Композиции и способы применения форболовых эфиров

Композиции и способы применения форболовых эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США №60/898810, поданной 31 января 2007, которая полностью включена сюда путем ссылки.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение в общем относится к области цитопатических заболеваний. Более конкретно, изобретение относится к композициям, содержащим сложные эфиры форбола, и способам применения сложных эфиров форбола для лечения цитопатических состояний и заболеваний, вызывающих такие цитопатические состояния.

Предшествующий уровень техники

[0003] Форбол представляет собой натуральное органическое соединение растительного происхождения, относящееся к тиглиановому семейству дитерпенов. Он был впервые выделен в 1934 г. как продукт гидролиза кротонового масла из семян Croton tiglium, лиственного растения семейства Euphorbiaceae, происходящего из юго-восточной Азии. Разнообразные сложные эфиры форбола обладают важными биологическими свойствами, в том числе сообщалось, что они способны имитировать свойства диацилглицеринов и активировать протеинкиназу С (PKC - protein kinase С), модулировать нисходящие сигнальные пути клетки, включая пути с участием митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK - mitogen activated protein kinase). Помимо этого считается, что сложные эфиры форбола связывают химерины, а именно активатор Ras RasGRP (Ras guanyl nucleotide releasing protein - белок Ras, высвобождающий гуаниловые нуклеотиды) и везикулярный праймер, белок Munc-13 (Brose N, Rosenmund C., J Cell Sci; 115: 4399-411 (2002)). Некоторые сложные эфиры форбола также индуцируют ядерный каппа-фактор В (NF-кВ - nuclear factor кВ). Наиболее примечательным физиологическим свойством сложных эфиров форбола является то, что они, как сообщалось, способны выступать как активаторы развития опухолей.

[0003] 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPA - 12-O-TetradecanoylPhorbol-13-Acetate), также называемый форбол-12-миристат-13-ацетатом (PMA), представляет собой сложный эфир форбола, применяемый в моделях канцерогенеза в качестве индуктора дифференциации и/или апоптоза в многочисленных линиях клеток и в зародышевых клетках. Также сообщалось, что TPA вызывает увеличение количества лейкоцитов и нейтрофилов в кровяном русле у пациентов с подавленным вследствие химиотерапии функционированием костного мозга (Han Z.Т. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 5363-5365 (1998)) и ингибирует цитопатические эффекты ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) в клетках МТ-4 (Mekkawy S. et al. Phytochemistry 53, 47-464 (2000)). Однако с учетом многообразных факторов, включая жжение при контакте с кожей и опасения потенциальной токсичности, TPA не был рекомендован в качестве эффективного средства для лечения, ведения больных и профилактики ВИЧ-инфекции (инфекции вируса иммунодефицита человека) или СПИД (синдрома приобретенного иммунодефицита).

[0004] Имеющиеся в настоящее время способы терапии цитопатических заболеваний, такие как различные формы неопластических заболеваний и вирусных заболеваний, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД, имеют ряд недостатков, таких как недостаточная эффективность и непереносимые побочные эффекты. Для многих пациентов токсические побочные эффекты настолько уменьшают качество жизни, что они просто перестают принимать препараты. Для других терапевтические процедуры являются такими сложными и неудобными, что выполнение терапевтических предписаний производится не в полной мере. У третьих первоначально обнаруживаются великолепные результаты, но затем наступают рецидивы несмотря на полное выполнение терапевтических предписаний.

[0005] Неудачу лечения в большинстве случаев заболевания ВИЧ-инфекцией приписывают появлению резистентных линий ВИЧ. В эту проблему вносят вклад неполное подавление вируса, вызываемое недостаточной эффективностью лекарственного средства, плохое выполнение пациентом предписаний врача вследствие сложных схем приема лекарственного средства и другие факторы. Помимо этого в течение длительного клинически латентного периода ВИЧ-инфекции субпопуляция покоящихся CD4 Т-клеток памяти содержит интегрированные, но нетранскрибирующиеся провирусы. Этот резервуар предохраняет латентные вирусы ВИЧ от ретровирусной терапии и представляет собой существенное препятствие для полного уничтожения ВИЧ у инфицированных пациентов.

[0006] Для ликвидации неопластических клеток у пациента способы лечения рака обычно сочетают хирургию, химиотерапию, гормональную терапию и/или радиотерапию. Однако все эти подходы имеют значительные недостатки и связаны с дополнительными рисками, например, увеличения подверженности инфекции. Хирургия, например, может быть противопоказана из-за состояния здоровья пациента. К тому же бывает трудно обозначить точные границы опухоли, что приводит к тому, что часть неопластической ткани остается неудаленной, что обуславливает повышенный риск рецидива заболевания. Почти все известные к настоящему времени химиотерапевтические агенты являются токсичными, и химиотерапия вызывает значительные побочные эффекты, включая сильную тошноту, подавление костного мозга и подавление иммунитета. Также их невозможно специфически направить на опухолевые клетки, и поэтому они могут убивать здоровые клетки точно так же, как раковые. Вдобавок часто встречаются рецидивирующие/рефрактерные неоплазмы, резистентные к существующим способам терапии.

[0007] Очевидно, существует необходимость в новых и более эффективных способах лечения индивидов, страдающих цитопатическими расстройствами, включая те, которые обусловлены неопластическими заболеваниями и вирусными инфекциями, такими как ВИЧ-инфекция и СПИД.

Краткое описание взятых для примера воплощений изобретения

[0008] Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим эфиры форбола, и к способам применения эфиров форбола для лечения цитопатических заболеваний.

[0009] В одном воплощении сложные эфиры форбола и производные сложных эфиров форбола применяют для лечения цитопатических заболеваний, таких как ВИЧ-инфекция, и связанных с ними состояний, таких как СПИД. Композиции и способы по настоящему изобретению позволяют выполнять лечение ВИЧ-инфекции и связанных с ней состояний, таких как СПИД, любыми возможными способами. В некоторых воплощениях композиции и способы могут модифицировать активность рецепторов у субъектов млекопитающих. В других воплощениях композиции и способы могут уменьшать количество латентных резервуаров ВИЧ у ВИЧ-инфицированного субъекта. В дополнительном воплощении возможно усиление активации ВИЧ в клетках, содержащих латентный провирус. В дополнительных воплощениях возможно ингибирование ВИЧ-цитопатических эффектов.

[0010] В другом воплощении композиции, содержащие сложные эфиры форбола и производные сложных эфиров форбола, могут применяться у субъектов млекопитающих для лечения и симптоматической терапии ВИЧ-инфекции и СПИД. Целевые симптомы при лечении и симптоматической терапии, при которых применяют композиции и способы по изобретению, включают, не ограничиваясь перечисляемыми, повреждения полости рта, утомление, кандидозный кожный стоматит, лихорадку, потерю аппетита, диарею, негнойные язвы, синдром пониженного всасывания, тромбоцитопению, потерю массы тела, анемию, увеличение лимфатических узлов, восприимчивость к вторичным состояниям и их тяжесть, где состояния включают следующие: микобактериальная инфекция, сальмонеллез, сифилис, нейросифилис, туберкулез (ТВ - tubercule bacillus), бациллярный ангиоматоз, аспергиллез, кандидоз, кокцидиоидомикоз, листеррелез, воспалительная болезнь таза, лимфома Беркитта, криптококковый менингит, гистоплазмоз, саркома Капоши, лимфома, системная не-Ходжкинская лимфома (NHL - Non Hodgkin's lymphoma), первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), криптоспоридиоз, изоспороз, микроспоридиоз, пневмония Pneumocystis carinii (РСР - Pneumocystis carinii pneumonia), токсоплазмоз, цитомегаловирус (CMV - cytomegalovirus), гепатит, герпес симплекс, герпес зостер, вирус папилломы человека (HPV - human papilloma virus), остроконечные кондиломы, рак шейки матки, контагиозный моллюск, волосатая лейкоплакия полости рта (OHL - oral hairy leukoplakia) и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцелопатия (PML - progressive multifocal leukoencephalopathy).

[0011] Еще в одном воплощении соединения, содержащие сложные эфиры форбола и производные сложных эфиров форбола, могут применять для лечения цитопатических состояний, таких как неопластические заболевания. Такие неоплазмы могут быть злокачественными или доброкачественными. В некоторых воплощениях неоплазмы могут быть солидными или несолидными раками. В других воплощениях неоплазмы могут быть рецидивирующими. В еще одних воплощениях неоплазмы могут быть рефракторными.

Примеры неоплазм включают, не ограничиваясь перечисляемыми, злокачественные заболевания крови/заболевания костного мозга, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, лейкоз, включая острый миелоидный лейкоз (AML - acute myeloid leukemia), хронический миелоидный лейкоз (CML -chronic myeloid leukemia), криз хронического бластного миелоидного лейкоза, миелодисплазию и миелопролиферативный синдром; лимфомы, включая Ходжкинскую и не-Ходжкинскую лимфомы; подкожную аденокарциному; тератокарциному яичников и рак простаты. Другие неопластические состояния, подлежащие лечению с применением способов и композиций, включают иные онкологические состояния, в том числе солидные опухоли различных типов, где возможно оценить успешность лечения и/или ремиссии традиционными способами, такими как определение уменьшения размера солидных опухолей и/или гистопатологические исследования по оценке роста, стадии, метастатического состояния или метастатического потенциала, уровней наличия или экспрессии гистологических маркеров рака и так далее.

[0012] Композиции и способы по изобретению также применимы для лечения симптомов неопластического заболевания, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, анемию; хроническую усталость; избыточное или легко вызываемое кровотечение, такое как носовое и подкожное кровотечение, кровотечение десен; легкое образование гематом, в особенности образование гематом без видимой причины; одышку; точечные кровоизлияния; возвратную лихорадку; вспухшие десны; медленное заживление порезов; дискомфорт в костях и суставах; возвратные инфекции; потерю массы тела; зуд; ночную потливость; распухание лимфоузлов; лихорадку; боль и дискомфорт в брюшной полости; нарушения зрения; кашель; потерю аппетита; боль в грудной клетке; затруднения при глотании; опухлость лица, шеи и верхних конечностей; потребность в частом мочеиспускании, в особенности ночью; затруднения в начале мочеиспускания или задержку мочи; слабый и прерывающийся поток мочи; болезненное мочеиспускание или жжение при мочеиспускании; затруднения при наступлении эрекции; болезненную эякуляцию; кровь в моче или семени; частую боль или тугоподвижность в нижней части спины, тазобедренном суставе или верхней части бедер и слабость.

[0013] Еще в одном воплощении сложные эфиры форбола и производные сложных эфиров форбола могут применять для модулирования сигнального каскада в клетке. Такое модулирование может иметь многообразные последствия, например в некоторых воплощениях применение композиций, содержащих сложные эфиры форбола и производные сложных эфиров форбола, может увеличивать у субъектов млекопитающих концентрацию лейкоцитов. В других воплощениях композиции, содержащие сложные эфиры форбола и/или сложные эфиры производных форбола, могут изменять у субъектов млекопитающих высвобождение цитокинов T_h1. Еще в одном воплощении композиции, содержащие сложные эфиры форбола и/или сложные эфиры производных форбола, у субъектов млекопитающих могут влиять на высвобождение интерлейкина 2 (IL-2). Еще в одном воплощении композиции, содержащие сложные эфиры форбола и/или сложные эфиры производных форбола, у субъектов млекопитающих могут влиять на высвобождение интерферона. В еще одном воплощении композиции, содержащие сложные эфиры форбола и/или сложные эфиры производных форбола, у субъектов млекопитающих могут изменять степень фосфорилирования ERK (Ecstracellular Regulated Kinase - внеклеточно регулируемая киназа).

[0014] Изобретение достигает вышеизложенных целей, решает дополнительные задачи и имеет дополнительные преимущества, предлагая новые и неожиданно эффективные способы и композиции для модулирования сигнальных путей в клетке и/или лечения цитопатических заболеваний и симптомов цитопатических заболеваний или состояний с помощью композиций, содержащих сложный эфир форбола или композицию производного Формулы I, приведенной ниже:

где R₁ и R₂ может представлять собой водород; - алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 15 атомов углерода; - низший алкенил, - фенил; - бензил и их замещенные производные и R₃ может представлять собой водород или - низший алкенил и его замещенные производные.

[0015] В другом воплощении по меньшей мере один из радикалов R₁ и R₂ не представляет собой водород, а R₃ представляет собой водород или низший алкенил и его замещенные производные. В еще одном воплощении один из R₁ и R₂ представляет собой - С₁-С₁₅-алкил, второй из R₁ и R₂ представляет собой - низший алкил, а R₃ представляет собой водород.

[0016] Алкильные, алкенильные, фенильные или бензильные группы в приведенных здесь формулах могут быть незамещенными или замещенными галогенами, предпочтительно хлором, фтором или бромом, а также нитро-, амино- и/или подобными радикалами.

[0017] В еще одном воплощении изобретение достигает указанных целей, решает дополнительные задачи и имеет дополнительные преимущества, предлагая новые и неожиданно эффективные способы и композиции для модулирования сигнального каскада в клетке и/или лечения цитопатических заболеваний и симптомов цитопатических заболеваний или состояний, связанных с цитопатическими заболеваниями, с помощью приведенной для примера композиции форболового эфира, такого как 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТРА) нижеприведенной Формулы II:

[0018] Полезные сложные эфиры форбола и родственных соединений и производных в рамках композиций и способов по изобретению включают, не ограничиваясь перечисляемыми, другие фармацевтически приемлемые активные соли указанных соединений, так же как активные изомеры, энантиомеры, полиморфные соединения, гликозилированные производные, сольваты, гидраты и/или пролекарства указанных соединений. Приводимые для примера формы сложных эфиров форбола для применения в рамках композиций и способов по изобретению включают, не ограничиваясь перечисляемыми, форбол-13-бутират; форбол-12-деканоат; форбол-13-деканоат; форбол-12,13-диацетат; форбол-13,20-диацетат; форбол-12,13-дибензоат; форбол-12,13-дибутират; форбол-12,13-дидеканоат; форбол-12,13-дигексаноат; форбол-12,13-дипропионат; форбол-12-миристат; форбол-13-миристат; форбол-12-миристат-13-ацетат (также известный под названиями ТРА или РМА); форбол-12,13,20-триацетат; 12-дезоксифорбол-13-ангелат; 12-дезоксифорбол-13-ангелат-20-ацетат; 12-дезоксифорбол-13-изобутират; 12-дезоксифорбол-13-изобутират-20-ацетат; 12-дезоксифорбол-13-фенилацетат; 12-дезоксифорбол-13-фенилацетат-20-ацетат; 12-дезоксифорбол-13-тетрадеканоат; форбол-12-тиглиат-13-деканоат; 12-дезоксифорбол-13-ацетат; форбол-12-ацетат и форбол-13-ацетат.

[0019] В приводимых для примера воплощениях композиции и способы по изобретению включают сложный эфир форбола Формулы I для лечения и/или профилактики симптомов цитопатических заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, симптомы ВИЧ-инфекции и СПИД или других заболеваний и состояний, связанных с ВИЧ-инфекцией и СПИД, таких как оппортунистические инфекции, а также симптомы неопластических заболеваний или других заболеваний или состояний, связанных с неопластическими заболеваниями.

[0020] Субъекты млекопитающих, восприимчивые к лечению сложными эфирами форбола Формулы I, в частности ТРА, согласно способам по настоящему изобретению включают, не ограничиваясь перечисляемыми, субъектов с ВИЧ-инфекцией и СПИД, а также субъектов с симптомами вторичных и оппортунистических заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией и СПИД, таких как повреждения полости рта, утомление, кандидозный кожный стоматит, лихорадка, потеря аппетита, диарея, негнойные язвы, синдром пониженного всасывания, тромбоцитопения, потеря массы тела, анемия, увеличение лимфатических узлов, комплексная инфекция Mycobacterium avium, сальмонеллез, сифилис, нейросифилис, туберкулез (ТВ), бациллярный ангиоматоз, аспергиллез, кандидоз, кокцидиоидомикоз, листеррелез, воспалительная болезнь таза, лимфома Беркитта, криптококковый менингит, гистоплазмоз, саркома Капоши, лимфома, системная не-Ходжкинская лимфома (NHL), первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), криптоспоридиоз, изоспороз, микроспоридиоз, пневмония Pneumocystis carinii (РСР), токсоплазмоз, цитомегаловирус (CMV), гепатит, герпес симплекс, герпес зостер, вирус папилломы человека (HPV, остроконечные кондиломы, рак шейки матки), контагиозный моллюск, волосатая лейкоплакия полости рта (OHL) и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцелопатия (PML).

[0021] Дополнительно субъекты млекопитающих, подлежащие лечению сложными эфирами форбола Формулы I, в частности ТРА, посредством способов по настоящему изобретению включают, не ограничиваясь перечисляемыми, субъектов, страдающих неопластическими заболеваниями, такими как солидные и несолидные раки. Несолидные раки могут включать гематологические злокачественные новообразования/расстройства костного мозга, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, лейкоз, включая острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML), криз хронического бластного миелоидного лейкоза, миелодисплазию и миелопролиферативный синдром. Солидные раки могут включать, не ограничиваясь перечисляемыми, лимфомы, включая Ходжкинскую и не-Ходжкинскую лимфомы; подкожную аденокарциному; тератокарциному яичников и рак простаты. Субъекты, подлежащие лечению сложными эфирами форбола Формулы I, в частности TPA, дополнительно включают субъектов, страдающих от таких симптомов неопластических заболеваний как, не ограничиваясь перечисляемыми, анемия; хроническая усталость; избыточное или легко вызываемое кровотечение, такое как носовое и подкожное кровотечение, кровоточивость десен; легкое образование гематом, в особенности образование гематом без видимой причины; одышка; точечные кровоизлияния; возвратная лихорадка; вспухшие десны; медленное заживление порезов; дискомфорт в костях и суставах; возвратные инфекции; потеря массы тела; зуд; ночная потливость; распухание лимфоузлов; лихорадка; боль и дискомфорт в брюшной полости; нарушения зрения; кашель; потеря аппетита; боль в грудной клетке; затруднения при глотании; опухлость лица, шеи и верхних конечностей; потребность в частом мочеиспускании, в особенности ночью; затруднения в начале мочеиспускания или задержка мочи; слабый и прерывающийся поток мочи; болезненное мочеиспускание или жжение при мочеиспускании; затруднения при наступлении эрекции; болезненная эякуляция; кровь в моче или семени; частая боль или тугоподвижность в нижней части спины, тазобедренном суставе или верхней части бедер и слабость. В некоторых воплощениях такие раки могут быть рецидивирующими или рефракторными.

[0022] Эти и другие субъекты эффективно поддаются профилактическому и/или терапевтическому лечению путем введения субъекту эффективного количества сложных эфиров форбола Формулы I, достаточного, чтобы предотвратить или уменьшить вирусную нагрузку, сократить резервуары латентных ВИЧ, увеличить иммунореактивность, увеличить высвобождение цитокинов T_h1, предотвратить или уменьшить симптомы или состояния, связываемые с ВИЧ-инфекцией и СПИД, уменьшить количество и/или удалить неопластические клетки, увеличить концентрацию лейкоцитов, индуцировать ремиссию, поддерживать ремиссию, предупреждать симптомы и состояния, связываемые со злокачественностью и/или увеличить фосфорилирование ERK. В терапевтически полезных способах и композициях по изобретению будут, как было указано выше, эффективно применяться разнообразные формы сложных эфиров форбола Формулы I, включая любые активные фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, а также активные изомеры, энантиомеры, полиморфные формы, сольваты, гидраты, пролекарства, а также их комбинации. В примерах, приведенных выше, в качестве иллюстративного воплощения изобретения используют TPA Формулы II.

[0023] В рамках дополнительных аспектов изобретения предлагаются комбинированные составы и способы, в которых применяется эффективное количество сложного эфира Формулы I в сочетании с одним или более дополнительным или вспомогательным активным агент(ом), которые включают в один и тот же состав или вводят координированно со сложными эфирами форбола Формулы I, с целью вызвать у субъекта эффективный ответ. В приводимых в качестве примера комбинированных составах и координированных способах лечения вирусных цитопатических заболеваний, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД, применяют сложный эфир форбола Формулы I в сочетании с одним или более дополнительным вторичным или вспомогательным ретровирусным терапевтическим агентом для лечения ВИЧ-инфекции или СПИД или других показаний. Такие комбинированные составы и способы координированного лечения могут, например, следовать разнообразным протоколам высокоактивной антиретровирусной терапии (протоколы HAART - highly active antiretroviral therapy) или создаваться на их основе и включают, среди других комбинаций без ограничения указанным, такие схемы, как, например, два ингибитора обратной транскриптазы - аналоги нуклеозидов - плюс один или более ингибитор протеазы или ингибитор обратной транскриптазы, не являющийся аналогом нуклеозида. Другие комбинированные составы и способы координированного лечения могут, например, включать терапию оппортунистических инфекций, а также соединения согласно протоколам HAART. Дополнительные и вспомогательные терапевтические агенты, применяемые в комбинации, например, с TPA, в этих воплощениях могут обладать прямыми или косвенными противовирусными эффектами, сами по себе, или в комбинации, например, с TPA, и могут оказывать также другую добавочную полезную терапевтическую активность в комбинации, например, с TPA (такую, как профилактика ВИЧ-инфекции, лечение ВИЧ-инфекции, активация резервуара ВИЧ, увеличение активности цитокина T_h1); или, сами по себе, или в комбинации, например, с TPA, могут проявлять дополнительную терапевтическую активность, полезную для лечения оппортунистических инфекций, связанных с ВИЧ.

[0024] Полезными дополнительными терапевтическим агентами в этих комбинированных составах являются, например, ингибиторы протеаз, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, саквинавир, индинавир, ритонавир, нельфинавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, типранавир и ампренавир; ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин, залцитабин, эмтрицитабин, тенофовир диизопроксилфумарат, AVX754 и абакавир; ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, неварипин, делавирдин, каланолид A, TMCI 25 и эфавиренц; лекарственные препараты комбинированного действия, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир диизопроксилфумарат, ламивудин/зидовудин, абакавир/ламивудин, абакавир/ламивудин/зидовудин, эмтрицитабин/тенофовир диизопроксилфумарат, сульфаметоксазол/триметоприм и лопинавир/ритонавир; ингибиторы слияния вируса иммунодефицита человека с клетками человека, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, энфувиртид, AMD070, BMS-488043, фозивудин тидоксил, GSK-873140, PRO 140, PRO 542, пептид Т, SCH-D, TNX-355 и UK-427, 857; лекарственные соединения для лечения оппортунистических инфекций и других состояний, связываемых со СПИД и ВИЧ, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, ацикловир, адефовир дипивоксил, альдеслейкин, амфотерицин b, азитромицин, гидроксилапатит кальция, кларитромицин, доксорубицин, дронабинол, энтекавир, эпоетин альфа, этопозид, флуконазол, ганцикловир, иммуноглобулины, интерферон альфа-2, изониазид, итраконазол, мегестрол, паклитаксель, пегинтерферон альфа-2, пентамидин, поли-1-молочную кислоту, рибавирин, рифабутин, рифампин, соматропин, тестостерон, триметрексат и валганцикловир; ингибиторы интегразы, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, GS 9137, MK-0518; микробициды, включая, но не ограничиваясь перечисляемыми, BMS-378806, C31G, карбопол 974Р, каррагинан, сульфат целлюлозы, циановирин-М, сульфат декстрана, гидроксиэтилцеллюлозу, PRO 2000, SPL7013, тенофовир, UC-781 и IL-2.

[0025] Примеры комбинированных составов и способов координированного лечения при лечении неопластического заболевания включают сложный эфир форбола Формулы I в сочетании с одним или более дополнительным способом лечения неопластического заболевания или другими показанными к применению дополнительными или вспомогательными терапевтическими агентами. Дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты, применяемые в сочетании, например, с TPA, в этих воплощениях могут обладать прямыми или косвенными химиотерапевтическими эффектами сами по себе, или в комбинации, например с TPA, могут оказывать другую полезную дополнительную терапевтическую активность в комбинации, например, с TPA (такую, как цитотоксическая активность, противовоспалительная активность, ингибирование NF-кВ, индукция апоптоза, увеличение активности цитокина T_h1), или могут проявлять дополнительную терапевтическую активность, полезную при лечении неоплазм или связываемых с ними симптомов сами по себе или в комбинации, например, с TPA.

[0026] Полезные дополнительные или вспомогательные терапевтические агенты в этих комбинированных составах и при координированных способах лечения включают доксорубицин, витамин D3, цитарабин, цитозинарабинозид, даунорубицин, циклофосфамид, гемтузумаб озогамицин, идарубицин, меркаптопурин, митоксантрон, тиогуанин, альдеслейкин, аспарагиназу, карбоплатин, этопозид фосфат, флударабин, метотрексат, этопозид, дексаметазон и холинтрисалицилат магния. Помимо этого могут применять дополнительные и вспомогательные виды терапии, такие как, не ограничиваясь перечисляемыми, радиационная терапия, гормонотерапия и хирургия.

[0027] Вышеизложенные и другие цели, признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего подробного описания.

Подробное описание примеров воплощения избретения

[0028] Были обнаружены новые способы и композиции для применения для профилактики и/или лечения цитопатических заболеваний и состояний у субъектов млекопитающих. В различных воплощениях способы и композиции являются эффективными для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции и СПИД, а также связанных состояний и/или заболеваний, приобретенных из-за ВИЧ или СПИД-инфекции, в рамках других воплощений способы и композиции являются эффективными для профилактики или лечения неопластических заболеваний и симптомов таких заболеваний. Такие неопластические заболевания могут быть злокачественными или незлокачественными. В некоторых воплощениях неопластические заболевания могут представлять собой солидные и несолидные раки. В других воплощениях раки могут быть рефракторными или рецидивирующими.

[0029] В предлагаемых здесь композициях и способах применяют сложный эфир форбола или вышеприведенное производное соединение Формулы I, включая все активные фармацевтически приемлемые соединения согласно данному описанию, а также различные предполагаемые или легко образующиеся комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфные формы и пролекарства этих соединений и их комбинации в качестве соединений для лечения ВИЧ-инфекции и СПИД.

[0030] В предлагаемых здесь композициях и способах дополнительно применяют сложный эфир форбола или вышеприведенное производное соединение Формулы I, включая все активные фармацевтически приемлемые соединения согласно данному описанию, а также различные предполагаемые или легко образующиеся комплексы: соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфные формы и пролекарства этих соединений и их комбинации в качестве соединений для лечения ВИЧ-инфекции и СПИД. В предлагаемых здесь композициях и способах дополнительно применяют сложный эфир форбола или вышеприведенное производное соединение Формулы I, включая все активные фармацевтически приемлемые соединения согласно данному описанию, а также различные предполагаемые или легко образующиеся комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфные формы и пролекарства этих соединений и их комбинации в качестве соединений для лечения неопластических заболеваний.

[0031] В предлагаемых здесь композициях и способах, уменьшающих вирусную нагрузку, применяют сложный эфир форбола или вышеприведенное производное соединение Формулы I, включая все активные фармацевтически приемлемые соединения по данному описанию, а также различные предполагаемые или легко образующиеся комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфные формы и пролекарства этих соединений и их комбинации в качестве новых агентов для снижения вирусной нагрузки.

[0032] В предлагаемых здесь композициях и способах, вызывающих апоптоз, применяют сложный эфир форбола или вышеприведенное производное соединение Формулы I, включая все активные фармацевтически приемлемые соединения по данному описанию, а также различные предполагаемые или легко образующиеся комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфные формы и пролекарства этих соединений и их комбинации в качестве химиотерапевтических агентов, вызывающих апоптоз в неоплазмах.

[0033] В предлагаемых здесь композициях и способах, вызывающих ремиссию, применяют сложный эфир форбола или вышеприведенное производное соединение Формулы I, включая все активные фармацевтически приемлемые соединения по данному описанию, а также различные предполагаемые или легко образующиеся комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфные формы и пролекарства этих соединений и их комбинации в качестве антинеоплазматических агентов.

[0034] В предлагаемых здесь композициях и способах, увеличивающих иммунореактивность, применяют сложный эфир форбола или вышеприведенное производное соединение Формулы I, включая все активные фармацевтически приемлемые соединения по данному описанию, а также различные предполагаемые или легко образующиеся комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфные формы и пролекарства этих соединений и их комбинации в качестве иммуностимуляторов.

[0035] В предлагаемых здесь композициях и способах, увеличивающих количество цитокина T_h1, применяют сложный эфир форбола или вышеприведенное производное соединение Формулы I, включая все активные фармацевтически приемлемые соединения по данному описанию, а также различные предполагаемые или легко образующиеся комплексы, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфные формы и пролекарства этих соединений и их комбинации в качестве новых агентов, увеличивающих количество цитокина T_h1.

[0036] К лечению с применением композиций и способов по изобретению восприимчив широкий диапазон субъектов млекопитающих, включая человека. Эти субъекты включают, не ограничиваясь перечисляемыми, индивидов, страдающих цитопатическими заболеваниями или состояниями, включая неоплазмы и вирусные цитопатические заболевания, такие как ВИЧ-инфекция и СПИД.

[0037] В число субъектов, восприимчивых к лечению, включены ВИЧ-положительные субъекты человека, равно как и другие особи млекопитающих с повреждениями полости рта, утомлением, кандидозным кожным стоматитом, лихорадкой, потерей аппетита, диареей, негнойными язвами, синдромом пониженного всасывания, тромбоцитопенией, потерей массы тела, анемией, увеличением лимфатических узлов, восприимчивостью к вторичным состояниям при их тяжести, таким как микобактериальная инфекция, сальмонеллез, сифилис, нейросифилис, туберкулез (ТВ), бациллярный ангиоматоз, аспергиллез, кандидоз, кокцидиоидомикоз, листеррелез, воспалительная болезнь таза, лимфома Беркитта, криптококковый менингит, гистоплазмоз, саркома Капоши, лимфома, системная не-Ходжкинская лимфома (NHL), первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), криптоспоридиоз, изоспороз, микроспоридиоз, пневмония Pneumocystis carinii (РСР), токсоплазмоз, цитомегаловирус (CMV), гепатит, герпес симплекс, герпес зостер, вирус папилломы человека (HPV, остроконечные кондиломы, рак шейки матки), контагиозный моллюск, волосатая (лейкоплакия) полости рта (OHL) и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцелопатия (PML).

[0038] В рамках способов и композиций по изобретению один или более из сложных эфиров форбола, соединения(ий) Формулы I согласно приводимому здесь описанию эффективно включают в состав или вводят пациенту в качестве агента, полезного для лечения ВИЧ-инфекции/СПИД и/или ассоциированных расстройств. В примерах воплощения в целях иллюстрации демонстрируется эффективность ТРА в качестве эффективного агента в фармацевтических композициях и способах терапии как самого по себе, так и в комбинации с одним или более дополнительным терапевтическим(и) агентом(ами). Настоящее описание далее дополнительно предлагает фармацевтически приемлемые соединения на основе сложных эфиров форбола в форме соединения естественного происхождения или синтетического продукта, включая комплексы, производные, соли, сольваты, изомеры, энантиомеры, полиморфные формы и пролекарства описанных здесь соединений, которые являются эффективными в качестве терапевтических агентов в рамках способов и композиций по изобретению для лечения ВИЧ-инфекции/СПИД и ассоциированных состояний.

[0039] Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) представляет собой набор симптомов и инфекций, являющихся следствием повреждения иммунной системы, вызванного инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Повреждение иммунной системы делает индивидов предрасположенными к оппортунистическим инфекциям и опухолям. Хотя существующие способы лечения СПИД и ВИЧ-инфекции замедляют прогрессию вируса и тяжесть симптомов, в настоящее время заболевание неизлечимо.

[0040] ВИЧ представляет собой ретровирус, в первую очередь инфицирующий компоненты иммунной системы человека, такие как клетки CD4+T, макрофаги и дендритные клетки. После уничтожения клеток CD4+T до уменьшения их общей концентрации в крови до значения менее 200 CD4+T клеток/мкл или когда процентное отношение клеток CD4+TI в виде доли падает до значения менее чем 14%, клеточный иммунитет пропадает, что приводит к СПИД.

[0041] В настоящее время считают, что изменение баланса цитокинов T_h1 и T_h2 может вносить вклад в нарушение регуляции иммунитета, связанное с ВИЧ-инфекцией. Клетки T_h1 вырабатывают цитокины, стимулирующие пролиферацию цитотоксичных Т клеток. Клетки T_h2 вырабатывают цитокины, ответственные за активирование у здорового человека гуморального иммунного ответа. Развитие ВИЧ-инфекции в ходе СПИД характеризуется уменьшением уровней цитокинов Т1 IL-2 (интерлейкина), IL-12 и IFN-γ (интерферона-гамма) с сопутствующим увеличением уровней цитокинов T_h2 IL-4, IL-5 и IL-10 (Clerci, Immunology Today, v.14, No.3, p.107-110, 1993; Becker, Virus Genes 28:1, 5-18 (2004)). Сопротивляемость ВИЧ-инфекции или сопротивляемость прогрессированию СПИД поэтому может зависеть от преобладания T_h1 над T_h2.

[0042] Часть CD4+ памяти T клеток содержит интегрированные транскрипционно неактивные провирусы ВИЧ. Эти латентные резервуары могут быть активированы с образованием активного инфекционного вируса с последующей активацией специфическими антигенами и цитокинами. Период полужизни этих T клеток с памятью CD4 составляет по меньшей мере 44 месяца, что делает крайне трудным