Бициклосульфониловая кислота (bcsa) и ее применение в качестве терапевтических агентов

Бициклосульфониловая кислота (bcsa) и ее применение в качестве терапевтических агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

Настоящая заявка является родственной Заявке на Патент США номер 60/924518, зарегистрированной 18 мая 2007 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в целом имеет отношение к области терапевтических соединений и более конкретно к некоторым соединениям, которые являются производными бициклосульфонильной кислоты (BCSA), действующим как ингибиторы фермента, катализирующего образование фактора некроза опухоли-α, (Tumour Necrosis Factor-α Converting Enzyme, TACE). Соединения согласно настоящему изобретению являются полезными для лечения состояний, опосредуемых фактором некроза опухоли-α (TNF-α), таких как ревматоидный артрит; воспаление; псориаз; септический шок; отторжение имплантата; кахексия; анорексия; застойная сердечная недостаточность; постишемическая травма, связанная с реперфузией; воспалительное заболевание центральной нервной системы; воспалительное заболевание кишечника; резистентность к инсулину; инфекция ВИЧ; рак; хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или астма. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные соединения и применению указанных соединений и композиций как in vitro, так и in vivo, для ингибирования ТАСЕ и лечения состояний, течение которых улучшается при ингибировании ТАСЕ.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В целях более полного описания и раскрытия изобретения и предшествующего уровня техники, к которому относится настоящая заявка, в настоящем описании процитирован ряд патентов и публикаций. Содержание каждой из этих публикаций и патентов полностью включено в настоящее описание посредством ссылки, как если бы независимо в данное описание было включено содержание каждого индивидуального процитированного документа.

На протяжении настоящего описания, включая нижеследующую формулу изобретения, если из контекста не следует обратное, слово «включать/содержать» и его варианты, такие как «включает/содержит» и «включающий/содержащий» следует понимать как включение указанной сущности или этапа, или группы сущностей или этапов, но не в качестве исключения любой другой сущности или этапа, или группы сущностей или этапов.

Следует отметить, что в описании и прилагаемой формуле изобретения применяемые формы единственного числа охватывают также соответствующие множественные формы, если контекст явно не указывает на обратное. Так, например, ссылка на "фармацевтический носитель" включает смеси из двух или более таких носителей, и тому подобное.

В настоящем описании диапазоны часто выражены в виде от "приблизительно" одного конкретного значения и/или до "приблизительно" другого конкретного значения. Когда диапазон представлен в таком виде, другие варианты реализации включают диапазон от указанного конкретного значения и/или до другого указанного значения. Подобным образом, если значения выражены приближенно, применение оборота "приблизительно" следует трактовать таким образом, что конкретные значения включены в другие варианты реализации настоящего изобретения.

ТАСЕ

ТАСЕ (фермент, конвертирующий в TNF-α) катализирует образование TNF-α (фактора некроза опухоли-α) из мембранно-связанного белка предшественника TNF-α. TNF-α представляет собой провоспалительный цитокин, который, как считают, играет роль в многочисленных заболеваниях, включая следующие:

ревматоидный артрит (см., например, Shire et al., 1998; Isomaki et al., 1997; Camussi et al., 1998);

воспаление (см., например, Ksontini et al., 1988);

псориаз (см., например, Le et al., 2005; Palladino et al., 2003);

септический шок (см., например, Mathison et al.,1988, Miethke et al., 1992);

отторжение имплантата (см., например, Piguet et al., 1987;

кахексию (см., например, Beutler et al., 1988);

анорексию (см., например, Schattneret al., 1990);

застойную сердечную недостаточность (см., например, Packer et al., 1995; Ferrari et al., 1995);

постишемическую травму, связанную с реперфузией (см., например, Gu et al., 2006);

воспалительное заболевание центральной нервной системы (см., например, Grau et al., 1987);

воспалительное заболевание кишечника (см., например, McDonald et al., 1990);

резистентность к инсулину (см., например, Hotamisligil et al., 1993);

инфекцию ВИЧ (см., например, Peterson et al., 1992; Pallares-Trujillo et al., 1995);

рак (см., например, Old, 1985);

хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или астму (см., например, Trifilieff et al., 2002).

Дополнительные примеры таких заболеваний включают: остеоартрит, язвенный колит, болезнь Крона, рассеянный склероз и дегенеративную потерю хрящевой ткани.

Несколько исследовательских групп синтезировали производные гидроксамовой кислоты, содержащие сульфонамидную группу, в качестве потенциальных антипролиферативных и противовоспалительных агентов (см., например, Levin et al., 1999; Ohtani et al., 1993; Owen et al., 2000, Yu et al., 2006).

Хотя известен ряд ингибиторов ТАСЕ, многие из этих соединений являются пептидами или аналогами пептидов, к недостаткам которых относятся проблемы с биодоступностью и фармакокинетическим профилем. Кроме того, многие из таких соединений демонстрируют отсутствие селективности, являясь мощными ингибиторами металлопротеаз матрикса, в частности ММР-1 (коллагеназы 1). На основании клинических испытаний ингибиторов металлопротеаз предполагают, что ММР-1 вызывает боль в суставах (см., например, Scrip, 1988).

Таким образом, обладающие длительным действием, селективные, биодоступные при пероральном введении, непептидные ингибиторы ТАСЕ являются крайне желательными для лечения вышеуказанных состояний.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из аспектов настоящего изобретения относится к некоторым производным "бициклосульфонильной кислоты" (BCSA), описанным в настоящей заявке.

Еще один аспект изобретения, раскрытого в настоящей заявке, относится к фармацевтической композиции, которая содержит производное BCSA, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Еще один аспект настоящего изобретения, раскрытого в настоящей заявке, относится к способу приготовления фармацевтической композиции, включающему смешивание производного BCSA, описанного в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или наполнителя.

Еще один аспект настоящего изобретения, описанный в настоящей заявке, относится к производному BCSA для применения в способе лечения (например, заболевания или расстройства) организма человека или животного посредством терапии.

Еще один аспект настоящего изобретения, описанный в настоящей заявке, относится к применению производного BCSA в изготовлении лекарственного средства для лечения (например, заболевания или расстройства) организма человека или животного.

Еще один аспект настоящего изобретения, описанный в настоящей заявке, относится к способу лечения (например, заболевания или расстройства), включающему введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества BCSA, предпочтительно в виде фармацевтической композиции.

В одном варианте реализации настоящего изобретения указанное лечение представляет собой лечение заболевания или расстройства, опосредуемого ТАСЕ, например заболевания или расстройства, про которое известно, что оно опосредуется ТАСЕ.

В одном варианте реализации указанное лечение представляет собой лечение заболевания или расстройства, симптоматика которого улучшается при ингибировании ТАСЕ, например заболевания или расстройства, про которое известно, что симптоматика указанного состояния улучшается при ингибировании ТАСЕ.

В одном варианте реализации указанное лечение представляет собой лечение заболевания или расстройства, которое лечат ингибитором ТАСЕ, например заболевания или расстройства, про которое известно, что его лечат ингибитором ТАСЕ.

В одном варианте реализации указанное лечение представляет собой лечение ревматоидного артрита; воспаления; псориаза; септического шока; отторжения имплантата; кахексии; анорексии; застойной сердечной недостаточности; постишемической травмы, связанной с реперфузией; воспалительного заболевания центральной нервной системы; воспалительного заболевания кишечника; резистентности к инсулину; инфекции ВИЧ; рака; хронического обструктивного заболевания легких (COPD) или астмы.

В одном варианте реализации указанное лечение представляет собой лечение остеоартрита, язвенного колита, болезни Крона, рассеянного склероза или дегенеративной потери хряща.

В одном варианте реализации указанное лечение представляет собой лечение воспаления.

В одном варианте реализации указанное лечение представляет собой лечение ревматоидного артрита.

В одном варианте реализации указанное лечение представляет собой лечение псориаза.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования ТАСЕ в клетке in vitro или in vivo, который включает осуществление контакта указанной клетки с эффективным количеством производного BCSA, описанного в настоящей заявке.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу регулирования (например, ингибирования) высвобождения в клетке цитокинов (например, высвобождения TNF-α), in vitro или in vivo, который включает приведение указанной клетки в контакт с эффективным количеством производного BCSA, описанного в настоящей заявке.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к набору, который содержит: (а) производное BCSA, описанное в настоящей заявке, предпочтительно в составе фармацевтической композиции и в подходящем контейнере и/или в подходящей упаковке и (b) инструкции по применению, например письменные инструкции о том, как принимать указанное производное/композицию.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединениям, которые можно получать описанным в настоящей заявке способом синтеза или способом, включающим описанный в настоящей заявке способ синтеза.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединениям, полученным посредством описанного в настоящей заявке способа синтеза или способом, который включает описанный в настоящей заявке способ синтеза.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к новым промежуточным соединениям, описанным в настоящей заявке, пригодным для применения в способах синтеза, описанных в настоящей заявке.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению таких новых промежуточных соединений, описанных в настоящей заявке, пригодных для применения в способах синтеза, описанных в настоящей заявке.

Специалист в данной области примет во внимание, что особенности и предпочтительные варианты реализации одного аспекта изобретения будут также относиться к другим аспектам изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения

Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям нижеследующей формулы и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам (которые собирательно называют в настоящей заявке «соединениями (BCSA) бициклосульфонильной кислоты»:

где:

W независимо представляет собой -N= или -CR^PW=;

X независимо представляет собой -N= или -CR^PX=;

Y независимо представляет собой -N= или -CR^PY=;

Z независимо представляет собой -N= или -CR^PZ=;

каждый из -R^PW, -R^PX, -R^PY и -R^PZ, если присутствует, независимо представляет собой -Н или -R^RS1;

где каждый -R^RS1, если присутствует, независимо представляет собой заместитель при кольце;

и где z равно 0 или 1;

и где -J< независимо представляет собой -N< или -СН<;

и где:

-R^AK- независимо представляет собой:

ковалентную связь,

-R^AK1-, -R^AK2-, -R^AK3-,

-R^AK4-, -R^AK1-R^AK4-, -R^AK4-R^AK1-, -R^AK1-R^AK4-R^AK1-,

-R^AK5-, -R^AK1-R^AK5-, -R^AK5-R^AK1-, или -R^AK1-R^AK5-R^AK1-.

где:

каждый -R^AK1- независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6 алкилен, который может иметь заместители;

-R^AK2- независимо представляет собой алифатический С_2-6 алкенилен, который может иметь заместители;

-R^AK3- независимо представляет собой алифатический С_2-6 алкинилен, который может иметь заместители;

каждый -R^AK4- независимо представляет собой насыщенный С_3-6 циклоалкилен, который может иметь заместители и

каждый -R^AK5- независимо представляет собой С_3-6 циклоалкенилен, который может иметь заместители;

и где:

-R^N независимо представляет собой -Н, -R^NN, -R^NNN или -L^N-R^NNN; где:

-L^N- независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6 алкилен, который может иметь заместители;

-R^NNN независимо представляет собой С_1-6алкил, который может иметь заместители

и

-R^NNN независимо представляет собой С_3-6 циклоалкил, С_3-7 гетероциклил, С_6-10 карбоарил или С_5-10 гетероарил, которые могут иметь заместители.

Стереохимия

Многие из приведенных в настоящем описании химических структур показаны в одной или более различных стереоизомерных конфигурациях. Аналогично, во многих показанных в настоящем описании химических структурах их стереизомерная конфигурация не показана. Аналогично, во многих, описанных в настоящей заявке структурах показаны конкретные стереоизомерные конфигурации в одном или более положениях, но они не показаны в одном или более других положениях. Если у приведенной в настоящей заявке химической структуры стереоизомерная конфигурация в определенном положении указанной структуры не показана, подразумевается что такая изображенная структура охватывает все возможные стереоизомерные конфигурации в данном положении, как конкретно для данной конфигурации, и так как если бы каждая стереоизомерная конфигурация, равно как и смесь стереоизомеров (то есть рацемическая смесь) для данного положения были упомянуты индивидуально.

Отметим, что углеродный атом в кольце, присоединенный к группе J (то есть атом, помеченный звездочкой (*) в следующей формуле) обязательно является хиральным центром.

В одном варианте реализации углеродный атом в кольце, присоединенный к группе J (то есть атом, помеченный звездочкой (*)) имеет конфигурацию, описываемую следующей формулой:

В одном варианте реализации углеродный атом в кольце, присоединенный к группе J (то есть атом, помеченный звездочкой (*)) имеет конфигурацию, описываемую следующей формулой:

В одном варианте реализации углеродный атом в кольце, присоединенный к группе J (то есть атом, помеченный звездочкой (*)) находится в (R) конфигурации.

В одном варианте реализации углеродный атом в кольце, присоединенный к группе J (то есть атом, помеченный звездочкой (*)) находится в (S) конфигурации.

Группы W, X, Y и Z

В одном варианте реализации:

W независимо представляет собой -N= или -CR^PW=,

X независимо представляет собой -N= или -CR^PX=,

Y независимо представляет собой -N= или -CR^PY= и

Z независимо представляет собой -N= или -CR^PZ=;

причем только одна или только две группы из W, X, Y и Z представляют собой -N=.

В одном варианте реализации:

W независимо представляет собой -N= или -CR^PW=,

X независимо представляет собой -N= или -CR^PX=,

Y независимо представляет собой -N= или -CR^PY=, и

Z независимо представляет собой -N= или -CR^PZ=;

причем только одна группа из W, X, Y и Z представляет собой -N=.

В одном варианте реализации:

W независимо представляет собой -CR^PW=,

X независимо представляет собой -CR^PX=,

Y независимо представляет собой -CR^PY= и

Z независимо представляет собой -CR^PZ=

В одном варианте реализации:

W независимо представляет собой -N=,

X независимо представляет собой -CR^PX=,

Y независимо представляет собой -CR^PY= и

Z независимо представляет собой -CR^PZ=.

В одном варианте реализации:

W независимо представляет собой -CR^PW=,

X независимо представляет собой -N=,

Y независимо представляет собой -CR^PY= и

Z независимо представляет собой -CR^PZ=.

В одном варианте реализации:

W независимо представляет собой -CR^PW=

X независимо представляет собой -CR^PX=,

Y независимо представляет собой -N= и

Z независимо представляет собой -CR^PZ=.

В одном варианте реализации:

W независимо представляет собой -CR^PW=,

X независимо представляет собой -CR^PX=,

Y независимо представляет собой -CR^PY= и

Z независимо представляет собой -N=.

В одном варианте реализации, каждый из -R^PW, -R^PX, -R^PY и -R^PZ, если присутствует, независимо представляет собой -Н.

Группа -[NH]_z-

В одном варианте реализации z независимо равно 1.

В одном варианте реализации z независимо равно 0.

Группа J

В одном варианте реализации -J< независимо представляет собой -N<.

В одном варианте реализации -J< независимо представляет собой -СН<.

Группа -R^AK-

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой: ковалентную связь,

-R^AK1-, -R^AK2-, -R^AK3-

-R^AK4-, -R^AK1-R^AK4-, -R^AK4-R^AK1-, -R^AK1-R^AK4-R^AK1-,

-R^AK5-, -R^AK1-R^AK5-, -R^AK5-R^AK1-, -R^AK1-R^AK5-R^AK1-.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой:

-R^AK1, -R^AK2-, -R^AK3-

-R^AK4-, -R^AK1-R^AK4-, -R^AK4-R^AK1-, -R^AK1-R^AK4-R^AK1-,

-R^AK5-, -R^AK1-R^AK5-, -R^AK5-R^AK1-, -R^AK1-R^AK5-R^AK1-.

В одном варианте реализации -R^AK- представляет собой независимо:

-R^AK1-, -R^AK2-, -R^AK3-,

-R^AK4-, -R^AK1-R^AK4-, -R^AK4-R^AK1-, -R^AK1-R^AK4-R^AK1-.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой -R^AK1-, -R^AK2- или -R^AK3-.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой -R^AK1- или R^AK2-.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой -R^AK1-.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой -R^AK2-.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой -R^AK3-.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой -R^AK1- или ковалентную связь.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой ковалентную связь.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой:

-R^AK4-, -R^AK1-R^AK4-, -R^AK4-R^AK1- или -R^AK1-R^AK4-R^AK1-.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой -R^AK4-.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой -R^AK1-R^AK4-.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой -R^AK4-R^AK1-.

В одном варианте реализации -R^AK- независимо представляет собой

-R^AK1-R^AK4-R^AK1-.

Группа -R^AK1-

В одном варианте реализации, каждый -R^AK1-, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-6 алкилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK1-, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK1-, если присутствует, может независимо не иметь или иметь заместители, например один или более заместитель (например, 1, 2, 3) -R^G1.

В одном варианте реализации, у каждого -R^AK1-, если он присутствует, заместители независимым образом отсутствуют.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK1-, если присутствует, независимо представляет собой -(CH₂)_q-, где q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK1-, если присутствует, независимо представляет собой -(CH₂)-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK1-, если присутствует, независимо представляет собой -(CH₂)-, -(CH₂)₂- или -(CH₂)₃-.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK1-, если присутствует, независимо представляет собой -(CH₂)- или -(CH₂)₂-.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK1-, если присутствует, независимо представляет собой -(CH₂)-.

Группа -R^AK2-

В одном варианте реализации, -R^AK2-, если присутствует, независимо представляет собой алифатический С_2-6алкенилен, который может иметь заместители.

Термин "С_2-6 алкенилен", применяемый в настоящей заявке, относится к двухвалентной бидентатной алифатической гидрокарбильной группе, которая содержит от 2 до 6 атомов углерода и имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную связь, но не имеет тройных углерод-углеродных связей.

В одном варианте реализации, -R^AK2-, если присутствует, независимо представляет собой алифатический С_2-4 алкенилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, -R^AK2-, если присутствует, независимо может не иметь или иметь заместители, например один или более заместитель, например один или более (например, 1, 2, 3) заместителя -R^G1.

В одном варианте реализации, -R^AK2-, если присутствует, независимо не имеет заместители.

В одном варианте реализации, -R^AK2-, если присутствует, независимо представляет собой:

-СН=СН-,

-С(СН₃)=СН-, -СН=С(СН₃)-,

-СН=СН-CH₂-,

-С(СН₃)=СН-CH₂-, -СН=С(СН₃)-CH₂-, -СН=СН-СН(СН₃)-,

-CH₂-СН=СН-,

-СН(СН₃)-СН=СН-, -CH₂-С(СН₃)=СН-, -CH₂-СН=С(СН₃)-,

-СН=СН-CH₂-CH₂-, -CH₂-СН=СН-CH₂- или -CH₂-CH₂-СН=СН-.

Группа -R^AK3-

В одном варианте реализации, -R^AK3-, если присутствует, независимо представляет собой алифатический С_2-6алкинилен, который может иметь заместители.

Термин "С_2-6алкинилен", применяемый в настоящем описании, относится к двухвалентной бидентатной алифатической гидрокарбильной группе, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и, возможно, также одну или более двойные углерод-углеродные связи.

В одном варианте реализации, -R^AK3-, если присутствует, независимо представляет собой алифатический С_2-4 алкинилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, группа -R^AK3-, если присутствует, независимо не имеет или имеет заместители, например один или более заместитель, например один или более (например, 1, 2, 3) заместитель -R^G1.

В одном варианте реализации, -R^AK3-, если присутствует, независимо не имеет заместители.

В одном варианте реализации, -R^AK3-, если присутствует, независимо представляет собой:

-C≡C-,

-С≡С-CH₂-, -С≡С-СН(СН₃)-,

-CH₂-С≡С-, -СН(СН₃)-С≡С-,

-С≡С-CH₂-CH₂-, -С≡С-СН(СН₃)-CH₂-, -С≡С-CH₂-СН(СН₃)-,

-CH₂-С≡С-CH₂-, -СН(СН₃)-С≡С-CH₂-, -CH₂-С≡С-СН(СН₃)-,

-CH₂-CH₂-С≡С-, -СН(СН₃)-CH₂-С≡С-, -CH₂-СН(СН₃)-С≡С-,

-С≡С-СН=СН-, -С≡С-С(СН₃)=СН-, -С≡С-СН=С(СН₃)-,

-СН=СН-С≡С-, -С(СН₃)=СН-С≡С- или -СН=С(СН₃)-С≡С-.

Группы -R^AK4-, -R^AK1-R^AK4-, -R^AK4-R^AK1- и -R^AK1-R^AK4-R^AK1-

В одном варианте реализации, каждый -R^AK4-, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный С_3-6 циклоалкилен, который может иметь заместители.

Термин "насыщенный С_3-6 циклоалкилен", применяемый в настоящей заявке, относится к двухвалентной бидентатной насыщенной карбоциклической группе, которая содержит в кольце от 3 до 6 атомов, причем указанные атомы кольца представляют собой атомы углерода, и где один или два указанных атомов кольца являются точками присоединения.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK4-, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный С_3-5 циклоалкилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK4-, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный и возможно замещенный С_3-4 циклоалкилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK4-, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный и возможно замещенный С_4-6 циклоалкилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK4-, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный и возможно замещенный С_5-6 циклоалкилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK4-, если присутствует, независимо может не иметь или иметь заместители, например один или более заместитель, например один или более (например, 1, 2, 3) заместитель -R^G1.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK4-, если присутствует, независимо не имеет заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK4-, если присутствует, независимо представляет собой:

циклопропил-диил, циклобутил-диил, циклопентил-диил или циклогексил-диил.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK4-, если присутствует, независимо представляет собой циклопропил-диил.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK4-, если присутствует, независимо представляет собой циклопропил-1,1-диил.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK1-R^AK4-, если присутствует, независимо представляет собой:

метиленциклопропил-диил, метиленциклобутил-диил, метиленциклопентил-диил или метиленциклогексил-диил.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK4-R^AK1-, если присутствует, независимо представляет собой:

циклопропил-диил-метилен, циклобутил-диил-метилен,

циклопентил-диил-метилен или циклогексил-диил-метилен.

В одном варианте реализации, -R^AK1-R^AK4-R^AK1-, если присутствует, независимо представляет собой:

метилен-циклопропил-диил-метилен, метилен-циклобутил-диил-метилен,

метилен-циклопентил-диил-метилен или метилен-циклогексил-диил-метилен.

Группа -R^AK5-

В одном варианте реализации, каждый -R^AK5-, если присутствует, независимо представляет собой С_3-6 циклоалкенилен, который может иметь заместители.

Термин "С_3-6 циклоалкенилен", применяемый в настоящей заявке, относится к двухвалентной бидентатной карбоциклической группе, которая содержит в кольце от 3 до 6 атомов и имеет в кольце по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, но не имеет в кольце тройные углерод-углеродные связи, причем указанные атомы кольца представляют собой атомы углерода, и один или два указанных атома кольца являются точками присоединения.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK5-, если присутствует, независимо представляет собой С_3-5 циклоалкенилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK5-, если присутствует, независимо представляет собой С_3-4 циклоалкенилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK5-, если присутствует, независимо представляет собой С_4-6 циклоалкенилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK5-, если присутствует, независимо представляет собой С_5-6 циклоалкенилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK5-, если присутствует, независимо может не иметь или иметь заместители, например один или более заместитель, например один или более (например, 1, 2, 3) заместитель -R^G1.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK5-, если присутствует, независимо не имеет заместители.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK5-, если присутствует, независимо представляет собой:

циклопропенил-диил, циклобутенил-диил, циклопентенил-диил или циклогексенил-диил.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK1-R^AK5-, если присутствует, независимо представляет собой:

Метилен-циклопропенил-диил, метилен-циклобутенил-диил,

Метилен-циклопентенил-диил или метилен-циклогексенил-диил.

В одном варианте реализации, каждый -R^AK5-R^AK1-, если присутствует, независимо представляет собой:

циклопропенил-диил-метилен, циклобутенил-диил-метилен,

циклопентенил-диил-метилен или циклогексенил-диил-метилен.

В одном варианте реализации, -R^AK1-R^AK5-R^AK1-, если присутствует, независимо представляет собой:

метилен-циклопропенил-диил-метилен, метилен-циклобутенил-диил-метилен,

метилен-циклопентенил-диил-метилен или метилен-циклогексенил-диил-метилен.

Заместители -R^G1

В одном варианте реализации, каждый -R^G1, если присутствует, независимо представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -OR^A1, -OCF₃, -С(=O)ОН, -C(=O)OR^A1, -NH₂, -NHR^A1, -NR^A1 ₂, -NR^A2R^A3, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NHR^A1, -C(=O)-NR^A1 ₂, -C(=O)-NR^A2R^A3, фенил или бензил; где каждый радикал R^A1 независимо представляет собой алкил, фенил или бензил; и каждый -NR^A2R^A3 независимо представляет собой пирролидино-, пиперидино-, пиперизино- или морфолино-группу, которая может не иметь или иметь заместители, выбранные из С_1-3алкила и -CF₃.

В одном варианте реализации, каждый -R^G1, если присутствует, независимо представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -ОМе, -OEt, или -OCF₃.

Группа -R^N

В одном варианте реализации -R^N независимо представляет собой -Н, -R^NN, -R^NN, или -L^N-R^NNN.

В одном варианте реализации, -R^N независимо представляет собой -Н, -R^NNN или

-L^N-R^NNN.

В одном варианте реализации, -R^N независимо представляет собой -Н или -R^NN.

В одном варианте реализации, -R^N независимо представляет собой -R^NNN или -L^N-R^NNN.

В одном варианте реализации, -R^N независимо представляет собой -Н.

В одном варианте реализации, -R^N независимо представляет собой -R^NN.

В одном варианте реализации, -R^N независимо представляет собой -R^NNN.

В одном варианте реализации, -R^N независимо представляет собой -L^N-R^NNN.

Группа -L^N-

В одном варианте реализации -L^N-, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-6алкилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, -L^N-, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-3алкилен, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации -L^N-, если присутствует, независимо может не иметь или иметь заместители, например один или более заместитель, например один или более (например, 1, 2, 3) заместитель -R^G2.

В одном варианте реализации, -L^N-, если присутствует, независимо не имеет заместителей.

В одном варианте реализации, -L^N-, если присутствует, независимо представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-.

В одном варианте реализации, -L^N-, если присутствует, независимо представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-.

В одном варианте реализации, -L^N-, если присутствует, независимо представляет собой -CH₂-.

Заместители -R^G2

В одном варианте реализации, каждый -R^G2, если присутствует, независимо представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -OR^A1, -OCF₃, -С(=O)ОН, -C(=O)OR^A1,

-NH₂, -NHR^A1, , -NR^A2R^A3, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NHR^A1, , -C(=O)-NR^A2R^A3, фенил, или бензил; где каждый R^A1 независимо представляет собой алкил, фенил или бензил; и каждый -NR^A2R^A3 независимо представляет собой пирролидино-, пиперидино-, пиперизино- или морфолиногруппу и независимо может не иметь или иметь в качестве заместителя одну или более группу, выбранную из С_1-3 алкила и -CF₃.

В одном варианте реализации, каждый -R^G2, если присутствует, независимо представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -ОМе, -OEt или -OCF₃.

Группа -R^NN

В одном варианте реализации, -R^NN, если присутствует, независимо представляет собой С_1-6 алкил, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, -R^NN, если присутствует, независимо представляет собой С_1-4алкил, который может иметь заместители.

В одном варианте реализации, -R^NN, если присутствует, независимо не имеет или имеет заместители, например один или более заместитель, например один или более (например, 1, 2, 3) заместитель -R^G3.

В одном варианте реализации, -R^NN, если присутствует, независимо не имеет заместителей.

В одном варианте реализации, -R^NN, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -н-Pr, или -изо-Pr.

Заместители -R^G3

В одном варианте реализации, каждый -R^G3, если присутствует, независимо представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -OR^A1, -OCF₃, -С(=O)ОН, -C(=O)OR^A1,

-NH₂, -NHR^A1, , -NR^A2R^A3, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NHR^A1, , -C(=O)-NR^A2R^A3; где каждый R^A1 независимо представляет собой С_1-4 алкил, фенил или бензил; а каждый -NR^A2R^A3 независимо представляет собой пирролидино-, пиперидино-, пиперизино- или морфолиногруппу и независимо может не иметь или иметь в качестве заместителей одну или более группу, которая выбрана из С_1-3 алкила и -CF₃.

В одном варианте реализации, каждый -R^G3, если присутствует, независимо представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -ОМе, -OEt или -OCF₃.

Группа -R^NNN

В одном варианте реализации, -R^NNN, если присутствует, независимо представляет собой С_3-6 циклоалкил, С_3-7 гетероциклил, С_6-10 карбоарил или С_5-10 гетероарил, которые могут иметь заместители.

В одном варианте реализации, -R^NNN, если присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперизинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил, диазепинил, фенил, нафтил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, бензофуранил, изобензофуранил, индазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, индолил, изоиндолил, карбазолил, карболинил, акридинил, феноксазинил или фенотиазинил, которые могут иметь заместители.

В одном варианте реализации, -R^NNN, если присутствует, независимо представляет собой С_6-10 карбоарил или С_5-10 гетероарил, которые могут иметь заместители.

В одном варианте реализации, -R^NNN, если присутствует, независимо представляет собой фенил, нафтил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, бензофуранил, изобензофуранил, индазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, индолил, изоиндолил, карбазолил, карболинил, акридинил, феноксазинил или фенотиазинил, которые могут иметь заместители.

В одном варианте реализации, -R^NNN, если присутствует, независимо представляет собой фенил, нафтил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил, которые могут иметь заместители.

В одном варианте реализации, -R^NNN, если присутствует, независимо представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразолил, которые могут иметь заместители.

В одном варианте реализации, -R^NNN, если присутствует, независимо представляет собой возможно замещенные фенил, нафтил, пиридил или пиразолил, которые могут иметь заместители.

В одном варианте реализации, -R^NNN, если присутствует, независимо представляет собой возможно замещенные фенил или нафтил, которые могут иметь заместители.

В одном варианте реализации, -R^NNN, если присутствует, независимо представляет собой возможно замещенный фенил,