Кристаллические формы 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, их применение и способы получения

Кристаллические формы 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, их применение и способы получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании временной заявки на патент США №60/847326, поданной 25 сентября 2006 г., которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.

1. Область техники

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, фармацевтическим лекарственным формам и композициям, содержащим кристаллические формы, способам получения кристаллических форм и способам их применения для лечения, предупреждения и менеджмента заболеваний, облегчаемых модуляцией преждевременного прекращения трансляции или нонсенс-опосредованным распадом мРНК.

2. Предшествующий уровень техники

1,2,4-оксадиазольные соединения, применяемые для лечения, предупреждения или менеджмента заболеваний, облегчаемых модуляцией преждевременного прекращения трансляции или нонсенс-опосредованным распадом мРНК, описаны в патенте США №6992096 В2, выданном 31 января 2006 г., который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. Одно такое соединение представляет собой 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойную кислоту.

В фармацевтической области известно, что твердые формы, такие как соли, кристаллические формы, например, полиморфные формы соединения, влияют, например, на растворимость, устойчивость, текучесть, ломкость и сжимаемость соединения, а также безопасность и эффективность лекарственных продуктов на основе соединения (см., например, Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000: 53). Потенциальные влияния твердых форм в одном лекарственном продукте на безопасность и эффективность соответствующего лекарственного продукта настолько значительны, что Администрация пищевых продуктов и лекарственных средств США требует идентификации и контроля за твердыми формами, например, кристаллическими формами каждого соединения, используемого в каждом лекарственном продукте, поступающем в продажу в США. Соответственно, новые кристаллические формы 1,2,4-оксадиазолбензойных кислот могут содействовать разработке состава для лечения, предупреждения или менеджмента заболеваний, облегчаемых модуляцией преждевременного прекращения трансляции или нонсенс-опосредованным распадом мРНК. Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам, например, кристаллическим формам 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты.

Ссылки, приведенные в разделе 2 настоящей заявки, не следует рассматривать как допущение того, что такая ссылка предвосхищает настоящую заявку.

3. Краткое описание сущности изобретения

Изобретение относится к новым кристаллическим формам, например, кристаллическим формам 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, которые имеют следующую химическую структуру (I):

В частности, кристаллические формы 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты применяются для лечения, предупреждения или менеджмента заболеваний, облегчаемых модуляцией преждевременного прекращения трансляции или нонсенс-опосредованным распадом мРНК, как описано в патенте США № 6992096 В2, выданном 31 января 2006 г., который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической форме 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, которая является по существу чистой, т.е. степень ее чистоты составляет более чем примерно 90%.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтическим лекарственным формам и композициям, содержащим кристаллическую форму 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. Изобретение, кроме того, относится к способам их применения для лечения, предупреждения или менеджмента заболеваний, облегчаемых модуляцией преждевременного прекращения трансляции или нонсенс-опосредованным распадом мРНК. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам получения, выделения и/или характеристики кристаллических форм по изобретению. Кристаллические формы по изобретению можно применять в качестве активных фармацевтических ингредиентов для получения составов для применения у животных или людей. Таким образом, настоящее изобретение охватывает применение этих кристаллических форм в качестве конечного лекарственного продукта. Кристаллических формы и конечные лекарственные продукты по изобретению можно применять, например, для лечения, предупреждения или менеджмента заболеваний, описанных в настоящей заявке.

Детальное описание изобретения

4.1. Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) образца формы А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты.

На фиг.2 показаны термограммы, полученные методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметического анализа (TGA) образца формы А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты.

На фиг.3 показана изотерма динамической сорбции пара (DVS) образца формы А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты.

На фиг.4 показан ¹³С ЯМР спектр образца формы А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты.

На фиг.5 показана XRPD образца формы В 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты.

На фиг.6 показаны термограммы DSC и TGA образца формы В 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты.

На фиг.7 показана изотерма DVS образца формы В 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты.

На фиг.8 представлено перекрывание экспериментальных XRPD, показывающее характерный набор пиков формы А (верхняя часть) в отношении нескольких образцов формы В (вторая сверху вниз) 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, иллюстрирующее сдвиг пика среди некоторых образцов формы В.

На фиг.9 показана упаковка кристаллической структуры формы А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты в проекции по кристаллографической оси b и контур элементарной ячейки.

На фиг.10 показана XRPD формы А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, имитированная по кристаллической структуре, полученная методом дифракции рентгеновских лучей на монокристалле.

На фиг.11 показан график ORTEP асимметричной элементарной ячейки формы А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, полученный методом дифракции рентгеновских лучей на монокристалле. Атомы представлены 50% вероятностью анизотропных термических эллипсоидов.

4.2. Терминология

Кристаллические формы, эквивалентные кристаллическим формам, описанным ниже и заявленным в настоящей заявке, могут демонстрировать аналогичные, но не идентичные аналитические характеристики в пределах допустимого диапазона ошибки, в зависимости от условий теста, чистоты, оборудования и других обычных переменных величин, известных специалистам в данной области или приведенных в литературе. Термин «кристаллический» и связанные с ним термины, используемые в настоящем описании, при использовании для описания вещества, компонента продукта, означает, что вещество, компонент продукта является по существу кристаллическим, по данным определения дифракции рентгеновских лучей, микроскопией, поляризованной микроскопией или другой известной аналитической процедурой, известной специалистам в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23^rd ed., 1843-1844 (1995).

Соответственно, для специалистов в данной области будет очевидно, что в настоящее изобретение могут быть внесены различные модификации и изменения без отступления от объема и сущности изобретения. Другие варианты осуществления изобретения будут очевидны для специалистов в данной области из рассмотрения описания и описанных в нем вариантов осуществления изобретения. Заявители предполагают, что описание и примеры должны рассматриваться как иллюстративные, а не ограничивающие объем изобретения.

Кристаллические формы по настоящему изобретению можно характеризовать, используя методы дифракции рентгеновских лучей на монокристаллах, порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA). Следует понимать, что описанные и заявленные в настоящем описании числовые величины являются приблизительными. Вариации в пределах величин, наряду с другими факторами, могут быть отнесены на счет калибровки оборудования, ошибок оборудования, чистоты материалов, размера кристаллов и размера образца. Кроме того, возможны вариации при получении такого же результата. Например, величины дифракции рентгеновских лучей, которые в целом являются точными и находятся в пределах ±0,2°, и величин интенсивности (включая величины относительной интенсивности), тип дифракции рентгеновских лучей может колебаться в зависимости от используемых условий измерения. Аналогичным образом результаты DSC являются обычно точными и находятся в пределах примерно 2°С. Следовательно, следует понимать, что кристаллические формы по настоящему изобретению не ограничиваются кристаллическими формами, которые обеспечивают характеристические спектры (т.е. один или более из PXRD, DSC и TGA), полностью идентичные характеристическим спектрам, изображенным на сопровождающих чертежах, изображенных в настоящем описании. Любые кристаллические формы, которые обеспечивают характеристические спектры, по существу такие же, как те, которые описаны в сопровождающих чертежах, входят в объем настоящего изобретения. Средний специалист в данной области способен установить по существу одинаковые характеристические спектры.

Представленные в настоящем описании варианты осуществления можно полнее понять посредством ссылки на следующее детальное описание и иллюстративные примеры, которые предназначены для иллюстрации неограничивающих вариантов осуществления.

Способы получения 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты описаны в патенте США № 6992096 В2, выданном 31 января 2006 г., и в заявке на патент США № 11/899813, поданной 9 сентября 2007 г., которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

4.3. Форма А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к форме А кристаллической формы 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты. В некоторых вариантах осуществления форму А можно получить кристаллизацией из различных растворителей, включая, без ограничения, метанол, трет-бутиловый спирт (t-BuOH), 1-бутиловый спирт (1-BuOH), ацетонитрил, изопропиловый спирт (IPA), простой изопропиловый эфир, диметилформамид, гептан, изопропилацетат (IPOAc), толуол и/или воду. Репрезентативный тип XRPD формы А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты показан на фиг.1. В некоторых вариантах осуществления форма А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты имеет тип XRPD, который по существу аналогичен типу, изображенному на фиг.1.

Репрезентативные термические характеристики формы А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты показаны на фиг.2. Репрезентативная DSC термограмма, представленная на фиг.2, проявляет эндотермическое явление с пиком температуры на уровне примерно 244°С. Репрезентативная TGA термограмма, также представленная на фиг.2, проявляет потерю массы менее чем примерно 1% общей массы образца после нагревания от примерно 33°С до примерно 205°С. Эти термические данные указывают на то, что форма А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты не содержит существенных количеств или воды, или растворителя в кристаллической решетке. В некоторых вариантах осуществления форма А проявляет явление потери массы, начинающееся примерно при 212°С, которое соответствует сублимации перед плавлением.

Кристаллическая структура одиночного кристалла формы А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты была получена методом дифракции рентгеновских лучей на монокристалле. При использовании данных, собранных примерно при 150 К, были получены следующие параметры элементарной ячейки: а=24,2240(10) Å; b=3,74640(10) Å; с=27,4678(13) Å; α=90°; β=92,9938(15)°; γ=90°; V=2489,38(17) ų. На фиг.9 показана упаковка кристалла по структуре XPD одиночного кристалла формы А в проекции по кристаллографической оси b. Имитированный спектр XPRD был генерирован для облучения Cu с использованием (PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin Germany, EU, 1999) и атомных координат, пространственной группы и параметров элементарной ячейки по данным одиночного кристалла. Имитированный спектр XPRD формы А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты представлен на фиг.10.

В некоторых вариантах осуществления форма А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты характеризуется физической устойчивостью при воздействии определенных условий обработки. В некоторых вариантах осуществления форма А является физически устойчивой при хранении в течение 6 дней при воздействии одного или более из следующих условий относительной влажности (RH): RH 53% при 40°С; RH 75% при 40°С; RH 50% при 60°С; и RH 79% при 60°С. В других вариантах осуществления форма А является физически устойчивой при помоле при окружающей температуре или температуре, ниже окружающей. В других вариантах осуществления форма А является физически устойчивой при одном или более из следующих условий: в 1-BuOH в течение 4 дней при окружающей температуре; в хлороформе в течение 2 дней при 50°С; и в дихлорметане в течение 2 дней при 50°С.

Форму А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты оценивали на гигроскопичность. Анализ динамической сорбции пара (DVS) захвата влаги и высвобождения влаги как функцию относительной влажности (RH) получали после циклического изменения RH от 5% до 95%. Максимальный захват примерно 0,06% общей массы образца, как продемонстрировано в репрезентативной изотерме DVS формы А на фиг.3. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления форма А является негигроскопичной.

На фиг.4 показан репрезентативный ¹³С ЯМР спектр в твердом состоянии 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты. В некоторых вариантах осуществления форма А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты характеризуется ¹³С ЯМР сигналами CP/MAS в твердом состоянии, локализующихся в одном или более из следующих приблизительных положений: 172,6, 167,0, 131,3, 128,4 и 117,1 м.д. при внешнем сравнении с глицином при 176,5 м.д.

В некоторых вариантах осуществления форма А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты проявляет желательные характеристики для переработки и/или получения лекарственного продукта, содержащего форму А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты. Например, в некоторых вариантах осуществления форма А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты имеет относительно высокую точку плавления, которая представляет собой важную характеристику, наряду с другими аспектами, для обработки и изготовления. Кроме того, было обнаружено, что в некоторых вариантах осуществления форма А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты является по существу негигроскопичной. Негигроскопичная твердая форма желательна по разнообразным причинам, включая, например, проблемы переработки и хранения. Кроме того, было обнаружено, что в некоторых вариантах осуществления форма А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты является физически и химически устойчивой после микронизации, способа уменьшения размера частиц. Физическая устойчивость является важным свойством фармацевтических материалов во время получения, переработки и хранения.

4.4. Форма В 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к форме В кристаллической формы 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты. В некоторых вариантах осуществления форму В можно получить кристаллизацией из различных растворителей, включая, без ограничения, тетрагидрофуран (THF), гексан, изопропиловый спирт (IPA), этилацетат (EtOAc), уксусную кислоту, 1-бутилацетат, ацетон, простой диметиловый эфир, простой диэтиловый эфир, диоксан, воду, метилизобутилкетон (MIBK), метилэтилкетон (MEK), нитрометан и/или воду.

В некоторых вариантах осуществления форма В 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты включает растворитель в кристаллической решетке в количестве, которое зависит от одного или нескольких условий, таких как, без ограничения, кристаллизация, обработка, переработка, составление, получение или хранение. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма В включает растворитель в кристаллической решетке. В некоторых вариантах осуществления форма В по существу не содержит растворитель в кристаллической решетке. В некоторых вариантах осуществления максимальные комбинированные молярные эквиваленты растворителя на моль 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты в образце формы В составляет менее чем 6, менее чем 5, менее чем 4, менее чем 3, менее чем 2, менее чем 1,5, менее чем 1, менее чем 0,75, менее чем 0,5 или менее чем 0,25 молярных эквивалентов. Без намерения быть ограниченными теорией, считают, что характерная вариабельность содержания растворителя формы В возникает из существования канала решетки, который может принимать различные типы и/или количества растворителя и который обеспечивает возможность добавления и/или удаления растворителей в зависимости от конкретных условий. В некоторых вариантах осуществления структура формы В представляет основу для изоструктурного семейства кристаллических форм. В некоторых вариантах осуществления форма В представляет собой лишенную сольвата сольватную кристаллическую форму.

Репрезентативный спектр XRPD формы В 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты показан на фиг.5. В некоторых вариантах осуществления форма В 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты характеризуется пиками XRPD, локализующимися в одном или более из следующих положений: примерно 6,4, примерно 8,0, примерно 14,1, примерно 15,9, примерно 17,2 и примерно 20,1 °2θ. Специалисту в данной области понятно, что когда растворители и/или вода добавляются или удаляются из решетки кристалла, решетка слегка расширится или сократится, приводя к небольшим сдвигам в положении пиков XRPD. В некоторых вариантах осуществления форма В 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты характеризуется спектром XRPD, по существу аналогичным спектру, изображенному на фиг.5. В некоторых вариантах осуществления форма В проявляет спектр XRPD, по существу аналогичный спектру, изображенному на фиг.5, но проявляет небольшие сдвиги положений пиков, возникающие в результате присутствия или отсутствия определенных растворителей или воды в кристаллической решетке. Определенные репрезентативные спектры XRPD формы В (вторая сверху вниз) сравниваются с формой А (верхняя) 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты на фиг.8. В некоторых вариантах осуществления форма В имеет спектр XRPD, по существу аналогичный одному или более спектров XRPD, изображенных на фиг.8.

Термические характеристики образца формы В 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, кристаллизованной из смеси 2,5:1 THF:гексана, показаны на фиг.6. Термограмма TGA этого образца формы В, представленного на фиг.6, проявляет два явления потери массы: одно явление потери массы примерно 5% всей массы образца после нагревания от примерно 25°С до примерно 165°С, и второе явление потери массы, начинающееся примерно при 220°С. Высокотемпературная микроскопия выявила, что первое явление потери массы возникло в результате потери растворителя и/или воды из кристаллической решетки, а второе явление потери массы возникло в результате сублимации формы В. Анализ XRPD полученного сублимата показал, что образовывалась форма А 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты. Термограмма DSC этого образца формы В, представленная на фиг.6, проявляет резкое эндотермическое явление с пиком температуры примерно при 243°С, соответствующим плавлению сублимата формы А. DSC этого образца формы В также проявляет по меньшей мере одно другое явление при температуре ниже примерно 220°С. Эти термические данные указывают на то, что этот образец формы В 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты содержал воду и/или растворитель в кристаллической решетке. За счет вариабельного содержания воды и/или воды в некоторых образцах формы В 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты в некоторых вариантах осуществления изобретения термические характеристики формы В проявят определенное изменение. Например, в определенных вариантах осуществления изобретения образцы формы В, которые по существу лишены воды и растворителя, не проявляют существенной потери массы, по данным TGA, или термического явления, по данным DSC, ниже температуры примерно 220°С. Поскольку форма В сублимируется и кристаллизуется как форма А, то на фиг.6 тепло слияния для эндотермы находится после того, как образец превратился в форму А.

В одном варианте осуществления изобретения образец формы В, который кристаллизовался из IPA, имел примерно 0,1 молярных эквивалентов IPA и примерно 1 молярный эквивалент воды на моль 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, на основании анализа с использованием TGA и ¹Н ЯМР. В определенных вариантах осуществления образец формы В, который имеет приблизительно 1 молярный эквивалент воды на молярный эквивалент 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, именуется моногидратом. В другом варианте осуществления изобретения образец формы В, который был обработан вакуумной сушкой при 105°С в течение 10 мин, проявил общую потерю массы 2% мас. образца при последующем анализе TGA примерно от 25 до примерно 185°С. В некоторых вариантах осуществления характеристики формы В, которые зависят от количества и/или идентичности растворителя и/или воды в кристаллической решетке (например, потери массы после нагревания или сушки), проявят изменение в отношении общего количества или идентичности растворителя и/или воды в кристаллической решетке. В некоторых вариантах осуществления независимо от количества и/или идентичности растворителя и/или воды в кристаллической решетке, спектр XRPD формы В содержит пики, характерные для формы В, как описано выше, но с небольшим сдвигом пика, возникающим в результате различий количества и/или идентичности растворителя и/или воды в кристаллической решетке формы В. Репрезентативные спектры XRPD, иллюстрирующие сдвиг пика среди определенных образцов формы В, наложены на фиг.8 (вторая сверху вниз).

В некоторых вариантах осуществления изобретения после измельчения при окружающей температуре или температуре, ниже окружающей, наблюдается превращение из формы В в форму А. В других вариантах осуществления изобретения форма В физически устойчива после хранения в течение 6 дней при одной из следующих величин относительно влажности (RH): RH 53% при 40°С, 75% RH при 40°С и RH 50% при 60°С. В других вариантах осуществления изобретения форма В является по существу негигроскопичной, как иллюстрируется изотермой DVS репрезентативной формы В на фиг.7. В других вариантах осуществления изобретения форма В проявляет частичное превращение в форму А после хранения в течение 6 дней в условии RH 79% при 60°С. В других вариантах осуществления изобретения форма В является физически устойчивой при сжатии отдельно и при сжатии в присутствии смеси 1:1 трет-BuOH и воды. В других вариантах осуществления изобретения форма В является физически устойчивой при суспендировании при окружающей температуре в смеси 1:1 THF и гептана. В других вариантах осуществления превращение формы В в форму А наблюдается после суспендирования формы В или в метилизобутилкетоне, или в смеси 1:1 диоксана и воды.

4.5. Способы применения

В настоящем описании представлены способы лечения, предупреждения и менеджмента заболеваний или расстройств, облегчаемых подавлением преждевременного прекращения трансляции и/или нонсенс-опосредованным распадом мРНК у пациента, которые включают введение нуждающемуся в нем пациенту эффективного количества твердой формы 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения или менеджмента любого заболевания, которое связано с геном, проявляющим преждевременное прекращение трансляции и/или нонсенс-опосредованный распад мРНК. В одном варианте осуществления заболевание частично вызвано отсутствием экспрессии гена в результате преждевременного терминирующего кодона. Определенные примеры генов, которые могут проявлять преждевременное прекращение трансляции и/или нонсенс-опосредованный распад мРНК, и заболеваний, связанных с преждевременным прекращением трансляции и/или нонсенс-опосредованным распадом мРНК, можно найти в заявке на патент США № 2005-0233327, озаглавленной «Способы идентификации мелких молекул, которые модулируют преждевременное прекращение трансляции и/или нонсенс-опосредованный распад мРНК», которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.

Заболевания или расстройства, связанные с подавлением преждевременного прекращения трансляции и/или нонсенс-опосредованным распадом мРНК, включают, без ограничения, генетическое заболевание, рак, аутоиммунное заболевание, заболевание крови, коллагеновое заболевание, диабет, нейродегенеративное заболевание, пролиферативное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, легочное заболевание, воспалительное заболевание или заболевание центральной нервной системы.

Определенные генетические заболевания в пределах объема способов по изобретению включают, без ограничения, множественную эндокринную неоплазию (типа 1, 2 и 3), амилоидоз, мукополисахаридоз (типа I и III), врожденную гипоплазию надпочечников, аденоматозный полипоз толстой кишки, болезнь фон Гиппеля-Ландау, синдром Менкеса, гемофилию А, гемофилию В, коллаген VII, синдром Аладжилла, синдром Таунса-Брокса, рабдоидную опухоль, пузырчатый эпидермолиз, синдром Харлера, синдром Коффина-Лоури, аниридию, болезнь Шарко-Мариа-Туса, миотубулярную миопатию, Х-сцепленную миотубулярную миопатию, Х-сцепленную хондроплазию, Х-сцепленную а-гамма-глобулинемию, поликистозное почечное заболевание, спинальную мышечную атрофию, семейный аденоматозный полипоз, недостаточность пируватдегидрогеназы, фенилкетонурию, нейрофиброматоз 1, нейрофиброматоз 2, болезнь Альцгеймера, болезнь Тея-Сакса, синдром Ретта, синдром Германского-Пудлака, синдром экстодермальной дисплазии/хрупкости кожи, дисхондростеоз Лери-Вейлла, рахит, гипофосфатемию, адренолейкодистрофию, атрофию извилин коры головного мозга, атеросклероз, нейросенсорную глухоту, дистонию, болезнь Дента, острую перемежающуюся порфирию, болезнь Коудена, буллезный эпидермолиз Херлица, болезнь Уилсона, синдром Тричера-Коллинза, недостаточность пируваткиназы, гигантизм, карликовость, гипотиреоз, гипертиреоз, старение, ожирение, болезнь Паркинсона, болезнь С Нейманна-Пика, кистозный фиброз, дистрофию желтого пятна, сердечное заболевание, почечнокаменное заболевание, атаксию-телангиэктазию, семейную гиперхолестеринемию, пигментоз сетчатки, болезнь лизосомального накопления, туберозный склероз, мышечную дистрофию Дюшена и синдром Марфана.

В другом варианте осуществления генетическое заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. В предпочтительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или болезнь трансплантат против хозяина.

В другом варианте осуществления генетическое заболевание представляет собой заболевание крови. В определенном варианте осуществления заболевание крови представляет собой гемофилию А, болезнь фон Виллебранда (типа 3), атаксию-телангиэктазию, b-талассемию или почечнокаменное заболевание.

В другом варианте осуществления генетическое заболевание представляет собой коллагеновое заболевание. В определенном варианте осуществления коллагеновое заболевание представляет собой несовершенный остеогенез или цирроз.

В другом варианте осуществления генетическое заболевание представляет собой диабет.

В другом варианте осуществления генетическое заболевание представляет собой воспалительное заболевание. В определенном варианте осуществления воспалительное заболевание представляет собой артрит.

В другом варианте осуществления генетическое заболевание представляет собой заболевание центральной нервной системы. В одном варианте осуществления заболевание центральной нервной системы представляет собой нейродегенеративное заболевание. В определенном варианте осуществления заболевание центральной нервной системы представляет собой рассеянный склероз, мышечную дистрофию, мышечную дистрофию Дюшена, болезнь Альцгеймера, болезнь Тея-Сакса, поздний нейронный цероидный липофусциноз детей раннего возраста (LINCL) или болезнь Паркинсона.

В другом варианте осуществления генетическое заболевание представляет собой рак. В определенном варианте осуществления рак представляет собой рак головы и шеи, глаз, кожи, ротовой полости, горла, пищевода, грудной клетки, костей, легких, ободочной кишки, сигмовидной кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, молочных желез, яичников, почек, печени, поджелудочной железы, мозга, кишечника, сердца или надпочечников. Рак может быть первичным или метастатическим. Раковые опухоли включают солидные опухоли, гематологические злокачественные заболевания и другие новообразования.

В другом определенном варианте осуществления рак связан с генами-супрессорами опухолей (см., например, Garinis et al. 2002, Hum Gen 111: 115-117; Meyers et al. 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15587-15591; Kung et al. 2000, Nature Medicine 6(12): 1335-1340. Такие гены-супрессоры опухолей включают, без ограничения, APC, ATM, BRAC1, BRAC2, MSH1, pTEN, Rb, CDKN2, NF1, NF2, WT1 и p53.

В определенном предпочтительном варианте осуществления ген-супрессор опухоли представляет собой ген р53. Нонсенс-мутации были идентифицированы в гене р53 и были вовлечены в процесс при раке. Были идентифицированы несколько нонсенс-мутаций в гене р53 (см., например, Masuda et al., 2000, Tokai J. Exp. Clin. Med. 25(2): 69-77; Oh et al., 2000, Mol. Cells 10(3): 275-80; Li et al., 2000, Lab. Invest. 80(4): 493-9; Yang et al., 1999, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2): 114-8; Finkelstein et al., 1998, Mol. Diagn. 3(1): 37-41; Kajiyama et al., 1998, Dis Esophagus. 11(4): 279-83; Kawamura et al., 1999, Leuk Res. 23(2): 115-26; Radig et al, 1998, Hum. Pathol. 29(11): 1310-6; Schuyer et al., 1998, Int. J. Cancer 76(3): 299-303; Wang-Gohrke et al., 1998, Oncol. Rep. 5(1): 65-8; Fulop et al., 1998, J. Reprod. Med. 43(2): 119-27; Ninomiya et al., 1997, J. Dermatol. Sci. 14(3): 173-8; Hsieh et al., 1996, Cancer Lett. 100(1-2): 107-13; Rail et al., 1996, Pancreas. 12(1): 10-7; Fukutomi et al., 1995, Nippon Rinsho. 53(11): 2764-8; Frebourg et al., 1995, Am. J. Hum. Genet. 56(3): 608-15; Dove et al., 1995, Cancer Surv. 25: 335-55; Adamson et al., 1995, Br. J. Haematol. 89(l): 61-6; Grayson et al., 1994, Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 16(4): 341-7; Lepelley et al., 1994, Leukemia. 8(8): 1342-9; McIntyre et al., 1994, J. Clin. Oncol. 12(5): 925-30; Horio et al., 1994, Oncogene. 9(4): 1231-5; Nakamura et al., 1992, Jpn. J. Cancer Res. 83(12): 1293-8; Davidoff et al., 1992, Oncogene. 7(l): 127-33; и Ishioka et al., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 177(3): 901-6; описания которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылки).

В других вариантах осуществления заболевания подлежащие лечению, профилактике или менеджменту путем введения нуждающемуся в лечении пациенту эффективного количества твердой формы 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, включают, без ограничения, солидную опухоль, саркому, карциномы, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Эвинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечноклеточную карциному, гепатому, карциному желчных протоков, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, опухоль семенников, карциному легких, мелкоклеточную карциному легких, карциному мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, саркому Капоши, пинеалому, гемангиобластому, нейрому слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, опухоль клеток крови, острый лимфобластический лейкоз, острый лимфобластический В-клеточный лейкоз, острый лимфобластический Т-клеточный лейкоз, острый миелобластический лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый монобластический лейкоз, острый эритролейкемический лейкоз, острый мегакариобластический лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, острый недифференцированный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз или множественную миелому. См., например, Harrison's Principles of Internal Medicine, Eugene Braunwald et al., eds., pp. 491-762 (15^th ed. 2001).

4.6 Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции и единичные стандартные лекарственные формы, содержащие соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемый полиморф, пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат также охватываются изобретением. Отдельные лекарственные формы по изобретению могут подходить для орального введения, введения через слизистые оболочки (включая сублингвальное, буккальное, ректальное, назальное или вагинальное), парентерального (включая подкожную, внутримышечную, болюсную инъекцию, внутриартериальное или внутривенное введение), трансдермального или местного введения.

Единичные стандартные лекарственные формы по изобретению подходят для орального введения, введения через слизистые оболочки (например, назального, сублингвального, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например подкожного, внутривенного, болюсной инъекции, внутримышечного или внутриартериального введения), или трансдермального введения пациенту.

Состав, форма и тип лекарственных форм по изобретению обычно будут варьироваться в зависимости от их применения. Эти и другие признаки, по которым определенные лекарственные формы, охватываемые настоящим изобретением, будут отличаться друг от друга, будут вполне очевидны для специалистов в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).

Типичные фармацевтические композиции и лекарственные формы включают один или несколько носителей, эксципиентов или разбавителей. Подходящие эксципиенты хорошо известны специалистам в области фармации, и не ограничивающие примеры подходящих эксципиентов представлены в настоящем описании. То, подходит ли определенный эксципиент для включения в фармацевтическую композицию и лекарственную форму, зависит от разнообразных факторов, хорошо известных в данной области, включая, без ограничения, путь, которым лекарственная формы будет вводиться пациенту. Например, оральные лекарственные формы, такие как таблетки, могут содержать эксципиенты, не подходящие для применения в парентеральных лекарственных формах. Пригодность определенного эксципиента может также зависеть от определенных активных ингредиентов в лекарственной форме.

ПРИМЕРЫ

5.1. Синтез твердых лекарственных форм 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты

Продукт 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, полученный в результате описанного выше синтеза, может быть кристаллизован или перекристаллизован различными способами для получения твердых форм по изобретению. Ниже приведены несколько неограничивающих примеров.

5.1.1 Синтез формы А

5.1.1.1 Медленное выпаривание

Продукт 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, полученный как описано в настоящей заявке, кристаллизовали в виде формы А способом медленного выпаривания из каждого из следующих растворителей: ацетонитрил; трет-бутанол; изопропиловый спирт и простой изопропиловый эфи