Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина

Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущества заявки на патент США № 60/954159, поданной 6 августа 2007 г, полное описание которой по всем назначениям включено в настоящую заявку путем ссылки.

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицинским устройствам для отсрочки мочеиспускания и к способам лечения состояний, характеризуемых избыточной продукцией мочи, например, сахарного диабета, энуреза, ночной полиурии, недержания мочи, частых или императивных позывов на мочеиспускание.

Предпосылки изобретения

Десмопрессин (1-дезамино-8-D-аргининвазопрессин, dDAVP®) представляет собой аналог вазопрессина. Десмопрессин имеет сниженную сосудосуживающую активность и повышенную анти-диуретическую активность, по сравнению с вазопрессином. Этот фармакологический профиль обеспечивает возможность применения десмопрессина для антидиуретического воздействия, не вызывая значительных увеличений артериального давления. Десмопрессин выпускается в виде ацетата и в форме таблеток, и в виде интраназального спрея, и обычно назначается в связи с ночным энурезом (PNE) и центральным несахарным диабетом. Выпускаемые промышленностью лекарственные формы не были утверждены для применения при лечении ночной полиурии, для отсрочки мочеиспускания или по поводу недержания мочи.

Десмопрессин вводился внутривенно, подкожно, интраназально и перорально. Внутривенный путь введения клинически используется почти исключительно для лечения пациентов с легкой гемофилией или болезнью фон Виллебранда для подъема уровня в крови фактора VIII перед хирургическим вмешательством. Подкожная инъекция используется нечасто и в первую очередь у пациентов с центральным несахарным диабетом, причем недостаточность вазопрессина приводит к выработке почками больших объемов крайне разбавленной мочи, что может вызвать тяжелую дегидратацию. Интранзальное введение десмопрессина посредством назального спрея утверждено для поддерживающего лечения пациентов с центральным несахарным диабетом и у детей (в возрасте от 6 до 16 лет) с первичным ночным энурезом. Пероральная таблетированная лекарственная форма десмопрессина также была утверждена для лечения центрального несахарного диабета и первичного ночного энуреза.

Основной недостаток подкожной инъекции заключается в том, что это трудная и неудобная процедура, приводящая к низкому соблюдению пациентами предписанного лечения, особенно у детей. Хотя пероральный или назальный пути введения более удобны, они вызывают низкие или вариабельные величины биодоступности, составляющие 0,1% для перорального и 3,4% для назального введения при 10- и 20-кратных диапазонах максимальных уровней в крови. Десмопрессин, молекула с массой 1183 Да, обычно вводится в дозе 10-20 мкг для назального и 100-400 мкг для перорального введения.

В настоящее время, утвержденная маркировка для десмопрессина рекомендует введение в следующих диапазонах, в зависимости от клинического показания и пути введения:

Клиническое показание	Путь введения (% биодоступности)	Диапазон дозы (суточной)
Гемофилия/болезнь фон Виллебранда	Внутривенное (100)	0,3 мкг/кг (21 мкг для пациента с массой тела 70 кг)
Центральный несахарный диабет (CDI)	Внутривенный (100)Подкожный (±90)Интраназальный (3-5)Пероральный (0,1)	2-4 мкг 4 р/д или 1-2 мкг 2 р/д2-4 мкг 4 р/д или 1-2 мкг 2 р/д5-40 мкг 4 р/д или 5-20 мкг 2 р/д100-600 мкг 2 р/д
Первичный ночной энурез (PNE)	Интраназальный (3-5)Пероральный (0,1)	10-40 мкг 4 р/д200-600 мкг 4 р/д

Средняя максимальная концентрация в плазме/сыворотке (C_max), достигнутая типичной интраназальной дозой (20 мкг, по 10 мкг в каждую ноздрю) десмопрессина по поводу центрального несахарного диабета (CDI) или PNE составляет 20-30 пкг/мл, на основании биодоступности 3-5%. Для пероральной таблетки десмопрессина с биодоступностью лишь 0,1-0,15%, стандартная доза 200-400 мкг также создала бы средний максимальный уровень в плазме/плазме/сыворотке 20-30 пкг/мл. (Биодоступнеость широко варьируется от индивидуума к индивидууму).

Хотя, как оказалось, существующие препаративные формы адекватны для многих пациентов при использовании по этим клиническим показаниям, вариабельная эффективность и изредка встречающаяся гипонатриемия продолжают оставаться проблемами, связанными с указанной выше вариабельностью. Пациенты часто предпочитают таблетки ввиду легкости их применения, приема по усмотрению и отсутствия неопределенности правильного введения. Однако таблетки в целом должны приниматься со стаканом воды или другого напитка, что представляет проблему, поскольку прием жидкости должен быть ограничен в связи с лечением десмопрессина; и для пациента гораздо яснее инструкция, когда прием воды вообще отсутствует. Кроме того, хотя указанные выше дозы и концентрации в плазме/сыворотке эффективны для лечения CDI и PNE, было показано, что стандартные дозировки десмопрессина вызывают нежелательные побочные эффекты, включая высокую частоту встречаемости гипонатриемии.

Действительно, Администрация по Пищевым Продуктам и Лекарственным Средствам США недавно предупредила врачей и общественность, что «у определенных пациентов, включая детей, получающих лечение интраназальной препаративной формой [десмопрессина ацетата] по поводу ночного энуреза (PNE), имеется риск развития тяжелой гипонатриемия, которая может привести к судорогам или смерти».

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способам и устройствам для введения десмопрессина с целью снижения продукции мочи в течение заданного, короткого периода времени и, затем, для восстановления нормальной продукции мочи. Соответственно, эти способы и устройства могут применяться при лечении состояний, таких как центральный несахарный диабет, ночной энурез, ночная полурия, частое мочеиспускание и недержание мочи. Десмопрессин вводится путем нанесения на кожу пациента или через нее в количестве, достаточном для достижения и поддержания в течение выбранного, контролируемого и стойкого периода времени, антидиуретического эффекта, при котором удается избежать нежелательных побочных эффектов, которые включают гипонатриемию. По существу, способы и устройства действуют в качестве искусственного органа, дополняя или замещая активность гипофизарной секреции вазопрессина, но контролируются пациентами и их врачами.

Поскольку длительность антидиуретического эффекта известна или, иначе говоря, потому, что нормальный диурез возвращается примерно через полтора-два часа после окончания поступления препарата в кровоток пациента, и время каждого прекращения известно, то по существу устраняется риск того, что пациент ненамеренно употребит водные жидкости в течение интервала антидиуретического действия, и у него разовьется гипонатриемия.

Способы и устройства, описанные в настоящей заявке, регулируют частоту введения десмопрессина для поддержания концентрации десмопрессина в плазме/сыворотке, которая несколько выше порога антидиуретического эффекта. В отличие от не парентеральных лекарственных форм предшествующего уровня техники, которые характеризуются не только низкой биодоступностью, но также вариабельной (и между пациентами, и у одного и того же пациента) биодоступностью, устройства по изобретению имеют в целом высокую (например, более чем 70%) биодоступность и, что важнее, более низкую вариабельность биодоступности. Введение десмопрессина по схеме с постоянной и контролируемой дозировкой предназначено для того, чтобы избежать значительные побочные эффекты, включая вариабельную эффективность, водную интоксикацию (гипонатриемию), нарушение сна и дискомфорт во время процедуры. В соответствии с изобретением, поддержание стойкой, несколько превышающей пороговую концентрации десмопрессина в крови посредством регуляции входящего потока, обеспечит возможность быстрого прекращения антидиуретического эффекта и быстрого восстановления нормальной продукции мочи после прекращения потока десмопрессина. Соответственно, водные каналы в почках пациента могут по желанию активироваться или инактивироваться, и продукция мочи может инициироваться или подавляться в пределах относительно короткого времени реакции при небольшом усилии и улучшенной точности. Точность и качество лечения десмопрессином в соответствии с изобретением, кроме того, повышается высокой и более стойкой биодоступностью препарата вследствие его введения в кожу или через нее, по сравнению с пероральным, интраназальным или буккальным путями.

В одном аспекте, изобретение предоставляет способы модулирования продукции мочи у нуждающегося в такой модуляции пациента, такого как пациент, страдающий несахарным диабетом, энурезом, ночной полиурией, недержанием мочи или первичным ночным энурезом (PNE). Способы включают введение десмопрессина нанесением на кожу пациента или через нее и могут включать любой из разнообразия трансдермальных или интрадермальных способов введения. Десмопрессин вводится с частотой или в количестве, достаточных для установления концентрации десмопрессина в крови в пределах диапазона примерно от 0,2 до 5 пкг/мл (или, в некоторых вариантах осуществления, в пределах диапазона примерно от 0,5 до 2,5 пкг/мл), и недостаточных для установления более высокой концентрации в крови. Введенный десмопрессин снижает продукцию мочи у пациента. Способы включают поддержание концентрации десмопрессина в крови в пределах указанного диапазона в течение период времени, который может составлять, по меньшей мере, примерно 2 часа (например, от 2 до 8 часов, от 4 до 7 часов, по меньшей мере, 3 часа или не более чем примерно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 12 часов). Поскольку концентрация десмопрессина поддерживается на уровне, несколько выше порога эффективности, прекращение введения обеспечивает возможность восстановления продукции мочи в пределах примерно двух часов после прекращения (например, примерно одного часа, примерно полутора часов или примерно двух сов). Введение может прекращаться, например, удалением или деактивацией устройства доставки десмопрессина или истощением запаса препарата в устройстве. При окончании доставка может полностью прекращаться или может продолжаться на уровне, недостаточном для поддержания превышающей порог концентрации десмопрессина в крови.

Десмопрессин может вводиться с относительно постоянной скоростью потока, достаточной для установления и поддержания концентрации в крови в пределах желательного диапазона. Альтернативно, скорость введения может значительно варьироваться в течение введения. Например, желательная концентрация может быть достигнута первоначально введением болюса десмопрессина в количестве, достаточном для установления концентрации в крови несколько выше пороговой, или введение десмопрессина со скоростью потока, которая быстро устанавливает желательную концентрацию. Затем желательная концентрация может поддерживаться введением десмопрессина с более низкой скоростью потока, поддерживающей эффективную концентрацию в течение периода времени, т.е., балансированием скорости выведения из организма с тем, чтобы удерживать концентрацию более или менее постоянно. Целью является установление и поддержание эффективной концентрации в крови пациента несколько выше пороговой концентрации, которая активирует водные каналы; дозу и частоту введения можно подобрать на основании, например, параметров тела и/или скорости метаболизма пациента. В определенных вариантах осуществления, десмопрессин вводится при скорости потока примерно от 5 до 35 нг/час (например, примерно от 10 до 20 нг/час, примерно от 20 до 35 нг/час или примерно от 5 до 15 нг/час). У более крупных пациентов имеется больший объем внеклеточной жидкости, в которой распределится десмопрессин, и поэтому у них может потребоваться более высокая скорость потока (например, примерно от 30 до 35 нг/час) для достижения концентрации в крови, слегка превышающей пороговый уровень.

В некоторых вариантах осуществления, способы включают введение десмопрессина устройством подачи (например, «накладкой»), наложенным на кожу пациента. В этих вариантах осуществления, введение может быть прекращено, например, удалением устройства доставки, деактивацией его или автоматическим прекращением подачи им препарата, например, после заданного периода времени. В определенных вариантах осуществления, устройство доставки включает переключатель потока десмопрессина для инициации или прекращения потока десмопрессина к пациенту. В определенных вариантах осуществления, устройство доставки включает средство регулирования потока раствора, и способ включает запуск средства регуляции для инициации первой, более высокой скорости потока для установления концентрации десмопрессина в крови и для инициации второй, более низкой скорости потока для поддержания концентрации, посредством этого поддерживая по существу постоянную заданную концентрацию десмопрессина в крови пациента.

Таким образом, в дополнение к предоставлению способов модуляции продукции мочи, изобретение также предоставляет устройства, которые можно применять для установления и поддержания желательной концентрации десмопрессина в крови. В одном варианте осуществления, устройства включают депо, содержащее раствор десмопрессина в фармацевтически приемлемом носителе, элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, сообщающийся через жидкость с депо для наложения на кожу пациента, и средство для доставки раствора десмопрессина из депо к элементу, обеспечивающему контактную поверхность, и внутридермально или трансдермально в кровь пациента.

Доставка лекарственного средства осуществляется при скорости потока, которая достаточна для установления концентрации десмопрессина в крови пациента в пределах диапазона, по меньшей мере, примерно от 0,2 пкг/мл и достигающего уровня примерно 5 пкг/мл, предпочтительно не более чем 2 пкг/мл. Скорость потока может составлять примерно 5, 10, 15 нг/час, 20 нг/час, 25 нг/час, или от 30 до 35 нг/час, (т.е., 5000, 10000, 15000, 20000, 25000 или от 30000 до 35000 пкг/час), преимущественно примерно от 10 до 20 нг/час, предпочтительнее примерно 5-15 нг/час и может варьироваться, как описано в настоящей заявке. Следует отметить, что скорость потока примерно 10 нг/час может поддерживать у взрослого человека с массой тела 70 кг постоянную концентрацию в крови примерно 1,3 мкг/мл, которая находится на уровне или составляет примерно (т.е., едва выше) пороговой концентрации десмопрессина, достаточной для активации водных каналов. В вариантах осуществления, в которых десмопрессин находится в растворе, раствор десмопрессина, расположенный в депо, может желательно иметь концентрацию менее чем 5,0 мкг/мл, а предпочтительно в диапазоне от 0,25 до 2,0 мкг/мл.

Поддержание потока десмопрессина, который приводит к концентрации десмопрессина, несколько превышающей пороговый уровень, служит для активации водных каналов и для снижения или прекращения нормальной продукции мочи. Остановка потока десмопрессина, например, удалением устройства из контакта с кожей приводит к быстрому падению концентрации лекарственного средства ниже порогового уровня, при котором водные каналы активируются, и восстанавливается нормальная продукция мочи. Таким образом, устройства, описанные в настоящей заявке, могут активировать и инактивировать водные каналы в почках пациента, посредством этого подавлять или возобновлять продукцию мочи в пределах относительно короткого времени реакции. Таким образом, в одном варианте осуществления, устройство может первоначально подавать относительно высокий поток для быстрого достижения концентрации десмопрессина в сыворотке в желательном антидиуретической диапазоне, а затем более низкий поток для поддержания желательной низкодозовой концентрации десмопрессина. Прекращение потока или удаление устройства с кожи, или использование механизма, встроенного в устройство, как обсуждается в настоящем описании, быстро обеспечивает нормальный механизм очищения для снижения концентрации десмопрессина в крови. Ввиду того, что начальная концентрация едва превышает порог активации, продукция мочи быстро снижается, например, через 0,5 часа, 1,0 час или, возможно, 2,0 часа в зависимости от исходной концентрации десмопрессина и от физиологии пациента.

В вариантах осуществления, в которых используется трансдермальная доставка, раствор десмопрессина составляется для трансдермальной доставки с использованием методик, известных специалистам в области введения пептидов; и элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, включает проницаемую для раствора десмопрессина поверхность для контакта с наружной поверхностью кожи (эпидермисом) пациента. В вариантах осуществления, в которых используется трансдермальная доставка, элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, может включать одну или более микроструктур. Микроструктуры, которые могут включать микроиглы, перфораторы и другие мелкие формы, подходящие для введения в кожу, такие как микрогранулы, могут использоваться отдельно или в комбинации, например в чипе, для проникновения через ороговевающий слой или эпидермис пациента. Десмопрессин доставляется в дерму через микроструктуру или из нее, которая обеспечивает доступ к крови и лимфе. Предусматривается также, что высушенный или лиофилизированный десмопрессин может наноситься для заливки внутрь микроструктуры, такой как микроигла. После наложения устройства, когда микроиглы вступают в контакт с кровоснабжением пациента, во внутридермальном компартменте, включенный в препаративную форму десмопрессин растворяется в потоке крови или, если находится в высвобождаемом растворе, абсорбируется в нем с желаемой скоростью потока, который прекращается, когда истощается депо десмопрессина. Конструкция таких устройств значительно облегчается очень низкими скоростями потока десмпопрессина и концентрациями в крови, требуемыми для возможности работы. Кроме того, предусматривается, что десмопрессин может быть включен в подвергаемую экструзии твердую лекарственную форму, которую можно инъецировать во внутридермальный или подкожный компартмент в форме микрогранулы соответствующим подобным шприцу устройством, обеспечивающим возможность быстрого или длительного высвобождения лекарственного средства.

Таким образом, должно быть очевидно, что многие определенные варианты осуществления устройств доставки по изобретению могут быть сконструированы путем адаптации известной технологии и инженерных принципов интрадермальной и трансдермальной доставки лекарственных средств, раскрытых в патентной литературе и выпускаемых промышленностью. Адаптация включает одно или комбинацию из следующих манипуляций: регулирование концентрации препарата десмопрессина, регулирование вязкости раствора и других свойств потока, составление препаративной формы десмопрессина с добавками, которые усиливают/ингибируют поток, регулирование скоростей проницаемости через мембраны (или выбором материала мембран, структуры пор, или некоторой комбинации их обоих), применение микроигл соответствующего числа и внутреннего диаметра, применение микроструктур, покрытых лекарственным средством, или залитых в матрицу, применение механизмов для регулирования потока и т.д., с тем, чтобы достичь описанных в настоящей заявке скоростей потока и, таким образом, концентраций в крови и профилей биодоступности. Кроме того, эта известная технология может использоваться для конструирования специфических устройств для различных групп пациентов. Таким образом, скорости и профили потока могут отличаться для устройств, предназначенных для групп больных, имеющих различные объемы крови и/или различные скорости метаболизма. Например, оптимальный профиль скорости потока у гериатрического пациента может отличаться от такового у взрослых среднего возраста, у мужчин от женщин, у детей отличаться от взрослых и т.д. Устройство, адаптированное для детей с массой тела, например, от 15 до 35 кг, может быть идеальным для лечения PNE, в то же время, избегая или минимизируя риск развития у пациента гипонатриемии.

Составленный раствор десмопрессина может быть доставлен из депо раствора десмопрессина внутри устройства в элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, посредством, например, простой пассивной абсорбции или адсорбции средства, оказывающего гидравлическое давление, такого как пружина; устройства электрофоретического привода; или фонофоретического (ультразвукового) устройства для приведения в движение раствора из устройства с заданной скоростью. В одном предпочтительном варианте осуществления, средство доставки может включать объем раствора, находящийся в контакте с задней поверхностью элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей (дистальнее поверхности, которая контактирует с кожей), и поток десмопрессина может быть установлен абсорбционным потоком раствора в элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, вместе с диффузией из элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей, через кожу пациента. В другом варианте осуществления, раствор транспортируется капиллярностью или вызванным потоком через одну или несколько микроигл, выступающих из элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей, во внутридермальный компартмент кожи пациента.

Устройство может также включать регулятор потока раствора десмопрессина для регулирования скорости потока десмопрессина в кровь пациента. Это может принимать форму эндогенного свойства устройства, например устройства, в котором количество высушенного десмопрессина, контактирующего с кровью, в начале высокое. По мере того как высушенный препарат растворяется и транспортируется от участка нанесения меньше высушенного препарата доступно для абсорбции, и поток падает до тех пор, пока не доставляется количество препарата, которым можно пренебречь, и антидиуретический эффект прекращается. В других вариантах осуществления, активный регулятор потока раствора устанавливает первую, более высокую скорость потока для установления предварительно выбранной концентрации десмопрессина внутри крови пациента, и вторую, более низкую скорость потока для поддержания концентрации. Такое активное устройство также может включать таймер для запуска изменения скорости потока и/или переключения потока раствора десмопрессина для инициации или прекращения потока десмопрессина в кровь пациента.

В другом варианте осуществления, обеспечивающий контактную поверхность с кожей элемент устройства содержит микроструктуру (например, микроиглу или микрогранулу), или ряд микроструктур, который проникает через ороговевающий слой кожи пациента. Микроструктура (микроструктуры) могут быть покрыты некоторым количеством десмопрессина, достаточным для установления после вхождения в зацепление с кожей первой, более высокой скорости потока для установления предварительно выбранной, низкой концентрации десмопрессина внутри крови пациента. Необязательно, в микроструктуру (микроструктуры) из депо подается раствор с концентрацией и при скорости потока, подходящими для установления и поддержания концентрации десмопрессина в пределах желательного диапазона дозы. Альтернативно, регулятор потока раствора, который устанавливает вторую, более низкую скорость потока в заданное время для поддержания концентрации, для того, чтобы посредством этого получить заданный интервал по существу постоянной заданной концентрации десмопрессина в крови пациента.

Другие варианты осуществления и детали изобретения представлены в настоящем описании ниже.

Краткое описание чертежей

Изобретение описано в настоящей заявке только в качестве примера со ссылкой на сопровождающие чертежи, где размеры показаны не в масштабе, но скорее выбраны как средство описания структуры и работы различных обсуждаемых устройств, и где:

фиг. 1 представляет собой график концентрации десмопрессина в крови и вариабельной скорости потока в динамике во времени, иллюстрирующий 7-часовую работу устройства, и способ по варианту осуществления изобретения;

фиг. 2 представляет собой график концентрации десмопрессина в крови и постоянной скорости потока в динамике во времени, иллюстрирующий 7-часовую работу устройства, и способ по варианту осуществления изобретения;

фиг. 3 представляет собой схематический вид в разрезе первой формы устройства подачи десмопрессина, использующего трансдермальную доставку;

фиг. 4 представляет собой схематический вид в разрезе второй формы устройства подачи десмопрессина, использующего интрадермальную доставку;

фиг. 5 представляет собой схематический вид в разрезе, показывающий устройство по изобретению, в котором используется гидравлическое давление для доставки регулируемой низкой дозировки десмопрессина пациенту через кожу;

фиг. 6 представляет собой схематический внешний вид в перспективе питаемого аккумуляторной батареей активного устройства, являющегося вариантом осуществления изобретения;

фиг. 7 представляет собой схематический вид в разрезе питаемого аккумуляторной батареей устройства, являющегося вариантом осуществления изобретения.

Одинаковые обозначающие цифры в различных чертежах указывают соответствующие части.

Детальное описание изобретения

Для удобства, ниже представлены определенные термины, используемые в описании и примерах.

«Лечение» включает любой эффект, например уменьшение, снижение, модулирование или устранение, который приводит к улучшению или изменению состояния, заболевания, расстройства и т.д.

«Фармацевтически или фармакологически приемлемые» включают молекулярные структурные элементы и композиции, которые не вызывают неблагоприятные, аллергические или другие нежелательные реакции при введении в зависимости от целесообразности животному или человеку. «Фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все физиологически приемлемые растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие абсорбцию агенты, консерванты и тому подобные.

Изобретение обеспечивает новые решения проблемы лечения пациентов по поводу состояний, характеризуемых избыточной продукцией мочи, неадекватной концентрации мочи, низкой осмоляльности мочи или избыточной частоты мочеиспускания, например, центрального несахарного диабета, первичного ночного энуреза, ночной полиурии, императивных и частых позывов на мочеиспускание во время часов пробуждения, недержания мочи или нежелательной продукции мочи, приводящей к утечке мочи в покое или в результате физического напряжения или стресса.

Десмопрессин оказывает известный антидиуретический фармакологический эффект, который приводит к продукции меньших объемов или более концентрированной мочи. У пациентов с центральным несахарным диабетом гипофиз продуцирует мало или вообще не продуцирует вазопрессин, натуральный антидиуретический гормон. Эта недостаточность приводит к продукции больших объемов очень разбавленной мочи, что может привести к дегидратации и серьезным метаболическим нарушениям, если пациент не употребляет очень большие объемы воды. Десмопрессин, вводимый множество раз ежедневно, замещает недостающий вазопрессин и восстанавливает концентрацию и объем мочи у этих пациентов до уровней, которые ближе к норме. Образом, который подобен введению инсулина пациентам с сахарным диабетом, доза десмопрессина титруется пациентом, стремящимся к балансу потребления жидкости и продукции мочи.

У пациентов с первичным ночным энурезом (непроизвольное мочеиспускание во время ночного сна), антидиуретический эффект десмопрессина уменьшает объем мочи ночью, снижая количество мочи, который мочевой пузырь должен удерживать, и посредством этого, уменьшая или устраняя случаи возникновения энуреза.

У пациентов с ночной полиурией взрослых имеется или полиурия (продукция больших количеств мочи) в ночное время, низкая емкость мочевого пузыря, неполное опорожнение мочевого пузыря или повышенная чувствительность мочевого пузыря к объему мочи. При любом из этих обстоятельств порог удерживания мочи мочевого пузыря превышается в течение ночи, приводя к неврологическим сигналам для мочеиспускания. Это пробуждает пациента для опорожнения мочевого пузыря, прерывая сон. Известный антидиуретический эффект десмопрессина снижает продукцию мочи ночью, задерживая время превышения порога опорожнения мочевого пузыря, приводя к более длительному периоду сна перед мочеиспусканием и уменьшая частоту ночного опорожнения мочевого пузыря.

У пациентов с императивными и частыми позывами на мочеиспускание во время часов пробуждения, часто связанными с гиперреактивным мочевым пузырем (OAB), мочевой пузырь избыточно чувствителен к относительно небольшим объемам мочи, что приводит к потребности в частом мочеиспускании небольших количеств мочи. Известный антидиуретический эффект десмопрессина может уменьшить продукцию мочи, приводя к отсрочке мочеиспускания на несколько часов в течение периода времени, когда пациенту неудобно опорожнять мочевой пузырь.

У пациентов с недержанием мочи различных типов (стрессовое, с императивными позывами и т.д.), часто связанным с аномалиями мочевого пузыря в результате хирургических вмешательств, родов или старения, мочевой пузырь неспособен удерживать даже небольшие объемы мочи. Объемный порог для опорожнения мочевого пузыря низкий, и имеется высокий риск непроизвольного мочеиспускания (недержание мочи). Это может быть вызвано физической активностью или стрессом. Многие пациенты, особенно женщины, носят поглощающие мочу прокладки во избежание смущения и неудобства от нежелательной утечки мочи. Известный антидиуретический эффект десмопрессина уменьшает продукцию мочи, обеспечивающий возможность отсрочки опорожнения мочевого пузыря, потому что имеется задержка в превышении аномально низкого объемного порога для опорожнения мочевого пузыря у этих пациентов.

Две проблемы стоят на пути регулярного и относительно нерегулярного применения десмопрессина взрослыми (или детьми под наблюдением взрослых) для отсрочки опорожнения мочевого пузыря или для временного ингибирования продукции мочи. Первая заключается в излишне низкой и вариабельной биодоступности десмопрессина при пероральном или интраназальном введении. Это ингибирует, например, самостоятельное введение низкой, но эффективной дозы препарата, например, после мочеиспускания, но перед игрой в теннис или постоянно перед сном для предотвращения ночной полиурии или энуреза. «Решением» этой проблемы до этого было предоставление лекарственных форм с низкой биодоступностью, но гораздо более активных, чем требуется для достижения антидиуретического эффекта.

Однако это решение неудовлетворительное ввиду второй проблемы: задержки слишком большого количества воды в организме, вызывающей низкую осмоляльность крови. Высокие дозы десмопрессина вариабельно создают концентрации в крови, намного превышающие антидиуретический порог, что приводит к длительному антидиуретическому эффекту, обычно неизвестной продолжительности, и к задержке воды. Если пациент пьет жидкость, он может быть неспособен поддерживать солевой баланс в приемлемых пределах, потому что его водные каналы активированы, и объем крови остается высоким. Это состояние, известное как «водная интоксикация», вызывает гипонатриемию, опасный побочный эффект лечения десмопрессином, при котором содержание натрия в сыворотке падает до аномально низких уровней. Гипонатриемия может привести к судорогам, сердечным аритмиям, отеку мозга и смерти. Когда десмопрессин вводится неинвазивно, например перорально или через слизистые оболочки, низкая и вариабельная биодоступность от пациента к пациенту и от дозы к дозе приводит к широкому и непрогнозируемому диапазону уровней в крови, которые гораздо труднее регулировать и которые повышают вероятность возникновения гипонатриемии.

Семейство устройств, описанное в настоящей заявке, точно доставляет поток десмопрессина через кожу пациента для индукции, предпочтительно, быстро, концентрации в крови в пределах относительно узкого, низкого диапазона как раз на уровне, необходимом для достижения желательного антидиуретического эффекта, посредством этого обеспечивая возможность нормальным механизмам выведения лекарственного вещества быстро снизить концентрацию в крови ниже антидиуретического порога и минимизировать нежелательные побочные эффекты, такие как гипонатриемия. Таким образом, устройства для длительной доставки низкой дозы обеспечивают возможность отключения потока десмопрессина, так что концентрация десмопрессина в крови относительно быстро падает ниже порога активации водных каналов, обеспечивая возможность возврата к состоянию нормальной продукции мочи.

Устройства и способы, описанные в настоящей заявке, привносят отчетливые и важные медицинские и социальные выгоды для пациентов и лиц, обеспечивающих уход за ними. До настоящего времени количество десмопрессина, назначаемое для лечения центрального несахарного диабета, энуреза, ночной полиурии, частого опорожнения мочевого пузыря в дневное время или недержания мочи, в действительности было гораздо больше, чем необходимо для достижения именно желательного эффекта, который заключается в действии в качестве антидиуретика, ингибирования продукции мочи и предотвращения дегидратации. Заявители обнаружили, что слишком высокая концентрация десмопрессина в крови приводит к длительному антидиуретическому эффекту, который затягивается, пока кровь не будет очищена от десмопрессина, так что возврат к нормальной продукция мочи (и к нормальной повседневной жизни пациента) без необходимости удлиняется и может привести к повышенному риску развития гипонатриемии. Предоставление устройства, которое трансдермально или интрадермально доставляет длительную низкую дозу (низкую C_max) препарата едва выше порога активности, обеспечивает возможность быстрого возврата к гомеостазу и позволяет пациенту точно, безопасно и удобно самостоятельно регулировать продукцию мочи.

При лечении состояний мочевыводящей системы, таких как недержание мочи, энурез, ночная полиурия, частое опорожнение мочевого пузыря и центральный несахарный диабет, психологическое благополучие пациента, вероятно, так же важно как физический комфорт пациента. Эти состояния нарушают типы сна (энурез, ночная полиурия) и нормальную, повседневную активность (недержание мочи). Способность пациентов, страдающих этими состояниями и являющихся кандидатами на лечение десмопрессином для облегчения их избыточной продукции мочи, вести нормальную, прогнозируемую повседневную жизнь в основном воспринимаемую населением как должное (или вернуться к ней), является важным аспектом их лечения.

Таким образом, описанные в настоящей заявке устройства и способы обеспечивают возможность надежного, неинвазивного низко дозового и удобного лечения пациентов, страдающих состояниями, характеризующимися избыточной продукцией мочи, или неспособностью регулировать опорожнение мочевого пузыря на некотором уровне. Устройства носятся на коже или прикрепляются к ней и доставляют пациенту постоянный, низкий, воспроизводимый поток десмопрессина или его аналогов точно на уровне, необходимом для подавления избыточной продукции мочи, и быстро прекращают доставку препарата при их программировании или удалении (при прекращения входящего потока), когда возвращается нормальная продукция мочи, например когда пациент пробуждается ото сна, или через интервал, который определяет пациент или лицо, осуществляющее уход за ним, например, в конце длительного путешествия, когда пациенту удобно или можно опорожнить мочевой пузырь в соответствующем месте. Употребление жидкости ограничивается в течение всего времени, п