Гетероарильные соединения, их композиции и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы

Гетероарильные соединения, их композиции и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США № 60/853135, зарегистрированной 19 октября 2006 г., которая введена посредством ссылки во всей своей полноте.

1. Область техники, к которой относится изобретение

Предложено несколько гетероарильных соединений, композиции, включающие эффективное количество одного или более таких соединений, и способы лечения или предупреждения рака, воспалительных патологических состояний, иммунологических патологических состояний, метаболических патологических состояний и патологических состояний, которые лечатся или предупреждаются путем ингибирования пути метаболизма киназы, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества гетероарильного соединения.

2. Уровень техники

Связь между аномальным фосфорилированием белка и причиной или следствием заболеваний известна в течение свыше 20 лет. В соответствии с этим протеинкиназы становятся очень важной группой мишеней лекарственных средств. См. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназы применяют клинически при лечении широкого разнообразия заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включающие диабет и инсульт. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001).

Протеинкиназы представляют собой большое и разнообразное семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белка и играют критическую роль в клеточной передаче сигнала. Протеинкиназы могут оказывать положительные или отрицательные регуляторные воздействия, в зависимости от целевого белка. Протеинкиназы вовлекаются в специфические пути передачи сигнала, которые регулируют клеточные функции, такие как, но не ограничиваются перечисленными, метаболизм, последовательность клеточного цикла, клеточная адгезия, сосудистая функция, апоптоз и ангиогенез. Нарушения клеточной передачи сигнала связано со многими заболеваниями, наиболее характерные из которых включают рак и диабет. Регулирование сигнальной трансдукции цитокинами и ассоциирование сигнальных молекул с протоонкогенами и генами подавления опухоли хорошо документировано. Подобным же образом продемонстрирована связь между диабетом и аналогичными патологическими состояниями и нерегулируемыми уровнями протеинкиназ. См. например, Sridhar et al., Pharmaceutical Research 17(11):1345-1353 (2000). Вирусные инфекции и относящиеся к ним патологические состояния также связаны с регулированием протеинкиназ. Park et al., Cell 101 (7):777-787 (2000).

Протеинкиназы можно разделить на широкие группы, основанные на идентичности аминокислот(ы), на которые они нацелены (серин/треонин, тирозин, лизин и гистидин). Например, тирозинкиназы включают в себя рецепторные тирозинкиназы (RTK), такие как факторы роста, и нерецепторные тирозинкиназы, такие как семейство src киназы. Имеются также протеинкиназы двойной специфичности, которые нацелены как на тирозин, так и на серин/треонин, такие как циклин-зависимые киназы (CDK) и митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК).

Киназы IκB (IKK) представляют собой ключевые регуляторные молекулы передачи сигнала, координирующие активацию NF-κB. IKK-1 и IKK-2 представляют собой структурно уникальные киназы, содержащие N-концевой домен киназы с двойной петлей активации серина, домен лейцина типа «застежка-молния» и С-концевой домен спираль-петля-спираль и сериновый кластер. Показано, что многие иммунные и воспалительные медиаторы, включая TNFα, липополисахарид (LPS), IL-1, анти-CD28, CD40L, Fasl, вирусную инфекцию и окислительный стресс, приводят к активации NF-κB. Хотя рецепторные комплексы, которые осуществляют трансдукцию этих разнообразных стимулов, по-видимому, очень различные в их белковых компонентах, понятно, что каждый из этих случаев стимулирования приводит к активации IKK и NF-κB.

Данные позволяют предполагать, что небольшие молекулы ингибиторов IKK-2 обладают противовоспалительными свойствами. Catley et al. Mol. Pharmacol. 70:697-705 (2006). IKK-2 активируется в ответной реакции на несколько воспалительных стимулов и путей передачи сигнала, многие из которых играют важную роль в респираторном заболевании, включая IL-1β, LPS, TNFα, CD3/CD28 (антигенная презентация), CD40L, вирусную инфекцию и окислительный стресс. Убиквитарная экспрессия NF-κB вместе с его ответной реакцией на несколько стимулов означает, что почти все клеточные типы, присутствующие в легких, представляют собой потенциальную мишень для анти-NF-κB/IKK-2 терапии. Типы включают альвеолярный эпителий, тучные клетки, фибробласты, сосудистый эндотелий и инфильтратные лейкоциты; нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, эозинофилы и базофилы. Полагают, что ингибиторы IKK-2 демонстрируют широкую противовоспалительную активность путем ингибирования экспрессии генов, таких как циклооксигеназа-2 и 12-липоксигеназа (синтез медиаторов воспаления), транспортер пептида ТАР-1 (антигенный процессинг), инвариантные цепи МНС класса I H-2K и класса II (антигенная презентация), Е-селектин и молекула сосудистой клеточной адгезии (рекрутмент лейкоцита), интерлейкины-1, 2, 6, 8 (цитокины), RANTES, эотаксин, GM-CSF (хемокины) и супероксид дисмутаза и NADPH оксидоредуктаза хинона (реакционноспособные кислородные частицы).

mTOR (мишень рапамицина млекопитающего), которая также называется FRAP, RAFTI или SEPT, представляет собой 2549-аминокислотную Ser/Thr протеинкиназу, которая, как показано, представляет собой один из наиболее критических белков в пути PI3K/Akt, который регулирует клеточный рост и пролиферацию. Georgakis and Younes, 2006, Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140. Вследствие того, что PI3K и Akt вовлекаются в регулирование нескольких клеточных функций, возможно, имеются токсичности, связанные с ингибированием этих киназ, что делает ингибирование mTOR более перспективным подходом. Id. В настоящее время три ингибитора mTOR находятся в клинических испытаниях для лечения рака. Имеются CCI-779 (рак почки, рак молочной железы, лимфома клеток головного мозга, мультиформа глиобластомы и метастатическая меланома), RAD001 (рефрактерные твердые опухоли, запущенные гематологические опухоли, GIST и запущенный немелкоклеточный рак легких, и АР23573 (твердые опухоли, гематологическое новообразование и саркома). Id. Преклинический успех этих соединений демонстрирует применимость ингибиторов mTOR при лечении рака и необходимость дополнительных соединений с активностью ингибитора mTOR.

Вследствие того, что протеинкиназы регулируют почти каждый клеточный процесс, включая метаболизм, клеточную пролиферацию и выживание клеток, они представляют собой привлекательные мишени для терапевтического воздействия при различных болезненных состояний. Например, подавление (контроль) клеточного цикла и ангиогенез, в котором протеинкиназы играют ведущую роль, представляют собой клеточные процессы, связанные с несколькими болезненными состояниями, такими как, но не ограничивающимися перечисленными, рак, воспалительные заболевания, аномальный ангиогенез и аналогичные им заболевания, атеросклероз, макулярная дегенерация, диабет, ожирение и боль.

Протеинкиназы становятся привлекательными мишенями для лечения раковых заболеваний. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Предполагают, что вовлечение протеинкиназ в развитие новообразований у человека может происходить путем: (1) геномных перегруппировок (например, BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе), (2) мутаций, приводящих к активности конститутивно активной киназы, такой как острый миелоидный лейкоз и желудочно-кишечные опухоли, (3) отсутствия регулирования активности киназы путем активации онкогенов или потери функций подавления опухоли, таких как при раковых заболеваниях с онкогенами RAS, (4) отсутствия регулирования активности киназы путем сверхэкспрессии, как в случае EGFR, и (5) эктопической экспрессии факторов роста, которые могут вносить вклад в развитие и поддержку неопластического фенотипа. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002).

Разъяснение сложности путей метаболизма протеинкиназы и сложности взаимоотношения и взаимодействия среди и между различными протеинкиназами и путями метаболизма киназы подчеркивает важность развития фармацевтических агентов, способных действовать как модуляторы протеинкиназы, регуляторы или ингибиторы, которые оказывают полезное действие на несколько киназ или несколько путей метаболизма киназ. В соответствии с этим сохраняется необходимость в новых модуляторах киназы.

Цитирование или идентификация любой ссылки в разделе 2 данной заявки не должно быть истолковано как допущение, что ссылка представляет собой известный посредством ссылки уровень техники для данной заявки.

3. Сущность изобретения

Предложены соединения, имеющие следующую формулу (I)

и их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, клатраты, сольваты, гидраты, стереоизомеры и пролекарства, где R¹, R³, R⁴, L, X, Y, A и В представляют собой, как раскрыто в описании.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, гидраты, стереоизомеры или пролекарства (причем каждое обозначено как «гетероарильные соединения») применимы для лечения или предупреждения рака, воспалительных патологических состояний, иммунологических патологических состояний, метаболических патологических состояний и состояний, подвергаемых лечению или предупреждаемых ингибированием пути метаболизма киназы. В одном варианте осуществления путь метаболизма киназы представляет собой путь метаболизма IKK-2, mTOR, PI3K, SYK или TYK2. В другом варианте осуществления путь метаболизма киназы представляет собой путь метаболизма PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, Aurora, Abl, KDR, MLK1, CaMKIV, GSK3α, GSK3β, ATM, ATX или DNA-PK.

Далее предложены композиции, включающие эффективное количество гетероарильного соединения, и композиции, включающие эффективное количество гетероарильного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Композиции применяют для лечения или предупреждения рака, воспалительных патологических состояний, иммунологических патологических состояний, метаболических патологических состояний и патологических состояний, которые лечатся или предупреждаются ингибированием пути метаболизма киназы, в одном варианте осуществления пути метаболизма IKK-2, mTOR, PI3K, SYK или TYK2.

Далее предложены способы для лечения или предупреждения рака, воспалительных патологических состояний, иммунологических патологических состояний, метаболических патологических состояний и патологических состояний, подвергаемых лечению или предупреждаемых ингибированием пути метаболизма киназы, в одном варианте осуществления пути метаболизма IKK-2, mTOR, PI3K, SYK или TYK2, включающие в себя введение пациенту, нуждающемуся в лечении или предупреждении, эффективного количества гетероарильного соединения.

Данные варианты осуществления могут быть понятны более полно путем ссылки на подробное описание и примеры, которые предназначены для иллюстрации неограничивающих вариантов осуществления.

4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

4.1 ОПРЕДЕЛЕНИЯ

«С_1-8алкильная» группа представляет собой нециклический углеводород с цепью нормального или разветвленного строения, имеющий от 1 до 8 углеродных атомов. Репрезентативные -(С_1-8)алкилы включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил, -н-гексил, -н-гептил и -н-октил, в то время как насыщенные алкилы разветвленного строения включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и тому подобное. -(С_1-8Алкильная) группа может быть замещенной или незамещенной. Например, С_1-8алкильная группа может быть замещена фенилом с образованием бензильной группы.

«С_2-8алкенильная» группа представляет собой нециклический углеводород с цепью нормального или разветвленного строения, имеющий от 2 до 8 углеродных атомов и включающий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Репрезентативные (С₂-С₈)алкенилы с цепью нормального или разветвленного строения включают -винил, -аллил, -1-бутенил, -2-бутенил, -изобутенил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил, -2,3-диметил-2-бутенил, -1-гексенил, -2-гексенил, -3-гексенил, -1-гептенил, -2-гептенил, -3-гептенил, -1-октенил, -2-октенил, -3-октенил и тому подобное. Двойная связь алкенильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной с другой ненасыщенной группой. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.

«С_2-8алкинильная» группа представляет собой нециклический углеводород с цепью нормального или разветвленного строения, имеющий от 2 до 8 углеродных атомов и включающий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные -(С₂-С₈)алкинилы с цепью нормального и разветвленного строения включают -ацетиленил, -пропинил, -1-бутинил, -2-бутинил, -1-пентинил, -2-пентинил, -3-метил-1-бутинил, -4-пентинил, -1-гексинил, -2-гексинил, -5-гексинил, -1-гептинил, -2-гептинил, -6-гептинил, -1-октинил, -2-октинил, -7-октинил и тому подобное. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термины «галоген» и «галогено» означают фтор, хлор, бром и йод.

«Арильная» группа представляет собой ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу из 6-14 углеродных атомов, имеющую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). Конкретные арилы включают фенил, бифенил, нафтил и тому подобное. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.

«Гетероарильная» группа представляет собой арильную кольцевую систему, имеющую от одного до четырех гетероатомов (например, О, S или N) в качестве атомов кольца в гетероароматической кольцевой системе, где остальные атомы представляют собой атомы улерода. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая кольцевая система представляет собой моноциклическую или бициклическую. Неограничивающие примеры включают ароматические группы, выбранные из следующих групп:

где Q представляет собой СН₂, СН=СН, О, S или NH. Следующие репрезентативные примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, кумаринил, фуранил, изотиазолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиофенил, пиримидинил, изохинолинил, хинолинил, пиридинил, пирролил, пиразолил, 1Н-индолил, 1Н-индазолил, бензо[d]тиазолил и пиразинил. Следующие репрезентативные примеры гетероарильных групп включают группы предложенных в описании соединений. Гетероарилы могут быть связаны у любого кольцевого атома (например, у любого углеродного атома или гетероатома гетероарильного кольца). Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. В одном варианте осуществления гетероарильная группа представляет собой С_3-10гетероарильную группу.

«Циклоалкильная» группа представляет собой насыщенное или ненасыщенное неароматическое карбоциклическое кольцо. Репрезентативные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленными, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептил, 1,3-циклогептадиенил, 1,3,5-циклогептатриенил, циклооктил и циклооктадиенил. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа представляет собой С_3-8циклоалкильную группу.

«Гетероциклоалкильная» группа представляет собой неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех кольцевых углеродных атомов независимо заменены гетероатомом из группы, состоящей из О, S и N. Репрезентативные примеры гетероциклоалкильной группы включают, но не ограничиваются перечисленными, морфолинил, пирролил, пирролидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиперазинил, изотиазолил, изоксазолил, (1,4)-диоксан, (1,3)-диоксолан, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил и тетразолил. Гетероциклоалкилы также могут быть связаны у любого кольцевого атома (например, у любого углеродного атома или гетероатома гетероарильного кольца). Гетероциклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В одном варианте осуществления гетероциклоалкил представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил.

Когда описанные группы называют «замещенные или незамещенные», в тех случаях, когда замещенные, группы могут быть замещены одним (или более) любым заместителем. Примеры заместителей представляют собой такие, которые находятся в описанных иллюстративных соединениях и вариантах осуществления, а также галоген (например, хлор, йод, бром или фтор), С_1-8алкил; С_2-8алкенил; С_2-8алкинил; С_1-8алкоксил; гидроксил; амино; нитро; тиол; простой тиоэфир; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; карбамоил; карбамат; ацеталь; мочевину; тиокарбонил; сульфонил; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; ацетил; ацетокси; окси (=О); галогеналкил (например, трифторметил); замещенный аминоацил и аминоалкил; карбоциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом), или гетероциклоалкилом, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, фуранилом или тиазинилом); карбоциклическим или гетероциклическим, моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим арилом (например, фенилом, нафтилом, пирролилом, индолилом, фуранилом, тиенилом, имидазолилом, оксазолилом, изоксазолилом, тиазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиразолилом, пиридинилом, хинолинилом, изохинолинилом, акридинилом, пиразинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом, бензотиенилом или бензофуранилом); амино (первичной, вторичной или третичной); -О-низший алкил; -О-арил; арил; арил-низший алкил; СО₂СН₃; CONH₂; OCH₂CONH₂; NH₂; N(C_1-4алкил)₂; NHC(O)C_1-4алкил; SO₂NH₂; SO₂C_1-4алкил, OCHF₂; CF₃; OCF_3; и такие части также могут быть необязательно замещены конденсированной кольцевой структурой или мостиком, например, -ОСН₂О- или -О-низший алкилен-О-. Такие заместители необязательно могут быть дополнительно замещены заместителем, выбранным из таких групп.

Применяемый термин «фармацевтически приемлемая соль(и)» относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или основания, включающего неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основание. Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные соли гетероарильных соединений с основанием включают, но не ограничиваются перечисленными, соли металлов, такие как алюминиевые, кальциевые, литиевые, магниевые, калиевые, натриевые и цинковые соли, или органические соли, полученные из лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются перечисленными, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуровая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, манделовая, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Специфические нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоту. Таким образом, примеры специфических солей включают хлористоводородную и мезилатную соли. Другие хорошо известны в области техники, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remingtonc: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th eds. Mack Publishing, Easton PA (1995).

Применяемый термин «полиморф(ы)» и аналогичные термины относятся к солевым формам гетероарильных соединений, обладающим различными физическими свойствами, как результат расположения молекул в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах, проявляемых твердыми формами, воздействуют на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, сжимаемость и плотность (важные при изготовлении фармацевтической лекарственной формы и изготовлении продукта) и скорости растворения (важного фактора в определении биологической доступности). Различия в стабильности могут являться следствием изменений в химической реакционной способности (например, различного окисления, такого, что лекарственная форма обесцвечивается более быстро, при сравнении одной твердой формы, чем при сравнении другой твердой формы) или механических изменений (например, разрушения таблеток при хранении, как следствие превращения кинетически благоприятного полиморфа в термодинамически более стабильную твердую форму), или обоих изменений (например, таблетки одной твердой формы более чувствительны к разрушению при высокой влажности). Как результат различий растворимости/растворения, в предельном случае, несколько превращений твердой формы могут приводить к потере эффективности или, при другом предельном случае, к токсичности. Помимо этого физические свойства кристалла могут быть важными при обработке, например, одна твердая форма может быть более подходящей для образования сольватов или может быть трудной для фильтрования и отмывания примесей (т.е. форма частицы и распределение по размерам могут отличаться между частицами, одна твердая форма по отношению к другой).

Применяемый термин «клатрат», и если не указано иное, означает гетероарильное соединение или его соль в форме кристаллической решетки, которая содержит зоны (например, каналы), которые имеют внутри захваченную молекулу гостя (например, растворителя или воды), или кристаллической решетки, в которой гетероарильное соединение представляет собой молекулу гостя.

Применяемый термин «гидрат», и если не указано иное, означает гетероарильное соединение или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

Применяемый термин «сольват», и если не указано иное, означает гетероарильное соединение или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами.

Применяемый термин «пролекарство», и если не указано иное, означает производное гетероарильного соединения, которое гидролизуется, окисляется или иным образом подвергается реакции в биологических условиях (in vitro или in vivo) с получением активного соединения, конкретно, гетероарильного соединения. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются перечисленными, производные и метаболиты гетероарильного соединения, которое включает биогидролизуемые части, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. В некоторых вариантах осуществления пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой сложные низшие алкильные эфиры карбоновой кислоты. Сложные эфиры карбоксилатов представляют собой подходящим способом образованные этерификацией любой из частей карбоновой кислоты, присутствующей в молекуле. Пролекарства обычно можно изготавливать с применением хорошо известных способов, таких как способы, описанные Burger's Medicianal Chemistry and Drug Discovery 6^th ed.(Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrags (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publisher Gmfh).

Применяемый термин «стереоизомер» или «стереоизомерно чистый», и если не указано иное, означает один стереоизомер гетероарильного соединения, который по существу свободен от других стереоизомеров такого соединения. Например, стереоизомерно чистое соединение, имеющее один хиральный центр, будет по существу свободно от противоположного энантиомера соединения. Стереоизомерно чистое соединение, имеющее два хиральных центра, будет по существу свободно от других диастереомеров соединения. Типичное стереомерно чистое соединение включает более чем приблизительно 80% массы одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 20% массы других стереоизомеров соединения; более чем приблизительно 90% массы одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 10% массы других стереоизомеров соединения; более чем приблизительно 95% массы одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 5% массы других стереоизомеров соединения или более чем приблизительно 97% массы одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3% массы других стереоизомеров соединения. Гетероарильные соединения могут иметь хиральные центры и могут находиться в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в предлагаемые в описании варианты осуществления, включая их смеси.

Различные гетероарильные соединения содержат один или более хиральных центров и могут существовать в виде рацемических смесей энантиомеров, смесей диастереомеров или энантиомерно или оптически чистых соединений. Применение стереоизомерно чистых форм таких гетероарильных соединений, а также применение смесей таких форм включены посредством предложенных вариантов осуществления. Например, смеси, включающие равные или неравные количества энантиомеров конкретного гетероарильного соединения, можно применять в предложенных способах и композициях. Такие изомеры можно синтезировать асимметрическим синтезом или разделять с применением стандартных методов, таких как хиральные колонки или хиральные разделяющие агенты. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dam, IN, 1972).

Следует также отметить, что гетероарильные соединения могут включать Е- и Z-изомеры или их смеси и цис- и транс-изомеры или их смеси. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные соединения выделяют в виде либо Е-, либо Z-изомера. В других вариантах осуществления гетероарильные соединения представляют собой смеси Е и Z-изомеров.

Термин «эффективное количество» в связи с гетероарильным соединением может означать количество, способное лечить или предупреждать описанное заболевание, такое как рак, воспалительные патологические состояния, иммунологические патологические состояния, метаболические патологические состояния или патологические состояния, которые лечатся или предупреждаются путем ингибирования пути метаболизма киназы, в одном варианте осуществления пути метаболизма IKK-2, mTOR или PI3K.

Термин «пациент» включает животное, но не ограничивается перечисленными, такое как корова, обезьяна, лошадь, овца, свинья, цыпленок, индюк, куропатка, кошка, собака, мышь, крыса, кролик или морская свинка, в одном варианте осуществления млекопитающее, в другом варианте осуществления человек.

4.2 Гетероарильные соединения

Предложены гетероарильные соединения, имеющие следующую формулу (I)

и их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, клатраты, сольваты, гидраты, стереоизомеры, энантиомеры и пролекарства, где:

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный С_1-8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил;

-Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)CH₂C(O)NH-, -N(R²⁾C(O)CH₂NH-, -N(R²)C(O)NH-, -N(R²)C=N- или -C(R²)=CHNH-;

L представляет собой прямую связь, NH или О;

R² представляет собой замещенный или незамещенный С_1-8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; и

R³ и R⁴ независимо представляют собой Н или С_1-8алкил.

В одном варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)CH₂C(O)NH-.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)CH₂NH-.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют N(R²)C=N-.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -C(R²)=CHNH-.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где L представляет собой прямую связь.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где R¹ представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол или замещенный или незамещенный хинолин.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, и R¹ представляет собой арил, такой как фенил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, и R¹ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол или замещенный или незамещенный хинолин.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, и R¹ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где R² представляет собой замещенный С_1-8алкил, такой как -СН₂С₆Н₅.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где R² представляет собой С_1-8алкил, такой как незамещенный метил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где R² представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где R² представляет собой замещенный арил, такой как галоген, галогеналкил или алкоксизамещенный фенил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклогексил или замещенный или незамещенный циклогептил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где R² представляет собой замещенный гетероциклоалкил, такой как замещенный пиперидин.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где R³ и R⁴ представляют собой Н.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, и R² представляет собой незамещенный арил, такой как незамещенный фенил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, и R² представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, R² представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R³ и R⁴ представляют собой Н.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, L представляет собой прямую связь, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, R² представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R³ и R⁴ представляют собой Н.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R² представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, R² представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R³ и R⁴ представляют собой Н.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, L представляет собой прямую связь, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, R² представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R³ и R⁴ представляют собой Н.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, L представляет собой прямую связь и R² представляет собой замещенный или незамещенный С_1-8алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие, где -Х-А-В-Y-, взятые вместе, образуют -N(R²)C(O)NH-, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, L представляет собой прямую связь и R² представляет собой замещенный или незамещенный С_1-8алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.

В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (I) не включают 8,9-дигидро-8-оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7Н-пурин-6-карбоксамид, 8,9-дигидро-8-оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7Н-пурин-6-карбоксамид, 8,9-дигидро-8-оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7Н-пурин-6-карбоксамид, 2-(4-цианофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7Н-пурин-6-карбоксамид, 2-(4-нитрофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7Н-пурин-6-карбоксамид, 9-бензил-2-(4-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро