2472797 - Производные 2-[(2-(фениламино)-1н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]бензамида в качестве ингибиторов igf-1r для лечения рака

Производные 2-[(2-(фениламино)-1н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]бензамида в качестве ингибиторов igf-1r для лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым пирролопиримидинам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, обладающим свойствами ингибитора рецептора IGF-1R и IR, которые могут найти применение для лечения раковых пролиферативных заболеваний, таких как рак молочной железы, саркома, рак легкого, рак предстательной железы. В соединении формулы (I):

R¹ выбран из H и С₁-С₃алкила; R² выбран из Н, C₁-C₃алкила и галогено; R³ выбран из Н, ОН, C₁-C₆алкила, групп -C₁-C₆алкилен-ОН, -C₁-C₆алкилен-фенил (возможно замещенной галогено) и -C₁-C₆алкилен-С(O)NН₂; R⁴ выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил; или R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленный лактам; каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с арилом, к которому они присоединены, образуют нафталин; R⁷ выбран из C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил, галогено, -N-R¹⁹R¹⁹ и группы -O-C₁-C₆алкилен-галогено_1-3; R⁸ выбран из Н, галогено и C₁-C₆алкила; один из R⁹ и R¹⁰ выбран из групп -C₁-C₆алкилен-SO₂-C₁-C₆алкил, -NR¹⁹-C(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -O-C₀-C₆алкилен(возможно замещенный -OH)-NR²²R²³,

и ; и др. указанные в формуле изобретения, а другой из R⁹ и R¹⁰ выбран из Н, C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил и галогено. 12 н. и 29 з.п. ф-лы, 12 схем, 263 пр.

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I): или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, гдеR¹ выбран из Н и C₁-C₃алкила;R² выбран из Н, C₁-C₃алкила и галогено;R³ выбран из Н, ОН, C₁-C₆алкила, групп -C₁-C₆алкилен-ОН, -C₁-C₆алкилен-фенил (возможно замещенной галогено) и -C₁-C₆алкилен-С(O)NH₂;R⁴ выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил; илиR³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленный лактам;каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил,илиR⁵ и R⁶ вместе с арилом, к которому они присоединены, образуют нафталин;R⁷ выбран из C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил, галогено, -N-R¹⁹R¹⁹ и группы -O-C₁-C₆алкилен-галогено_1-3; R⁸ выбран из Н, галогено и C₁-C₆алкила;один из R⁹ и R¹⁰ выбран из групп -C₁-C₆алкилен-SO₂-C₁-C₆алкил, -NR¹⁹-С(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -O-C₀-C₆алкилен(возможно замещенный -OH)-NR²²R²³, и ;а другой из R⁹ и R¹⁰ выбран из Н, C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил и галогено;где каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, имеющее атом N и возможно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и О, икаждый R¹⁴ независимо выбран из Н, ОН, галогено, C₁-C₆алкила, групп -O-C₁-C₆алкил, -С(O)-C₁-C₆алкил, SO₂-C₁-C₆алкил, -(СН₂)_1-4-галогено и -(СН₂)_1-4-SO₂-C₁-C₆алкил;илиR⁹ и R¹⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома N и остальные атомы С, где по меньшей мере один атом N замещен R¹⁵, а атомы С гетероциклического кольца возможно замещены одной или более группами, выбранными из R¹⁶ и (R¹⁹)_1-2;где R¹⁵ выбран из Н, групп -С₁-C₄алкил, -С₁-C₄алкилен-галогено, -С(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -С(O)-C₁-C₆алкил, -С₁-C₄алкилен-NR²²R²³, -С₁-C₄алкилен-С(O)-NR²²R²³, -С(O)-С₁-C₄алкилен-O-C₁-C₆алкил, -С(O)-пирролидин и -С(O)-пирролидин-C₁-C₆алкил;R¹⁶ выбран из Н и =O; икаждый R¹⁹ независимо выбран из Н и C₁-C₆алкила;R²² выбран из Н, C₁-C₆алкила, групп -O-C₁-C₆алкил и -С₁-C₆алкилен-О-C₁-C₆алкил; иR²³ выбран из Н и C₁-C₆алкила; илиR²² и R²³ объединены с образованием четырех-, пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, содержащего атом N, к которому они присоединены, и возможно дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где кольцо возможно замещено -ОН или -C₁-C₆алкилом.

2. Соединение по п.1, где R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из Н и галогено.

3. Соединение по п.1, где R³ представляет собой Н.

4. Соединение по п.1, где R³ представляет собой метил.

5. Соединение по п.1, где R⁷ представляет собой -O-C₁-C₆алкил.

6. Соединение по п.1, где R⁷ представляет собой -O-метил.

7. Соединение по п.1, где R⁸ представляет собой Н.

8. Соединение по п.1, где R¹⁰ представляет собой Н, и R⁹ выбран из групп -C₁-C₆алкилен-SO₂-C₁-C₆алкил, -NR¹⁹-C(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -O-C₀-C₆алкилен(возможно замещенный -OH)-NR²²R²³, и .

9. Соединение по п.1, где R¹⁰ представляет собой Н, и R⁹ выбран из , , , , и .

10. Соединение по п.1, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, выбранное из , , , , и .

11. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ia): ,где все заместители являются такими, как определено в п.1.

12. Соединение по п.1, где R¹⁴ представляет собой -C₁-C₆алкил.

13. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, иR⁶представляет собой фтор.

14. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

15. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ib): ,где все заместители являются такими, как определено в п.1.

16. Соединение по п.15, где R¹⁴ представляет собой -C₁-C₆алкил.

17. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, иR⁶представляет собой Н.

18. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

19. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ic): .где все заместители являются такими, как определено в п.1.

20. Соединение по п.1, где R¹⁵ представляет собой -С(O)-СН₂-(СН₃)(СН₃).

21. Соединение по п.10, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, и R⁶представляет собой Н.

22. Соединение формулы

Производные 2-[(2-(фениламино)-1н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]бензамида в качестве ингибиторов igf-1r для лечения рака

Патент 2472797