Способ предотвращения побочных эффектов glp-1

Способ предотвращения побочных эффектов glp-1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно §119(e) 35 U.S.C. предварительных заявок на патент США: 60/982368, поданной 24 октября 2007 года; 60/985620, поданной 5 ноября 2007 года; 61/033740, поданной 4 марта 2008 года; и 61/052127, поданной 9 мая 2008 года. Все содержание каждой из перечисленных заявок включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники

В настоящей заявке раскрыт способ предотвращения или снижения побочных эффектов, таких как повышенное потоотделение, тошнота и рвота, которые обычно связаны с подкожным и внутривенным введением глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1). В частности, способ включает введение GLP-1 в легочный круг кровообращения, например, посредством ингаляции, в легочные альвеолярные капилляры, с применением системы доставки лекарственного средства в форме порошка.

Уровень техники

Системы доставки лекарственного средства для лечения заболевания, которые позволяют вводить активные компоненты в кровоток, являются многочисленными и включают пероральное, трансдермальное, подкожное и внутривенное введение. Хотя указанные системы применяли в течение достаточно долгого времени, и они позволяют доставлять достаточное количество лекарственного средства для лечения многих заболеваний, существуют многочисленные сложности, связанные с данными механизмами доставки лекарственного средства. В частности, доставка эффективных количеств белков и пептидов для лечения целевого заболевания являлась проблематичной. Многие факторы задействованы при введении необходимого количества активного вещества, например, приготовление надлежащей лекарственной формы для доставки лекарственного средства, чтобы лекарственная форма содержала такое количество активного вещества, которое может достигать своего целевого сайта (сайтов) действия в эффективном количестве.

Активное вещество должно быть устойчивым в лекарственной форме для доставки лекарственного средства, при этом лекарственная форма должна обеспечивать абсорбцию активного вещества в кровоток и оставаться активной, чтобы она могла достигать сайта (сайтов) действия в эффективных терапевтических уровнях. Таким образом, в фармакологии системы доставки лекарственного средства, которые могут доставлять устойчивое активное вещество, имеют первостепенное значение.

Создание лекарственных форм для доставки лекарственного средства, терапевтически подходящих для лечения заболевания, зависит от свойств активного компонента или вещества, вводимого пациенту. Такие свойства могут включать, в неограничивающем порядке, растворимость, pH, устойчивость, токсичность, скорость высвобождения и легкость выведения из организма посредством нормальных физиологических процессов. Например, для перорального введения, если вещество чувствительно к кислоте, разработаны энтеросолюбильные покрытия, в которых применяются фармацевтически приемлемые материалы, которые могут препятствовать высвобождению активного вещества при низком (кислом) pH желудка. Таким образом, полимеры, которые нерастворимы при кислом pH, применяются для приготовления и доставки дозы, содержащей кислоточувствительные вещества, в тонкую кишку, где pH нейтрален. При нейтральном pH полимерное покрытие может растворяться, высвобождая активное вещество, которое затем абсорбируется в энтеральный системный кровоток. Активные вещества, вводимые перорально, поступают в системный кровоток и проходят через печень. В определенных случаях некоторая часть дозы метаболизируется и/или дезактивируется в печени до того, как она достигает целевых тканей. В некоторых случаях метаболиты могут быть токсичными для пациента или могут приводить к нежелательным побочным эффектам.

Точно так же подкожное и внутривенное введение фармацевтически активных веществ не избегает деградации и инактивации. При внутривенном введении лекарственных средств лекарственные соединения или активные компоненты также могут метаболизироваться, например, в печени, перед достижением целевой ткани. При подкожном введении некоторых активных веществ, включающих различные белки и пептиды, происходит дополнительная деградация и дезактивация под действием ферментов периферических и сосудистых тканей в участке доставки лекарственного средства, а также в процессе движения через венозный кровоток. Для доставки дозы, которая обеспечивает приемлемое количество для лечения заболевания при подкожном и внутривенном введении активного вещества, схемы дозирования всегда должны учитывать инактивацию активного вещества периферийной и сосудистой венозной тканью и, в конечном счете, печенью.

Сущность изобретения

В настоящей заявке описан способ предотвращения или снижения побочных эффектов, таких как повышенное потоотделение, тошнота и рвота, которые обычно связаны с подкожным и внутривенным введением глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1). В частности, способ включает введение GLP-1 в легочный круг кровообращения, например, посредством ингаляции, в легочные альвеолярные капилляры с применением системы доставки лекарственного средства в форме порошка.

В одном варианте осуществления предложен способ лечения гипергликемии и/или диабета у пациента, включающий стадию введения с пищей пациенту, нуждающемуся в лечении, сухой порошковой лекарственной формы для ингаляции, включающей терапевтически эффективное количество молекулы GLP-1, где введение не приводит к развитию, по меньшей мере, одного побочного эффекта, выбранного из группы, состоящей из тошноты, рвоты и повышенного потоотделения.

В другом варианте осуществления пациент является млекопитающим, страдающим сахарным диабетом 2 типа. В другом варианте осуществления лекарственная форма GLP-1 включает от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 3 мг GLP-1. В еще одном варианте осуществления сухая порошковая лекарственная форма для ингаляции дополнительно включает ингибитор DPP-IV.

В одном варианте осуществления предложен способ снижения уровня глюкозы у пациента с диабетом 2 типа, страдающего гипергликемией, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в лечении, сухой порошковой лекарственной формы для ингаляции, предназначенной для пульмонального введения, включающей терапевтически эффективное количество GLP-1 и дикетопиперазин или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления сухая порошковая лекарственная форма для ингаляции включает дикетопиперазин. В другом варианте осуществления дикетопиперазин является 2,5-дикето-3,6-ди(4-X-аминобутил)пиперазином, где X выбран из группы, состоящей из сукцинила, глутарила, малеила и фумарила, или его фармацевтически приемлемой солью.

В другом варианте осуществления молекула GLP-1 выбрана из группы, состоящей из нативного GLP-1, метаболита GLP-1, производного GLP-1, GLP-1 пролонгированного действия, миметика GLP-1, эксендина или их аналога, или их комбинации.

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает введение пациенту терапевтически эффективного количества молекулы инсулина. В другом варианте осуществления сухая порошковая лекарственная форма для ингаляции включает молекулу GLP-1 в комбинации с молекулой инсулина. В еще одном варианте осуществления молекулу инсулина вводят отдельно, в виде сухой порошковой лекарственной формы для ингаляции. В другом варианте осуществления инсулин является инсулином быстрого действия или пролонгированного действия.

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает введение лекарственной формы, включающей аналог GLP-1 пролонгированного действия.

В другом варианте осуществления сухая порошковая лекарственная форма для ингаляции не вызывает ингибирование опорожнения желудка.

В другом варианте осуществления уровни глюкозы снижаются от приблизительно 0,1 ммоль/л до приблизительно 3 ммоль/л в течение приблизительно четырех часов после введения лекарственной формы для ингаляции пациенту. В другом варианте осуществления лекарственную форму для ингаляции вводят пациенту с диабетом 2 типа прандиально, препрандиально, прандиально, постпрандиально или натощак. В другом варианте осуществления лекарственная форма GLP-1 включает от приблизительно 0,02 мг до приблизительно 2 мг GLP-1.

В одном варианте осуществления предлагается набор для лечения диабета и/или гипергликемии, включающий a) картридж с лекарственным средством, вставляемый в ингалятор для сухого порошка и содержащий сухую порошковую лекарственную форму, включающую молекулу GLP-1 и дикетопиперазин формулы: 2,5-дикето-3,6-ди(4-X-аминобутил)пиперазин, в которой X выбран из группы, состоящей из сукцинила, глутарила, малеила и фумарила, или его соль, и b) устройство для ингаляции, в которое с надежной фиксацией вставляют/помещают картридж.

В другом варианте осуществления предлагается набор для лечения гипергликемии у пациента с диабетом 2 типа, который включает систему пульмональной доставки лекарственного средства, включающую a) картридж с лекарственным средством, вставляемый в ингалятор для сухого порошка и содержащий сухую порошковую лекарственную форму, включающую молекулу GLP-1 и дикетопиперазин формулы: 2,5-дикето-3,6-ди(4-X-аминобутил)пиперазин, в которой X выбран из группы, состоящей из сукцинила, глутарила, малеила и фумарила, или его соль, и b) устройство для ингаляции, в которое с надежной фиксацией устанавливают картридж.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 показана средняя концентрация в плазме активного глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) у субъектов, получивших сухую порошковую лекарственную форму для ингаляции, содержащую дозу GLP-1 в количестве 1,5 мг, измеренная в различные моменты времени после ингаляции.

На Фиг. 2A показана средняя концентрация в плазме инсулина у субъектов, получивших сухую порошковую лекарственную форму для ингаляции, содержащую дозу GLP-1 в количестве 1,5 мг, измеренная в различные моменты времени после ингаляции.

На Фиг. 2B показана концентрация в плазме GLP-1 у субъектов, получивших сухую порошковую лекарственную форму для ингаляции, содержащую дозу GLP-1 в количестве 1,5 мг, измеренная в различные моменты времени после ингаляции, в сравнении с субъектами, подвергнутыми подкожному введению GLP-1.

На Фиг. 2C показана концентрация в плазме инсулина у субъектов, получивших сухую порошковую лекарственную форму для ингаляции, содержащую дозу GLP-1 в количестве 1,5 мг, измеренная в различные моменты времени после ингаляции, в сравнении с субъектами, получившими дозу GLP-1 внутривенно в количестве 50 мкг, и субъектами, получившими дозу GLP-1 подкожно.

На Фиг. 3 показана средняя концентрация в плазме C-пептида у субъектов, получивших сухую порошковую лекарственную форму для ингаляции, содержащую дозу GLP-1 в количестве 1,5 мг, измеренная в различные моменты времени после ингаляции.

На Фиг. 4 показана средняя концентрация глюкозы в плазме субъектов, получивших сухую порошковую лекарственную форму для ингаляции, содержащую дозы GLP-1 в количестве 0,05 мг, 0,45 мг, 0,75 мг, 1,05 мг и 1,5 мг, измеренная в различные моменты времени после ингаляции.

На Фиг. 5 показаны средние концентрации инсулина в плазме пациентов, получивших сухую порошковую лекарственную форму для ингаляции, содержащую дозы GLP-1 в количестве 0,05 мг, 0,45 мг, 0,75 мг, 1,05 мг и 1,5 мг. Данные показывают, что секреция инсулина в ответ на пульмональное введение GLP-1 является дозозависимой.

На Фиг. 6 показаны средние концентрации глюкагона в плазме пациентов, получивших сухую порошковую лекарственную форму для ингаляции, содержащую дозы GLP-1 в количестве 0,05 мг, 0,45 мг, 0,75 мг, 1,05 мг и 1,5 мг.

На Фиг. 7 показаны средние концентрации эксендина в плазме у самцов крыс линии Zucker Diabetic Fat (ZDF), получающих эксендин-4/FDKP (фумарилдикетопиперазин) в форме порошка путем пульмональной инсуффляции, в сравнении с подкожно (п/к) введенным эксендином-4. Закрашенные квадраты обозначают ответ после пульмональной инсуффляции порошка эксендина-4/FDKP. Белые квадраты обозначают ответ после п/к введения эксендина-4. Данные представлены как средние ± SD.

На Фиг. 8 показаны изменения в концентрации глюкозы в крови от базовой линии в самцах крыс линии ZDF, получающих либо контрольный воздух, порошок эксендина-4/FDKP или порошок GLP-1/FDKP путем пульмональной инсуффляции, в сравнении с подкожно вводимым эксендином-4. На графике также показан комбинированный эксперимент, в котором крысам путем пульмональной инсуффляции вводили порошок для ингаляции, включающий GLP-1/FDKP, с последующим введением порошка для ингаляции, включающего эксендин-4/FDKP. На графике ромбы обозначают ответ после пульмональной инсуффляции порошка эксендина-4/FDKP. Круги обозначают ответ после подкожного введения эксендина-4. Треугольники обозначают ответ после введения порошка GLP-1/FDKP. Квадраты обозначают ответ после пульмональной инсуффляции чистого воздуха. Звездочки обозначают ответ, полученный при введении инсуффляцией 2 мг GLP-1/FDKP крысам, с последующим введением 2 мг порошка эксендина-4/FDKP, которым также вводили инсуффляцией.

На Фиг. 9A показаны средние концентрации оксинтомодулина в плазме самцов крыс линии ZDF, получающих оксинтомодулин/FDKP в форме порошка путем пульмональной инсуффляции, в сравнении с внутривенным (в/в) введением оксинтомодулина. Квадраты обозначают ответ после в/в введения одного оксинтомодулина. Треугольники обозначают ответ после пульмональной инсуффляции 5% порошка оксинтомодулина/FDKP (0,15 мг оксинтомодулина). Круги обозначают ответ после пульмональной инсуффляции 15% порошка оксинтомодулина/FDKP (0,45 мг оксинтомодулина). Треугольники, перевернутые вершиной вниз, обозначают ответ после пульмональной инсуффляции 30% порошка оксинтомодулина/FDKP (0,9 мг оксинтомодулина). Данные представлены как средние ± SD.

На Фиг. 9B показано совокупное потребление пищи у самцов крыс линии ZDF, получающих 30% порошок оксинтомодулина/FDKP (0,9 мг оксинтомодулина) путем пульмональной инсуффляции (1); один оксинтомодулин (1 мг оксинтомодулина) путем в/в инъекции (2); или воздух в качестве контроля (3).

На Фиг. 10A показаны средние концентрации оксинтомодулина в плазме самцов крыс линии ZDF, получающих порошок оксинтомодулина/FDKP путем пульмональной инсуффляции, в сравнении с воздухом в качестве контроля. Квадраты обозначают ответ после введения контрольного воздуха. Круги обозначают ответ после пульмональной инсуффляции порошка оксинтомодулина/FDKP (0,15 мг оксинтомодулина). Треугольники обозначают ответ после пульмональной инсуффляции порошка оксинтомодулина/FDKP (0,45 мг оксинтомодулина). Треугольники, перевернутые вершиной вниз, обозначают ответ после пульмональной инсуффляции порошка оксинтомодулина/FDKP (0,9 мг оксинтомодулина). Данные представлены как средние ± SD.

На Фиг. 10B показаны данные экспериментов, отражающие совокупное потребление пищи у самцов крыс линии ZDF, получающих 30% порошок оксинтомодулина/FDKP в различных дозах, включающих 0,15 мг оксинтомодулина (1), 0,45 мг оксинтомодулина (2) или 0,9 мг оксинтомодулина (3) путем пульмональной инсуффляции, в сравнении с контрольным воздухом (4). Данные представлены как средние ± SD. Звездочка (*) обозначает статистическую значимость.

На Фиг. 11 показаны значения глюкозы, полученные у шести воздерживавшихся от приема пищи пациентов с диабетом 2 типа после введения разовой дозы сухой порошковой лекарственной формы для ингаляции, содержащей GLP-1, в различные моменты времени.

На Фиг. 12 показаны средние значения глюкозы в группе из шести воздерживавшихся от приема пищи пациентов с диабетом 2 типа (Фиг. 11), выраженные как изменение уровней глюкозы с нулевого момента (введение дозы) для всех шести пациентов.

На Фиг. 13 показаны данные, полученные из экспериментов, в которых крысам линии ZDF вводили эксендин-4 в лекарственной форме, включающей дикетопиперазин или соль дикетопиперазина, где эксендин-4 вводили различными путями введения (инстилляцией жидкости (LIS), SC, пульмональной инсуффляцией (INS)) в тесте на толерантность к глюкозе при внутрибрюшинном введении (IPGTT). В одной группе крысы получали эксендин-4 в комбинации с GLP-1, вводимые пульмональной инсуффляцией.

На Фиг. 14 показано совокупное потребление пищи у самцов крыс линии ZDF, получающих в качестве контроля воздух путем пульмональной инсуффляции, только белок YY (3-36) (PYY) в/в инъекцией, только PYY пульмональной инстилляцией, 10% порошок PYY/FDKP (0,3 мг PYY) пульмональной инсуффляцией, 20% порошок PYY/FDKP (0,6 мг PYY) пульмональной инсуффляцией. В каждой группе потребление пищи измеряли через 30 минут после введения дозы, через 1 час после введения дозы, через 2 часа после введения дозы и через 4 часа после введения дозы. Данные представлены как средние ± SD.

На Фиг. 15 показана концентрация глюкозы в крови у самок крыс линии ZDF, которым вводили порошок PYY/FDKP путем пульмональной инсуффляции, в сравнении с внутривенным введением PYY, в различные моменты времени после введения дозы.

На Фиг. 16 показаны средние концентрации PYY в плазме самок крыс линии ZDF, получающих порошок PYY/FDKP путем пульмональной инсуффляции, в сравнении с внутривенно введенным PYY. Квадраты обозначают ответ после внутривенного введения одного PYY (0,6 мг). Круги обозначают ответ после инстилляции только жидкого PYY (1 мг). Треугольники, перевернутые вершиной вниз, обозначают ответ после пульмональной инсуффляции 20% порошка PYY/FDKP (0,6 мг PYY). Треугольники обозначают ответ после пульмональной инсуффляции 10% порошка PYY/FDKP (0,3 мг PYY). Треугольники, повернутые вершиной влево, обозначают ответ после пульмональной инсуффляции только воздуха. Данные представлены как ±SD.

На Фиг. 17 показано относительное воздействие препарата и относительный биоэффект существующих лекарственных форм, вводимых путем пульмональной ингаляции и содержащих инсулин, эксендин, оксинтомодулин или PYY, в сравнении с подкожным и внутривенным введением.

На Фиг. 18 показаны средние уровни GLP-1 в плазме у пациентов, которым вводили различные ингаляционные формы GLP-1 и контрольные лекарственные формы.

На Фиг. 19 показаны уровни инсулина в плазме у пациентов, которым вводили различные ингаляционные формы GLP-1 и контрольные лекарственные формы.

На Фиг. 20 показана эвакуация желудочного содержимого в ответ на вдыхание ингаляционной формы GLP-1 у пациентов, которым вводили различные ингаляционные формы GLP-1 и контрольные лекарственные формы.

Определение терминов

Перед изложением изобретения представлено определение определенных терминов, которые будут применяться в дальнейшем:

Активные вещества: Используемое в настоящей заявке "активное вещество" относится к лекарственным средствам, фармацевтическим веществам и биологически активным соединениям. Активные вещества могут представлять собой органические макромолекулы, включая нуклеиновые кислоты, синтетические органические соединения, полипептиды, пептиды, белки, полисахариды и другие сахара, жирные кислоты и липиды. Пептиды, белки и полипептиды являются цепями аминокислот, связанных пептидными связями. Пептиды, как обычно считают, состоят менее чем из 30 аминокислотных остатков, но могут включать и больше. Белки представляют собой полимеры, которые могут содержать более 30 аминокислотных остатков. Термин "полипептид", известный в уровне техники и используемый в настоящей заявке, может относиться к пептиду, белку или любой другой цепи аминокислот любой длины, содержащей множественные пептидные связи, хотя обычно содержащей, по меньшей мере, 10 аминокислот. Активные вещества могут относиться к различным классам биологически активных веществ, таким как вазоактивные средства, нейроактивные средства, гормоны, антикоагулянты, иммуномодулирующие средства, цитотоксические средства, антибиотики, противовирусные средства, антигены и антитела. Более конкретно, активные вещества могут включать, в неограничивающем порядке, инсулин и его аналоги, гормон роста, паратиреоидный гормон (PTH), грелин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ, GM-CSF), глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), Техасский красный, алкины, циклоспорины, клопидогрел и PPACK (D-фенилаланил-L-пролил-L-аргинин хлорметилкетон), антитела и их фрагменты, включая, помимо прочего, гуманизированные или химерные антитела; F(ab), F(ab)₂ или одноцепочечное антитело, по отдельности или слитое с другими полипептидами; терапевтические или диагностические моноклональные антитела к раковым антигенам, цитокинам, возбудителям инфекций, медиаторам воспаления, гормонам и поверхностным антигенам клеток. В некоторых случаях термины "лекарственное средство" и "активное вещество" используются попеременно.

Дикетопиперазин: Используемый в настоящей заявке "дикетопиперазин" или "DKP" включает дикетопиперазины, а также их соли, производные, аналоги и модификации, охватываемые общей Формулой 1, в которой атомы кольца E₁ и E₂ в положениях 1 и 4 являются либо O, либо N, и, по меньшей мере, одна из боковых цепей, R₁ и R₂, расположенных в положениях 3 и 6, соответственно, содержит карбоксильную (карбоксилатную) группу. Соединения Формулы 1 включают, помимо прочих, дикетопиперазины, дикетоморфолины и дикетодиоксаны, а также их замещенные аналоги.

Дикетопиперазины, в дополнение к созданию аэродинамически подходящих микрочастиц, также облегчают доставку лекарственных соединений, ускоряя абсорбцию в кровоток. Дикетопиперазины могут быть сформированы в частицы, которые включают лекарственное средство, или частицы, на которых может адсорбироваться лекарственное соединение. Комбинация препарата и дикетопиперазина может придавать лекарственному средству повышенную стабильность. Указанные частицы можно вводить различными путями введения. В виде сухих порошков указанные частицы можно доставлять посредством ингаляции в определенные области дыхательной системы, в зависимости от размера частицы. Кроме того, могут быть сделаны частицы, имеющие достаточно малый размер для включения в суспензионную лекарственную форму для внутривенного введения. Пероральная доставка также возможна в случае частиц, включенных в суспензию, таблетки или капсулы. Дикетопиперазины также могут способствовать абсорбции ассоциированного лекарственного средства.

В одном варианте осуществления дикетопиперазином является 3,6-ди(фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин (фумарил-дикетопиперазин, FDKP). FDKP может образовывать микрочастицы в своей кислотной форме или в форме солей, которые могут быть введены в форме аэрозоля или суспензии.

В другом варианте осуществления DKP является производным 3,6-ди(4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазина, которое может быть получено путем (термической) конденсации аминокислоты лизина. Примеры производных включают 3,6-ди(сукцинил-4-аминобутил)-, 3,6-ди(малеил-4-аминобутил)-, 3,6-ди(глутарил-4-аминобутил)-, 3,6-ди(малонил-4-аминобутил)-, 3,6-ди(оксалил-4-аминобутил)- и 3,6-ди(фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин. Применение различных DKP для доставки лекарственных средств известно в уровне техники (см., например, патенты США 5352461, 5503852, 6071497 и 6331318, каждый из которых включен в настоящую заявку посредством ссылки в отношении всего, что касается дикетопиперазинов и дикетопиперазин-опосредованной доставки лекарственных средств). Применение солей DKP описано в одновременно рассматриваемой заявке на патент США 11/210710, поданной 23 августа 2005 года, которая настоящим включена посредством ссылки в отношении всего, что касается солей дикетопиперазинов. Пульмональная доставка лекарственных средств с применением микрочастиц DKP раскрыта в патенте США 6428771, который настоящим полностью включен посредством ссылки. Дополнительные детали, связанные с адсорбцией активных веществ на кристаллических частицах DKP, можно найти в одновременно рассматриваемых заявках на патенты США 11/532063 и 11/532065, которые настоящим полностью включены посредством ссылки.

Система доставки лекарственного средства: Используемая в настоящей заявке "система доставки лекарственного средства" относится к системе для доставки одного или нескольких активных веществ.

Сухой порошок: Используемый в настоящей заявке "сухой порошок" относится к композиции из тонкодисперсных частиц, которая не суспендирована или растворена в пропелленте, носителе или другой жидкости. Это не означает, что обязательно подразумевается полное отсутствие всех молекул воды.

Ранняя фаза: Используемая в настоящей заявке "ранняя фаза" относится к быстрому повышению концентрации инсулина в крови, индуцированному в ответ на прием пищи. Указанное раннее повышение инсулина в ответ на прием пищи иногда называют первой фазой. В более поздних источниках первую фазу иногда используют для обозначения более быстрого повышения концентрации инсулина в крови кинетического профиля, достигаемого при болюсной в/в инъекции глюкозы, в отличие от ответа, связанного с приемом пищи.

Эндокринное заболевание: Эндокринная система является информационной сигнальной системой, которая выделяет гормоны из желез, обеспечивая специфических химических посредников, которые регулируют многие и различные функции организма, например, настроение, рост и развитие, функцию ткани и метаболизм, а также посылку сигналов и ответное действие на них. Болезни эндокринной системы включают, помимо прочих, сахарный диабет, заболевание щитовидной железы и ожирение. Эндокринное заболевание характеризуется нарушением выработки гормонов (продуктивная аденома гипофиза), неадекватной реакцией на сигналы (гипотиреоз), недостаточностью или разрушением железы (сахарный диабет 1 типа, дефицитный эритропоэз при хронической почечной недостаточности), пониженной восприимчивостью к сигналам (резистентность к инсулину при сахарном диабете 2 типа) или структурной гипертрофией в критическом участке, например, в шее (токсический многоузловой зоб). Гипофункция эндокринных желез может развиться в результате снижения резерва, пониженной секреции, агенеза, атрофии или активного разрушения. Гиперфункция может развиться в результате гиперсекреции, снижения супрессии, гиперпластического или неопластического перерождения, или гиперстимуляции. Термин эндокринное нарушение охватывает метаболические нарушения.

Отклонение: Используемое в настоящей заявке "отклонение" может относиться к концентрациям глюкозы в крови, которые повышаются или падают относительно базовой линии до приема пищи или другой исходной точки. Отклонения обычно выражают как площадь под кривой (AUC) на графике уровня глюкозы в крови с течением времени. AUC может быть выражена разнообразными способами. В некоторых случаях присутствует как падение ниже, так и превышение относительно базовой линии, создающие положительную и отрицательную область. Некоторые вычисления вычитают отрицательную AUC из положительной, тогда как другие прибавляют их абсолютные значения. Положительную и отрицательную AUC также можно учитывать отдельно. Также могут использоваться более сложные статистические анализы. В некоторых случаях это также может относиться к концентрациям глюкозы в крови, которые повышаются или падают, выходя за пределы нормального диапазона. Нормальная концентрация глюкозы в крови обычно составляет 70-110 мг/дл у человека, длительное время не принимавшего пищу, менее чем 120 мг/дл через два часа после приема пищи и менее чем 180 мг/дл после приема пищи. Хотя отклонение описано в настоящей заявке применительно к глюкозе в крови, в других контекстах данный термин может аналогичным образом применяться к другим аналитам.

Скорость выведения глюкозы: Используемая в настоящей заявке "скорость выведения глюкозы" представляет собой скорость, с которой глюкоза уходит из крови. Обычно она определяется количеством глюкозы, вводимым при инфузии, которое требуется для поддержания устойчивого уровня глюкозы крови, обычно приблизительно 120 мг/дл в ходе исследования. Указанная скорость выведения глюкозы равна скорости инфузии глюкозы (сокращенно GIR).

Гипергликемия: Используемая в настоящей заявке "гипергликемия" является превышением нормальной концентрации глюкозы в крови, взятой натощак, обычно 126 мг/дл или выше. В некоторых исследованиях приступы гипергликемии определяли как концентрации глюкозы в крови, превышающие 280 мг/дл (15,6 мМ).

Гипогликемия: Используемая в настоящей заявке "гипогликемия" является снижением относительно нормальной концентрации глюкозы в крови, обычно менее 63 мг/дл (3,5 мМ). Клинически значимую гипогликемию определяют как концентрацию глюкозы в крови ниже 63 мг/дл или проявление у пациента таких симптомов, как гипотония, внезапное покраснение лица и слабость, которые являются признанными симптомами гипогликемии и которые исчезают при достаточном потреблении калорий. Тяжелую гипогликемию определяют как приступ гипогликемии, который требует инъекции глюкагона, вливания глюкозы или помощи каким-либо иным путем.

В близости: Используемый в настоящей заявке термин "в близости", применительно к пищи, относится к периоду, близкому к моменту начала потребления пищи или легкой закуски.

Микрочастицы: Используемый в настоящей заявке термин "микрочастицы" обычно включает частицы диаметром 0,5-100 микронов, и в особенности частицы диаметром менее 10 микронов. Различные варианты осуществления включают более конкретные диапазоны размеров. Микрочастицы могут представлять собой агрегаты кристаллических пластинок с неровными поверхностями и внутренними пустотами, что является обычным для частиц, получаемых путем pH-регулируемого осаждения DKP кислот. В таких вариантах осуществления активные вещества могут включаться в частицы в процессе осаждения или абсорбироваться на поверхности кристаллических микрочастиц. Микрочастицы также могут являться пустотелыми сферами или сжатыми пустотелыми сферами, состоящими из солей DKP и активного вещества, распределенного в них. Обычно такие частицы могут быть получены путем сушки при распылении раствора, содержащего DKP и активное вещество. Соль DKP в таких частицах может быть аморфной. Приведенные выше описания следует рассматривать как примеры. Данный термин предусматривает и охватывает также другие формы микрочастиц.

Ожирение: является патологическим состоянием, при котором в организме накапливается излишний жир, до такой степени, что это может отрицательно повлиять на здоровье. Ожирение обычно оценивают по значению BMI (индекс массы тела), которое превышает 30 кг/м².

Периферическая ткань: Используемая в настоящей заявке "периферическая ткань" относится к любой соединительной или промежуточной ткани, которая связана с органом или сосудом.

Перипрандиальный: Используемый в настоящей заявке "перипрандиальный" относится к промежутку времени, который начинается незадолго до и заканчивается вскоре после потребления пищи или легкой закуски.

Постпрандиальный: Используемый в настоящей заявке "постпрандиальный" относится к промежутку времени после потребления пищи или легкой закуски. Используемый в настоящей заявке поздний постпрандиальный относится к промежутку времени через 3, 4 часа или более после потребления пищи или легкой закуски.

Потенциирование: В целом потенциирование относится к состоянию или действию, которое повышает эффективность или активность некоторого агента выше уровня, которого агент мог бы достичь в иных условиях. Аналогично он может относиться непосредственно к повышенному эффекту или активности. Используемое в настоящей заявке "потенциирование" в частности относится к способности повышенных концентраций инсулина в крови повышать эффективность последующих уровней инсулина, например, при повышении скорости выведения глюкозы.

Прандиальный: Используемый в настоящей заявке "прандиальный" относится к потреблению пищи или закуски.

Препрандиальный: Используемый в настоящей заявке "препрандиальный" относится к промежутку времени перед потреблением пищи или закуски.

Пульмональная ингаляция: Используемая в настоящей заявке "пульмональная ингаляция" относится к введению фармацевтических препаратов посредством ингаляции, при которой они достигают легких и, в конкретных вариантах осуществления, альвеолярных областей легкого. Обычно ингаляцию выполняют через рот, однако в альтернативных вариантах осуществления она может включать ингаляцию через нос.

Снижение побочных эффектов: Используемый в настоящей заявке термин "снижение", применительно к побочным эффектам, относится к уменьшению тяжести одного или нескольких побочных эффектов, отмечаемых пациентом или работником службы здравоохранения, который осуществляет уход за пациентом, или улучшению одного или нескольких побочных эффектов в такой степени, что побочные эффекты уже не являются изнурительными или не ощущаются пациентом.

Побочные эффекты: Используемый в настоящей заявке термин "побочные эффекты" относится к непредусмотренным, и нежелательным, последствиям, которые являются результатом терапии с применением активного вещества. В неограничивающем примере распространенные побочные эффекты GLP-1 включают, помимо прочих, тошноту, рвоту и повышенное потоотделение.

Терапевтически эффективное количество: Используемый в настоящей заявке термин "терапевтически эффективное количество" композиции, при введении пациенту человеку или не человеку, обеспечивает терапевтическую выгоду, например, улучшение симптомов, например, является количеством, которое эффективно стимулирует секрецию эндогенного инсулина. В некоторых обстоятельствах у пациента, страдающего нарушением, могут не проявляться симптомы, на которые необходимо воздействовать. Таким образом, терапевтически эффективное количество композиции также является количеством, достаточным для предотвращения появления симптомов заболевания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) исследовали для терапии гипергликемии, связанной с сахарным диабетом 2 типа различными путями введения. GLP-1, как описано в литературе, является инкретиновым гормоном из 30 или 31 аминокислоты, секретируемым эндокринными L-клетками в кишечнике в ответ на жиры, углеводы и белки пищи. GLP-1 образуется в результате протеолитического расщепления проглюкагона, при этом активную форму идентифицируют как GLP-1(7-36)амид. Секреция данного пептидного гормона, как установили, нарушена у лиц с сахарным диабетом 2 типа, что делает указанный пептидный гормон главным кандидатом для потенциальной терапии данного и других подобных заболеваний.

В отсутствие заболевания GLP-1 секретируется L-клетками кишечника в ответ на пероральное поступление питательных веществ, особенно сахаров. GLP-1 оказывает воздействие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и мозг, включая стимуляцию индуцированного приемом пищи выделения инсулина из поджелудочной железы. Эффект GLP-1 в поджелудочной железе является глюкозозависимым, поэтому риск GLP-1-индуцированной гипогликемии при введении экзогенного гормона минимален. Кроме того, GLP-1 активирует все стадии в биосинтезе инсулина и непосредственно стимулирует рост, выживаемость и дифференцировку β-клеток. Комбинация указанных эффектов приводит к увеличению β-клеточной массы. Более того, взаимодействие с рецептором GLP-1 приводит к снижению апоптоза β-клеток и также вносит вклад в увеличение β-клеточной массы.

В желудочно-кишечном тракте GLP-1, как сообщали в литературе, ингибирует подвижность, усиливает секрецию инсулина в ответ на глюкозу и уменьшает секрецию глюкагона. В совокупности указанные эффекты уменьшают постпрандиальные отклонения глюкозы. Опыты на грызунах, в которых GLP-1 вводили центральной инъекцией (интрацеребровентрикулярно, или icv), показали, что GLP-1 ингибирует потребление пищи, что указывает на то, что периферически выделяемый GLP-1 может поступать в системный кровоток и может оказывать свое действие на мозг. Указанное действие может являться результатом взаимодействия циркулирующего GLP-1 с рецепторами GLP-1 в субфорникальном органе и самом заднем поле мозга. Указанные области мозга, как известно, участвуют в регуляции аппетита и энергии гомеостаза. Примечательно, что расширение желудка активирует содержащие GLP-1 нейроны в каудальном ядре одиночного пути, предполагая роль центрально экспрессируемого GLP-1 в качестве супрессора аппетита. Приведенные гипотезы подтверждены и