техническим требованиям фармацевтической промышленности в отношении очистки и стерильности и который способствовал бы повышению устойчивости процесса, а также росту пространственно-временного выхода.

Задачу решают с помощью реактора, включающего в себя реакторную емкость и приводное устройство, отличающегося тем, что содержимому реактора, которое может принять в себя реакторная емкость, посредством приводного устройства сообщают осцилляторно-вращательное движение вокруг фиксированной, предпочтительно вертикальной оси реактора, причем сообщить энергию содержимому реактора позволяет надлежащая форма оболочки реактора или реакторной емкости и/или статично размещенные в реакторе или реакторной емкости внутренние устройства. Предпочтительно одноразовое исполнение реактора.

Внутренние устройства позволяют осуществлять процессы распределения и/или перемешивание простым способом и с той же интенсивностью, что и в обычных баках с мешалками. Эта концепция позволяет полностью избежать прохождения валов через емкость. В свою очередь через обращенную к продукту сторону внутренние устройства можно обеспечивать потоками вещества или энергии, входящими в среду посредством диффузии, конвекции, теплопроводности и/или излучения либо же выходящими из нее. Таким образом, в дополнение к смешиванию в одноразовом реакторе можно щадящим образом и с интенсивностью, сравнимой с таковой в баке с мешалкой, осуществлять многочисленные основные технологические операции, как, например, распределение газов, подачу кислорода путем мембранного газоснабжения, теплопередачу, облучение и/или удерживание частиц. При этом реакции и транспортные процессы происходят непосредственно на внутренних устройствах. Соответственно, места с наивысшей гидродинамической энергонасыщенностью и наибольшей готовностью к реакции идентичны либо же - в случае реакций в пределах мембран - по меньшей мере пространственно близки. Никаких иных установок (например, мешалок или насосов) для перемещения жидкостей к месту реакции не требуется. Поскольку жидкости сообщается только то количество энергии, которой действительно необходимо для проведения реакции, то реакции эти, следовательно, могут проходить с особо низкими латеральными нагрузками.

Последнее имеет, в частности, решающее значение для чувствительных к боковым нагрузкам культур животных или растительных клеток, которые необходимо, например, снабжать кислородом во время ферментации. Из-за высоких боковых усилий в этом случае часто нельзя применять пузырьковое газоснабжение, так что применяют, как правило, газоснабжение через мембраны. Если статичные смешивающие элементы в реакторе согласно изобретению выполнить, как это описано ниже, в виде шланговых модулей, то в одноразовом реакторе без вращающихся уплотнительных элементов можно обеспечить очень высокий уровень подачи кислорода или же вывода CO₂ со значительным увеличением удельной поверхности шлангов или обмена более 30 м²/м³, в том числе и при больших масштабах реактора.

В частности, отношение высоты реактора к среднему его диаметру составляет 0,2-2,0, предпочтительно 0,6-1,2, а особо предпочтительно 0,8-1,0. Это позволяет уменьшить опрокидывающие моменты, обусловленные дисбалансом, и несмотря на потребность в площади для установки, которую можно без сложностей удовлетворить, в том числе и в промышленном масштабе, обеспечивает возможность обслуживания сверху. Такая широкая конфигурация реактора по сравнению с утвердившимися с биотехнологии узкими реакторами, предоставляет возможность обойтись без дорогих высотных конструкций, предпочтя размещение в недорогих конструкциях типа зала.

В реакторной емкости целесообразно предусмотреть внутренние устройства, предоставляющие функционализированные поверхности, находящиеся в осцилляторно-вращательном движении относительно приводного устройства, для проведения физических, биологических, биохимических и/или химических реакций на мембранах и/или в них. В частности, можно предусмотреть функционализированные поверхности для газоснабжения через полупроницаемые мембраны, для газораспределения, для распределения жидкостей, для облучения, для фильтрации, для поглощения, для адсорбции, для аналитических приложений, а также для охлаждения и/или нагрева.

Кроме того, изобретение касается модуля газоснабжения, пригодного для такого реактора, в частности газораспределителя или мембранного модуля, которые, в частности, представляют собой часть реактора согласно изобретению и описание которых во встроенном виде в качестве примера приведено ниже. Мембранный модуль, предпочтительно выполненный в виде шлангового модуля, имеет, в частности, проницаемые мембраны, в основном расположенные вертикально, в частности, имеющие форму шлангов, через которые могут проходить газы, как то: кислород и диоксид углерода, но не жидкости, так что возможно снабжение реактора кислородом и/или другими газами с сохранением низкого уровня боковых нагрузок. Мембраны могут быть фиксированы в реакторе или располагаться подвижно, и особо предпочтительно выполнять их так, чтобы было возможно их движение относительно инертной жидкости, что позволяло бы вызывать не только газоснабжение, распределение газа, но дополнительно также и перемешивание потоков. В особенности предусмотрены несколько групп расположенных рядом друг с другом мембран или мембранных шлангов, предоставляющих необходимую для мембранного газоснабжения площадь газообмена. В качестве примера мембранный модуль, имеющий конструкцию шлангового модуля, и плоские мембраны выполняют в основном неподвижными, по крайней мере относительно реактора, а приводной модуль сообщает движение только реактору, так что модуль газоснабжения можно в случае потребности предусмотреть без конструкционных затрат, в частности, в виде подключаемого по выбору дополнительного агрегата.

В одном из предпочтительных вариантов исполнения мембраны содержат микропоры и при низком уровне боковых нагрузок предоставляют возможность равномерного распределения пузырьков, в особенности микропузырьков газа по сечению реактора либо же по его объему, не прибегая к помощи дополнительных смешивающих элементов. Предпочтительно исполнять микропористые мембраны с размером пор, составляющим 0,05-500 мкм, в виде вмятин в основаниях реакторов. Таким простым способом удается успешно препятствовать коалесценции пузырьков. Мембраны с размером пор менее 0,5 мкм особо предпочтительны, поскольку создают особо тонкие пузырьки газа, а без дополнительного барьера стерильности, возможно, удается обойтись.

В одном из предпочтительных вариантов исполнения модуля газоснабжения предусмотрены первый профиль-держатель и второй профиль-держатель, между которыми может быть размещена длинная мембрана, в частности, в форме шланга, попеременно проходящая в разных направлениях. Размещение мембраны при этом может быть зигзагообразным или в форме меандров. Таким образом можно обеспечить очень большую поверхность газоснабжения содержимого реактора с помощью одной единственной мембраны.

Целесообразно, чтобы мембрана модуля газоснабжения имела мембранную пленку, которая была бы относительно тонка по сравнению с общей толщиной мембраны. Предпочтительно, чтобы мембранная пленка была по плоскости соединена с материалом, имеющим открытые поры, как, например, с пенообразным полимером. В частности, материал с открытыми порами может быть по крайней мере в основном окружен по меньшей мере одной мембранной пленкой. Материал с открытыми порами дает возможность равномерной конвекционной транспортировки газа по мембране, так что вся мембранная пленка в основном снабжается газом. Поскольку мембранная пленка соединена с материалом с открытыми порами, одновременно удается избежать раздувания мембранной пленки при повышенном давлении. Это позволяет без сложностей эксплуатировать подобную усовершенствованную мембрану модуля газоснабжения, в том числе и при высоком давлении, так что, используя сравнительно небольшое количество материала, можно обеспечить высокий объемный поток при газоснабжении содержимого реактора.

В наиболее предпочтительном варианте исполнения модуль газоснабжения по меньшей мере частично представляет собой часть реакторной емкости реактора согласно изобретению. Для этого можно выполнить реакторную емкость по меньшей мере из двух, в частности именно из двух, составных частей, в то время как модуль газоснабжения будет иметь раму, с помощью которой закрепляют мембраны. Составные части реактора можно соединять с рамой, например, склейкой, чтобы вместе с рамой модуля газоснабжения они формировали реакторную емкость реактора. Например, предусматривают две составные части в форме чаш, которые можно приклеивать к двум обращенным друг от друга сторонам рамы, имеющей в основном прямоугольную форму. Обращенные к содержимому реактора стороны рамы образуют часть образующей поверхности реакционной емкости. Через стороны рамы, обращенные от содержимого реактора, мембраны модуля газоснабжения можно обеспечивать газом, например кислородом, без необходимости предусматривать для этого трубопроводы, которые пришлось бы проводить сквозь части.

Предпочтительно, чтобы внутренняя сторона реакторной емкости по меньшей мере частично была выложена проницаемой мембраной для газоснабжения реактора, что позволило бы улучшить газоснабжение и избежать образования зон «стоячей воды» или ламинарных краевых слоев течения. Для этого, в частности, достаточно снабдить мембранной пленкой только сторону мембраны, обращенную к содержимому реактора.

Другие области применения реакторов с малыми значениями боковых сил - это осаждение или кристаллизация белков. Эти этапы работы частью приходится выполнять в сочетании с теплообменом, например, при фракционировании плазмы крови человека и животных и при очистке белков. В обоих процессах необходимо распределение размеров частиц, характеризующееся узостью и по возможности сдвинутое к большим диаметрам частиц, что имеет целью избежать проблем, связанных с закупоркой, и потерь продукции при последующем отделении частиц. Если внутренние устройства полностью или частично используют в качестве распределяющих слоев для равномерного распределения осаждающих агентов в пространстве реактора, то в основном удается избежать избыточных концентраций, которые ведут к формированию зародышей и таким образом к созданию мельчайших частиц. Кроме того, можно обойтись без эксцентрически размещенных и сообщающих осевое движение органов перемешивания, обычно предпочтительно используемых для перемешивания в реакторах с осаждением в макроскопическом масштабе, воздействие которых на частицы характеризуется особо высокими усилиями сдвига. Со стороны, соприкасающейся с продуктом, реакторы выполнены из известных специалисту материалов, устойчивых к растворителям и растворенным веществам.

При солюбилизации белков устойчивость к растворенным веществам также представляет собой важное требование. Используемые для солюбилизации химикаты частично обладают тем недостатком, что они агрессивны по отношению к поверхностям стандартных реакторов, выполненным из нержавеющей стали. Новая концепция реактора согласно изобретению предлагает альтернативу, включающую в себя широкую палитру доступных инертных материалов, известных специалисту.

Еще одна реакция, которую можно проводить в новых реакторах-смесителях - это облучение содержимого реактора с целью стерилизации и инактивации вирусов. Внутри одноразового реактора облучение проводят, например, с помощью ультрафиолетовых излучателей, размещенных в стенке бака и/или во встроенных элементах. Опорные стенки и мешки выполняют из известных специалисту прозрачных, проницаемых для ультрафиолетовых лучей материалов: опорные стенки предпочтительно из кварцевого стекла, полиметилметакрилата (ПММА) или макролона, а мешки в зависимости от применения, например, из фтороэластомеров, ПММА или макролона. Проблема при облучении биологических сред УФ-лучами - это часто чрезвычайно ограниченная глубина проникновения УФ-лучей, которые в зависимости от мутности могут проникать в среду на глубину лишь нескольких десятых долей миллиметра. Интенсивное перемешивание и постоянная интенсивная смена пограничных слоев со стороны среды позволяют добиться того, чтобы и зоны реактора, отдаленные от пограничных слоев, были охвачены облучением без того, чтобы продукты получили недопустимые повреждения из-за слишком длительного пребывания в зонах воздействия. Таким образом впервые удается проводить в больших одноразовых реакторах стерилизацию и инактивацию с высоким уровнем безопасности от микробов и при низких потерях продукции в стерильных условиях.

Прочие реакции, которые можно проводить в этом реакторе, - это физические, биологические, биохимические и химические реакции, которые проходят по меньшей мере на функционализированных мембранах и частично внутри их; в качестве примера и без наложения ограничений следует указать ферментативные преобразования, процессы мембранной адсорбции и реакционные экстракции.

Еще одна реакция, которую можно проводить в новых реакторах-смесителях, - это замораживание и оттаивание, которое требуется на различных стадиях биофармацевтического процесса, например, чтобы в ожидании анализа для разрешения на выпуск избежать потери продукта, обусловленной распадом со временем. С помощью нового реактора-смесителя можно замораживать целые партии продукта, складировать их с экономией места и оттаивать в том же реакторе. Процессы замораживания и оттаивания осуществляют в движении, это допускает использование значительной разницы температур между средой-теплоносителем и раствором продута для повышения интенсивности процессов и сокращения их продолжительности. В разделении на порции по нескольким мешкам, а также в удалении мешков вручную путем разрезания нет необходимости, а вызываемое этим загрязнение рабочей среды исключается.

Внутренние устройства, повышающие интенсивность процессов, значительно расширяют пределы применения существующих одноразовых технологий, что позволяет применять новые реакторы также и в значительно больших масштабах, нежели это было доступно до сих пор.

В частности, реактор выполняют в виде одноразового реактора, который по использовании можно выбросить. Для этого реакторную емкость можно изготавливать из прочного, предпочтительно многослойного или нанесенного на упрочняющие сетчатые структуры и поддерживающего предусмотренные основные технологические операции полимерного материала. Предпочтительно, чтобы реакторная емкость была соединена с корпусом, форма которого по меньшей мере частично соответствует форме образующей реактора. Для этого реакторную емкость, предпочтительно выполненную гибкой и/или податливой, помещают и/или подвешивают в бак с геометрическим замыканием и/или замыканием трением. Целесообразно, чтобы в качестве альтернативы или дополнения реакторная емкость была соединена с корпусом с возможностью разъединения, в частности, посредством пониженного давления. В качестве примера можно предусмотреть налагаемый на реакторную емкость лоток, в котором создают разрежение, чтобы закрепить реакторную емкость.

Особо предпочтительно, чтобы бак и реактор имели по меньшей мере частично многоугольное, предпочтительно с 2-8 углами, особо предпочтительно - трех-четырехугольное сечение с плоским (45), пирамидальным (41) или тетраэдрическим дном.

При этом форма сечения может также быть переменной по высоте корпуса в осевом направлении. Так, например, в верхней части корпус может быть выполнен цилиндрическим или квадратным, а в нижней части - прямоугольным, квадратным, пирамидальным, тетраэдрическим и т.д. Посредством вращательного движения выполненной в таком виде реакционной емкости (46) можно создавать потоки жидкости (50). Кроме того, в пределах внешней стенки емкости могут быть образованы внутренние устройства, которые позволяют захватить реактор без соскальзывания и которые одновременно оказывают прерывающее потоки действие, что позволяет улучшить перемешивание содержимого реактора. Корпусу посредством приводного устройства может быть придано осцилляторно-вращательное движение вокруг неподвижной, предпочтительно вертикальной, оси реактора, так что прямое сопряжение приводного устройства с самой реакторной емкостью не требуется. Благодаря этому можно повторно использовать большинство деталей, так что выбрасывать приходится только одноразовый реактор, при необходимости - специально выполненный, которому для перемешивания с малыми боковыми усилиями в принципе не требуются дополнительные смесительные элементы. Предпочтительно размещать корпус с возможностью движения в основном в вертикальном направлении, предпочтительно подвешивать с возможностью вращения. Благодаря этому можно вставлять корпус в держатель или в осевой подшипник сверху, например, с помощью крана или снизу, например, с помощью подъемной платформы, так что для различных типов корпусов или реакторных емкостей можно использовать одно и то же приводное устройство и/или одну и ту же измерительную технику.

Целесообразно реализовывать жесткую связь реактора с приводным устройством таким образом, чтобы ускорение и замедление вращения реактора происходило в основном с постоянными угловыми ускорением и замедлением. Благодаря этому скорость вращения реактора в любой фазе осцилляторно-вращательного движения изменяется со временем линейно. При этом простом режиме движения реактора необходимости в промежуточном подключении управляющих модулей нет, так что, например, в одном из предпочтительных вариантов исполнения для приведения реактора в осцилляторное движение можно применять маятниковую передачу. Это позволяет, например, резко снизить испускание электромагнитного излучения, которое может, например, вызвать перебои в работе датчиков. В частности, постоянное угловое ускорение в каждой фазе осцилляторно-вращательного движения позволяет удерживать моментальные пиковые величины боковых гидродинамических усилий, воздейств