Радиофармацевтическая композиция

Радиофармацевтическая композиция

Реферат

Техническая область изобретения

Настоящее изобретение относится к радиофармацевтической композиции, содержащей амилоид-связывающее соединение, и способам ее получения. Радиофармацевтическая композиция находит применение, в том числе, в диагностике болезненных состояний, в которые вовлечено аномальное отложение амилоида. Радиофармацевтическая композиция может быть полезна в качестве агента визуализации in vivo при применении в позитронно-эмиссионной томографии (PET) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT).

Описание предшествующего уровня техники

Общепринятые эксципиенты, включенные в фармацевтические композиции, включают буферы, лиофилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, солюбилизирующие агенты и бактериостатические агенты. Включение одного или более дополнительных компонентов в препарат может улучшить стабильность и срок годности фармацевтического препарата, а также облегчает синтез фармацевтического препарата, осуществляемый практикующим конечным пользователем. Солюбилизирующие агенты, обычно используемые при получении фармацевтических композиций, включают этанол, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, сорбитан моноолеат, полисорбаты, поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)-поли(оксиэтилен)овые блок-сополимеры (Pluronics) и лецитин.

В обзоре Powell и др. предложен исчерпывающий перечень эксципиентов, используемых в фармацевтических композициях, предназначенных для парентерального введения [1998 PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 52(5) pp.238-311]. Существует около 40 фармацевтических композиций, перечисленных в нем, которые содержат полисорбат 80, в концентрациях, варьирующихся от 0,0005 до 12% масс./об. Известная радиофармацевтическая композиция, содержащая полисорбат, представляет собой раствор ¹¹¹In-оксихолина. Данная радиофармацевтическая композиция содержит среди прочего 100 мкг полисорбата 80 на миллилитр (что эквивалентно 0,01% масс./об.) для того, чтобы облегчить растворение в воде и предотвратить связывание комплекса в водном растворе со стеклянными и пластиковыми поверхностями (EP 0017355).

Для того чтобы радиофармацевтические композиции были пригодными для внутривенного введения, они должны быть стерильными, апирогенными и растворяться в подходящей биосовместимой среде-носителе. Для получения желаемой стерильной апирогенной радиофармацевтической композиции приготовление должно осуществляться в асептических условиях производства. Альтернативно, получение может осуществляться в нестерильных условиях с последующей конечной стерилизацией с использованием, например, гамма-облучения; автоклавирования; сухого нагревания; мембранной фильтрации (иногда называемой стерильной фильтрацией); или химической обработки (например, этиленоксидом). Стерильную фильтрацию можно осуществлять с использованием дозирующего набора, через который пропускают радиофармацевтическую композицию. Такой дозирующий набор должен быть стерильным и, как правило, содержит фильтр с порами 0,2 мкм вместе с силиконовой трубкой, которая позволяет радиофармацевтической композиции проходить через фильтр в подходящий стерильный сосуд, такой как флакон или шприц. Не существует особых промышленных стандартов для таких дозирующих наборов и поэтому на практике в различных дозирующих наборах используют различные типы фильтров и трубок.

Радиофармацевтические средства, как правило, готовят посредством взаимодействия нерадиоактивного соединения-предшественника и подходящей радиоактивной метки с радиоактивным мечением лишь незначительной фракции соединения-предшественника для получения радиофармацевтического средства. Как следствие, удержание на поверхностях дозирующего набора может приводить к потере относительно большой части радиофармацевтического средства до такой степени, что полученная в результате радиофармацевтическая композиция не будет пригодна для использования. Известно, что радиофармацевтические композиции, содержащие производные соединения тиофлавина, используются в диагностике пациентов, имеющих заболевания, характеризующиеся амилоидными отложениями, как описано в WO 2002/16333 и WO 2004/083195. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда известные радиофармацевтические композиции, содержащие эти производные соединения тиофлавина, пропускают через дозирующие наборы, радиофармацевтическое средство прочно удерживается на целом ряде различных фильтров с порами 0,2 мкм и силиконовых трубках. Поэтому нужно найти решение для того, чтобы уменьшить потери производных соединений тиофлавина на компонентах дозирующего набора.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к радиофармацевтическим средствам и, в частности, к радиофармацевтической композиции, содержащей производное соединение тиофлавина с полисорбатом в качестве эксципиента. Радиофармацевтическая композиция по изобретению преодолевает проблемы, с которыми столкнулись композиции, содержащие тот же класс соединений, из предшествующего уровня техники. В изобретении также предложен способ получения радиофармацевтической композиции по изобретению, а также конкретные применения радиофармацевтической композиции.

Подробное описание изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к радиофармацевтической композиции, содержащей:

(1) соединение формулы I:

где:

Z представляет собой S, NR', O или C(R')₂, где каждый R' независимо представляет собой H или C_1-6алкил, так что, когда Z представляет собой C(R')₂, таутомерная форма гетероциклического кольца представляет собой индол:

Y представляет собой водород, C_1-6алкил, галогено, OR' или SR', где R' представляет собой Н или C_1-6алкил, или Y представляет собой -NR¹R²;

каждый R^1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6алкокси, С_4-6циклоалкила, гидроксила, C_1-6гидроксиалкила, С_2-6гидроксиалкенила, C_2-6гидроксиалкинила, тиола, C_1-6тиоалкила, С_2-6тиоалкенила, С_2-6тиоалкинила, C_1-6тиоалкокси, галогено, C_1-6галогеноалкила, С_2-6галогеноалкенила, C_2-6галогеноалкинила, C_1-6галогеноалкокси, амино, C_1-6аминоалкила, C_2-6аминоалкенила, C_2-6аминоалкинила, C_1-6аминоалкокси, циано, C_1-6цианоалкила, C_2-6цианоалкенила, C_2-6цианоалкинила и C_1-6цианоалкокси; нитро, C_1-6нитроалкила, C_2-6нитроалкенила,C_2-6нитроалкинила и C_1-6нитроалкокси; и

где по меньшей мере один атом указанного соединения формулы I представляет собой радиоактивный изотоп, подходящий для визуализации in vivo;

(2) биосовместимую среду-носитель; и

(3) 0,05-5,0% масс./об. полисорбата;

при рН от 4,0 до 10,5.

Если не указано иное, термин "алкил", отдельно или в комбинации, означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил.

Термин "алкенил" означает ненасыщенную алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую одну двойную связь. Примерами таких групп являются винил (этенил), аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.

Термин "алкинил" означает ненасыщенную алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую одну тройную связь. Примеры включают такие группы, как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

Если не указано иное, термин "алкокси", отдельно или в комбинации, означает алкилэфирный радикал, где термин алкил является таким, как определено выше. Примеры подходящих алкилэфирных радикалов включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси.

Если не указано иное, термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, бициклический или трициклический алкильный радикал, где каждая циклическая группировка содержит предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода в кольце, более предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода в кольце, наиболее предпочтительно от 4 до 6 атомов углерода в кольце, и который возможно представляет собой бензоконденсированную кольцевую систему, которая возможно замещена, как определено в данной заявке в отношении определения арила. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октагидронафтил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, адамантил.

Термин "гидроксил" относится к группе -ОН. Термины "гидроксиалкил", "гидроксиалкенил" и "гидроксиалкинил", используемые в данной заявке, относятся по меньшей мере к одной группе гидрокси, присоединенной к родительской молекулярной группировке соответственно через алкил, алкенил, алкинил или алкокси.

Термин "галогено" означает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома или йода. Термины "галогеноалкил", "галогеноалкенил", "галогеноалкинил", "галогеноалкокси", используемые в данной заявке, относятся по меньшей мере к одной группе галогено, присоединенной к родительской молекулярной группировке через алкил, алкенил, алкинил, или алкокси, соответственно. Предпочтительными заместителями галогена являются фтор и йод.

Термин "тиол" означает группу -SH. Термины "тиоалкил", "тиоалкенил", "тиоалкинил", "тиоалкокси", используемые в данной заявке, относятся к по меньшей мере одной тиольной группе, присоединенной к родительской молекулярной группировке соответственно через алкил, алкенил, алкинил или алкокси.

Термин "циано", используемый в данной заявке, относится к группе -CN. Термины "цианоалкил", "цианоалкенил", "цианоалкинил", "цианоалкокси", используемые в данной заявке, относятся по меньшей мере к одной группе циано, присоединенной к родительской молекулярной группировке соответственно через алкил, алкенил, алкинил или алкокси. Типичные примеры цианоалкила включают, но не ограничиваются этим, цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил.

Термин "нитро" означает группу -NO₂. Термины "нитроалкил", "нитроалкенил", "нитроалкинил", "нитроалкокси", используемые в данной заявке, относятся по меньшей мере к одной группе нитро, присоединенной к родительской молекулярной группировке соответственно через алкил, алкенил, алкинил или алкокси.

Термин "соединение формулы I". используемый в данной заявке, означает свободное соединение или, альтернативно, фармацевтически приемлемую соль, пролекарство (такое как сложный эфир) или его сольват. Подходящие соли, пролекарства и сольваты описаны в WO 2004/083195 и WO 02/16333.

Предпочтительно для формулы I:

Z представляет собой S, NR' или O; и

Y представляет собой -NR¹R²; и

каждый R^1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6алкокси, гидроксила, C_1-6гидроксиалкила, галогено, C_1-6галогеноалкила и C_1-6галогеноалкокси.

Наиболее предпочтительно для формулы I:

Z представляет собой S;

Y представляет собой -NR¹R²; и

каждый R^1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-3алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, C_1-3алкокси, гидроксила, С_1-3гидроксиалкила, галогено, C_1-3галогеноалкила и С_1-3галогеноалкокси.

В конкретном предпочтительном воплощении указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia:

где:

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-2алкокси, нитро, амино, C_1-6аминоалкила, галогено или C_1-6галогеноалкила;

R¹³ представляет собой водород, гидрокси, нитро, циано, С_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_1-6алкокси, галогено, C_1-6галогеноалкил, C_1-6галогеноалкенил, -COOR', -OCH₂OR', где R' является таким, как определено для формулы I; и

Y^a представляет собой водород, гидроксил, C_1-6алкил, C_1-6алкокси или галогено, или представляет собой -NR¹R², как определено выше для формулы I.

Предпочтительно, для соединения формулы Ia:

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила или галогено;

R¹³ представляет собой гидрокси, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_1-6алкокси или галогено;

Y^a представляет собой галогено или -NR¹R², как определено выше для формулы I.

Наиболее предпочтительно, для соединения формулы Ia;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода или галогено;

R¹³ представляет собой гидрокси или C_1-6алкокси;

Y^a представляет собой -NR¹R², где R¹ представляет собой водород, и R² представляет собой водород, C_1-6алкил или C_1-6галогеноалкил.

"Радиоактивный изотоп, подходящий для визуализации in vivo" представляет собой радиоактивный изотоп, который может быть обнаружен снаружи неинвазивным способом после введения in vivo. Примеры таких радиоактивных изотопов включают гамма-излучающие радиоактивные галогены и позитрон-излучающие неметаллы, в частности такие, которые подходят для визуализации с использованием однофотонной эмиссионной томографии (SPECT) или позитрон эмиссионной томографии (PET). Предпочтительно, когда радиоактивный изотоп выбран из ¹¹С, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ¹⁸F, наиболее предпочтительно из ¹¹С, ¹²³I и ¹⁸F.

В особенно предпочтительном воплощении радиофармацевтическая композиция по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, где один из R¹¹-R¹³ или Y^a представляет собой или содержит радиоактивный углерод или радиоактивный галоген. Предпочтительно, когда указанный радиоактивный углерод представляет собой ¹¹С, и указанный радиоактивный галоген предпочтительно выбран из ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹⁷F и ¹⁸F. Наиболее предпочтительно, когда указанный радиоактивный галоген представляет собой ¹²³I или ¹⁸F. В случае, если формула Ia содержит радиоактивный углерод, то он предпочтительно представляет собой атом в Y^a, наиболее предпочтительно, когда Y^a представляет собой -NR¹R². В случае, если формула Ia содержит радиоактивный галоген, то он предпочтительно представляет собой один из R¹¹ или Y^a, или атом в Y^a, когда Y^a представляет собой -NR¹R², где R¹ представляет собой водород и R² представляет собой C_1-6 галогеноалкил или C_2-6 галогеноалкенил.

Неограничивающие примеры особенно предпочтительных соединений формулы Ia являются следующими:

"Биосовместимая среда-носитель" представляет собой жидкость, главным образом жидкость, в которой радиофармацевтическое средство суспендируется или растворяется с образованием радиофармацевтической композиции, которая является физиологически приемлемой, т.е. может быть введена в организм млекопитающего без токсичности или излишнего дискомфорта. Типичные биосовместимые среды-носители представляют собой, например, апирогенную воду для инъекций, изотонический физиологический раствор и водный раствор этанола. Для радиофармацевтической композиции по настоящему изобретению водный раствор этанола является предпочтительным с концентрацией 5-10% (об./об.) этанола, которая является особенно подходящей для композиции по настоящему изобретению. Предпочтительно, биосовместимая среда-носитель представляет собой водный раствор этанола, содержащий 6-8% (об./об.) этанола, наиболее предпочтительно 6,5-7,5% (об./об.) этанола, особенно предпочтительно 7% (об./об.).

Радиофармацевтическая композиция возможно также может содержать дополнительные компоненты, такие как рН-регулирующий агент, фармацевтически приемлемые стабилизаторы или антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота, гентизиновая кислота или парааминобензойная кислота), антимикробный консервант или наполнитель.

Термин "рН-регулирующий агент" означает соединение или смесь соединений, полезных для обеспечения того, чтобы рН радиофармацевтической композиции поддерживался в допустимых пределах для введения млекопитающим (приблизительно рН от 4,0 до 10,5). Такие подходящие рН-регулирующие агенты включают фармацевтически приемлемые буферы, такие как трицин, фосфат или ТРИС [т.е. трис(гидроксиметил)аминометан], и фармацевтически приемлемые основания, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия или их смеси. Предпочтительно, рН поддерживается в диапазоне от 6,0 до 8,5, предпочтительно от 6,0 до 8,0 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 5,8 до 7,2, где рН в диапазоне от 7,0 до 7,2 является особенно предпочтительным. Предпочтительным буфером для радиофармацевтических композиций по изобретению является фосфатный буфер, предпочтительно 0,005-0,1 М, наиболее предпочтительно 0,01 М - 0,1 М, и еще более предпочтительно 0,01-0,05 М и особенно предпочтительно 0,01-0,02 М.

Под термином "антимикробный консервант" подразумевают агент, который подавляет рост потенциально вредных микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи или грибы. Антимикробный консервант также может проявлять некоторые бактерицидные свойства в зависимости от дозы. Основная роль антимикробного(ых) консерванта(ов) по настоящему изобретению заключается в подавлении роста любого такого микроорганизма в радиофармацевтической композиции. Подходящие антимикробные консерванты включают: парбены, т.е. метил-, этил-, пропил- или бутилпарабен или их смеси; бензиловый спирт; фенол; крезол; цетримид и тиомерсал. Предпочтительными антимикробными консервантами являются парабены.

Под термином "наполнитель" подразумевают фармацевтически приемлемый объемообразующий агент, который может облегчать обработку материала во время производства продукта. Подходящие наполнители включают неорганические соли, такие как хлорид натрия, и водорастворимые сахара или сахарные спирты, такие как сахароза, мальтоза, маннит или трегалоза.

Основным правилом для радиофармацевтических композиций является стремление к наименьшим количествам возможных эксципиентов, которые обеспечивают получение фармацевтически эффективной, а также физиологически приемлемой композиции.

Радиофармацевтическую композицию по изобретению соответственно доставляют для использования в контейнере, снабженном уплотнительной прокладкой, которая подходит для однократного или многократного прокалывания иглой для подкожных инъекций (например обжимная герметичная крышка с мембраной) при сохранении стерильной целостности. Такие контейнеры могут содержать одну или несколько доз для пациентов. Типичные дозовые контейнеры содержат объемный флакон (соответственно с объемом от 5 до 50 см³, например от 10 до 30 см³), который содержит одну или несколько доз для пациентов, причем доза или дозы для пациентов могут быть извлечены в шприцы для клинического применения в различные промежутки времени в течение срока действия препарата в соответствии с клинической ситуацией. Предварительно заполненные шприцы предназначены для содержания одной дозы для пациента и поэтому представляют собой предпочтительно одноразовые или другие шприцы, подходящие для клинического применения. Предварительно заполненные шприцы могут быть снабжены защитным кожухом для шприцев с радиофармацевтическим препаратом для защиты оператора от радиоактивной дозы. Такие подходящие защитные кожухи для шприцев с радиофармацевтическим препаратом известны в данной области техники и предпочтительно содержат либо свинец, либо вольфрам. Обычно радиофармацевтическая композиция по изобретению имеет концентрацию радиоактивности от 50 до 100 МБк/мл, предпочтительно от 70 до 85 МБк/мл, более предпочтительно 80 МБк/мл. Одна доза для субъекта обычно будет содержать от 50 до 400 МБк, более типично от 80 до 370 МБк во время введения и будет иметь объем от 1 до 10 мл, предпочтительно около 5 мл.

"Полисорбат" представляет собой полиоксиэтиленсорбитановый сложный эфир. Исчерпывающее описание полисорбатов можно найти в "Nonionic Surfactants", M.J.Schick, Ed. (Dekker, New York, 1967) pp.247-299. Примеры полисорбатов включают полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80, которые имеются в продаже под торговым названием Tween^® в виде Tween 20, Tween 40, Tween 60 и Tween 80, соответственно от Sigma-Aldrich. Число, соответствующее "полисорбату", относится к типу жирной кислоты, связанной с полиоксиэтиленсорбитановой частью молекулы. Монолаурат указан числом 20, монопальмитат указан числом 40, моностеарат - 60 и моноолеат - 80. Концентрация полисорбата соответственно является достаточной для устранения по существу всего связывания соединения формулы I с различными типами фильтров. Предпочтительно, чтобы потеря соединения формулы I на фильтре во время распределения составляла 0-10%, более предпочтительно 0-5,0%, наиболее предпочтительно 0-1,0%, и особенно предпочтительно 0%. В предпочтительном воплощении полисорбат указанного радиофармацевтического препарата выбран из полисорбата 20 или полисорбата 80, где полисорбат 80 является особенно предпочтительным. Предпочтительно, концентрация полисорбата, присутствующего в радиофармацевтическом препарате, находится в диапазоне от 0,25 до 2,5% масс./об., наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,0% масс./об. и особенно предпочтительно составляет 0,5% масс./об.

Соединения формулы I могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов или с использованием исходных материалов, как описано в WO 2002/16333, WO 2004/083195 и WO 2007/020400, или стандартными способами органической химии.

Соединения формулы I, содержащие радиоактивную метку, такую как радиоактивный углерод или радиоактивный галоген, обычно могут быть получены посредством взаимодействия соединения-предшественника с подходящим источником радиоактивного углерода или радиоактивного галогена.

"Соединение-предшественник" содержит производное радиоактивно меченого соединения формулы I, разработанное таким образом, чтобы химическое взаимодействие с подходящей химической формой радиоактивной метки происходило в определенном месте, могло быть проведено посредством минимального числа стадий (в идеале в одну стадию) и без необходимости значительной очистки (в идеале без дополнительной очистки) с получением желаемого радиоактивно меченого соединения формулы I. Такие соединения-предшественники являются синтетическими и обычно могут быть получены с хорошей химической чистотой. Соединение-предшественник соответственно может включать защитную группу для определенных функциональных групп соединения-предшественника.

Под термином "защитная группа" подразумевают группу, которая ингибирует или подавляет нежелательные химические взаимодействия, но которая сконструирована таким образом, чтобы быть достаточно реакционноспособной для того, чтобы ее можно было отщепить от рассматриваемой функциональной группы в довольно мягких условиях, которые не изменят остальную молекулу. После снятия защитной группы получают желаемое радиоактивно меченое соединение формулы I. Защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и соответственно выбраны для защиты аминогрупп из: Boc (где Boc представляет собой трет-бутилоксикарбонил), Fmoc (где Fmoc представляет собой флуоренилметоксикарбонил), трифторацетил, аллилоксикарбонил, Dde [т.е. 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)этил] или Npys (т.е. 3-нитро-2-пиридинсульфенил); и для карбоксильных групп: метиловый эфир, трет-бутиловый эфир или бензиловый эфир. Для гидроксильных групп подходящими защитными группами являются метил, этил или трет-бутил; алкоксиметил или алкоксиэтил; бензил; ацетил; бензоил; тритил (ТП) или триалкилсилил, такой как тетрабутилдиметилсилил. Для тиоловых групп подходящими защитными группами являются тритил и 4-метоксибензил. Применение дополнительных защитных групп описано в 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, (Third Edition, John Wiley&Sons, 1999).

Соединения формулы I, которые мечены радиоактивным галогеном или радиоактивным углеродом, являются предпочтительными в радиофармацевтической композиции по изобретению. Способы получения радиойодированных, радиофторированных и радиокарбонилированных соединений формулы I через подходящие соединения-предшественники описаны в данной заявке.

Радиойодирование

Если соединение формулы I метят радиоактивным йодом, то подходящими соединениями-предшественниками являются соединения, которые включают производное, которое подвергается либо электрофильному, либо нуклеофильному йодированию, или подвергается конденсации с меченым альдегидом или кетоном. Примерами первой категории являются:

(а) металлорганические производные, такие как триалкилстаннан (например, триметилстаннил или трибутилстаннил) или триалкилсилан (например, триметилсилил) или борорганическое соединение (например, боронатные сложные эфиры или органотрифторбораты);

(б) нерадиоактивный алкилбромид для обмена с галогеном или алкилтозилат, -мезилат или -трифлат для нуклеофильного йодирования;

(в) ароматические кольца, активированные для электрофильного йодирования (например фенолы, анилины) и ароматические кольца, активированные для нуклеофильного йодирования (например арилиодониевая арилдиазониевая соль, арилтриалкиламмониевые соли или нитроарильные производные).

Соединение-предшественник для радиойодирования предпочтительно включает: нерадиоактивный атом галогена, такой как арилйодид или бромид (для обеспечения обмена радиоактивного йода); активированное арильное кольцо (например фенол или фениламин); металлорганический заместитель (например триалкилолово, триалкилсилил или борорганическое соединение); или органический заместитель, такой как триазены, или подходящая уходящая группа для нуклеофильного замещения, такая как иодониевая соль. Предпочтительно для радиойодинирования соединение-предшественник содержит активированное арильное кольцо или металлорганический заместитель, где триалкилолово является наиболее предпочтительным указанным металлорганическим заместителем.

Соединения-предшественники и способы введения радиоактивного йода в органические молекулы описаны Bolton [J. Lab. Comp. Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]. Подходящий боронатный сложный эфир борорганических соединений и их получение описаны Kabalaka et al. [Nucl. Med. Biol., 29, 841-843 (2002) и 30, 369-373 (2003)]. Подходящие органотрифторбораты и их получение описаны Kabalaka et al. [Nucl. Med. Biol., 31, 935-938 (2004)].

Примеры арильных групп, к которым может быть присоединен радиоактивный йод, приведены ниже:

где алкил в этом случае предпочтительно представляет собой метил или бутил. Эти группы содержат заместители, которые обеспечивают легкое замещение радиоактивного йода на ароматическом кольце. Альтернативные заместители, содержащие радиоактивный йод, могут быть синтезированы путем непосредственного йодирования через обмен с радиоактивным галогеном, например,

Атом радиоактивного йода предпочтительно присоединяется через прямую ковалентную связь к ароматическому кольцу, такому как бензольное кольцо, или винильной группе, поскольку известно, что атомы йода, связанные с насыщенными алифатическими системами, склонны к метаболизму in vivo и, следовательно, к потере радиоактивного йода.

Источник радиоактивного йода выбирают из иона йодида или иона иодония (I+). Наиболее предпочтительно, химическая форма представляет собой ион йодида, который, как правило, превращается окислителем в электрофильные формы во время радиосинтеза.

Более детальное описание некоторых способов радиойодинирования соединений формулы 1 приведено в WO 2002/16333 и WO 2004/083195.

Радиофторирование

Когда соединение формулы I метят радиоактивным изотопом фтора, атом радиоактивного фтора может стать частью фторалкильной или фторалкоксигруппы, поскольку алкилфториды устойчивы к метаболизму in vivo. Фторалкилирование может осуществляться путем взаимодействия соединения-предшественника, содержащего реакционноспособную группу, такую как фенол, тиол и амид, с фторалкильной группой.

Альтернативно, атом радиоактивного фтора может быть присоединен через прямую ковалентную связь к ароматическому кольцу, такому как бензольное кольцо. Для таких арильных систем нуклеофильное замещение ¹⁸F-фторида из арилдиазониевой соли, арилнитросоединения или четвертичной аммониевой соли арила представляет собой подходящие пути для получения арил-¹⁸F производных.

Радиофторирование может осуществляться посредством прямого мечения с использованием взаимодействия ¹⁸F-фторида с подходящей химической группой соединения-предшественника, имеющего подходящую уходящую группу, такую как алкилбромид, алкилмезилат или алкилтозилат.

Поскольку период полураспада ¹⁸F составляет лишь 109,8 минут, важно, чтобы промежуточные ¹⁸F-группировки обладали высокой удельной активностью и, соответственно, производились с использованием быстрого, насколько это возможно, реакционного процесса.

Более детальное описание некоторых способов радиофторирования соединений формулы I приведено в WO 2002/16333, WO 2004/083195 и WO 2007/020400.

Дополнительные детали путей синтеза ¹⁸F-меченых производных описаны в Bolton, J. Lab. Сотр. Radiopharm., 45, 485-528 (2002).

Радиокарбонилирование

Когда соединение формулы I метят ¹¹С, один подход к мечению состоит во взаимодействии соединения-предшественника, которое представляет собой деметилированный вариант метилированного соединения формулы I, с [¹¹С]метилйодидом. ¹¹С можно включить также путем взаимодействия реактива Гриньяра с определенной углеводородной цепью желаемого меченого соединения формулы I с [¹¹C]CO₂. ¹¹C также может быть введен в ароматическое кольцо в виде метильной группы, в этом случае соединение-предшественник будет включать группу триалкилолово или группу B(OH)₂.

Поскольку период полураспада ¹¹С составляет лишь 20,4 минуты, важно, чтобы промежуточные ¹¹С-группировки обладали высокой удельной активностью и, соответственно, производились с использованием быстрого, насколько это возможно, реакционного процесса.

Более детальное описание некоторых способов радиокарбонилирования соединений формулы I приведено в WO 2002/16333 и WO 2004/083195.

Подробный обзор таких способов ¹¹С-мечения можно найти в Antoni et al. "Aspects on the Synthesis of ¹¹C-Labelled Compounds" in Handbook of Radiopharmaceuticals, Ed. M.J.Welch and C.S.Redvanly (2003, John Wiley and Sons).

Когда соединение формулы I является радиоактивно меченым, соединение-предшественник может быть, для удобства, представлено как часть набора, например, для применения в радиофармакологии. Такой набор может содержать картридж, который вставлен в адаптированный соответствующим образом автоматизированный синтезатор. Картридж может содержать, помимо предшественника, колонку для удаления нежелательного радиоактивного иона и соответствующий сосуд, соединенный таким образом, чтобы дать возможность реакционной смеси испаряться и получать продукт по мере необходимости. Реагенты, растворители и другие расходуемые материалы, необходимые для синтеза, также могут быть включены вместе с компакт-диском, содержащим программное обеспечение, которое позволяет синтезатору работать таким образом, чтобы удовлетворять требованиям заказчика в отношении концентрации радиоактивности, объемов, времени доставки и т.д. Обычно все компоненты наборов являются одноразовыми для минимизации возможности загрязнения между прогонами и могут быть стерильными и иметь гарантированное качество.

После синтеза соединение формулы I может нуждаться в очистке, которая может быть осуществлена с использованием стандартных способов, например с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), ионообменной хроматографии и/или пропускания через картридж обмена растворителей.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) является широко используемым методом при получении радиофармацевтических средств и может быть использована для удаления любых химических примесей, присутствующих в неочищенной реакционной смеси после синтеза соединения формулы I. Для каждого конкретного соединения метод ВЭЖХ нуждается в оптимизации. Колонка с нормальной фазой или обращенной фазой может быть использована с одним из множества органических растворителей, например метанолом, ацетонитрилом, этанолом, 2-пропанолом при нейтральном, кислом или основном рН. Предпочтительно, колонку с обращенной фазой используют в условиях нейтрального рН для достижения наиболее благоприятного разделения соединения формулы I.

Очистка с использованием картриджа для замены растворителя включает нанесение соединения формулы I на колонку с последующей элюцией колонки подходящим растворителем, для соединений формулы I предпочтительными растворителями являются этанол и водный этанол. Подходящие картриджи для замены растворителя включают картриджи SEP-Pak™ (Waters), такие как С8, С18 или С30.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения радиофармацевтической композиции по изобретению, включающему следующие стадии:

(1) смешивание соединения формулы I, биосовместимой среды-носителя и 0,05-5,0% масс./об. полисорбата;

(2) при необходимости, доведение рН полученной смеси до 4,0-10,5.

После стадии (2) композицию можно стерилизовать. Стерилизация может быть осуществлена стандартными способами в данной области техники, например гамма-облучением; автоклавированием, сухим нагреванием; мембранной фильтрацией (иногда называемой стерильной фильтрацией); или химической обработкой (например, этиленоксидом). Стерильная фильтрация может быть осуществлена с использованием дозирующего набора, через который пропускают радиофармацевтическую композицию. Такой дозирующий набор должен быть стерильным и обычно включает фильтр с порами 0,2 мкм вместе с силиконовой трубкой, которая позволяет радиофармацевтической композиции проходить через фильтр в подходящий стерильный сосуд, такой как флакон или шприц.

Соответственно, дополнительно предложен способ получения радиофармацевтической композиции по изобретению, как описано выше, который дополнительно включает стадию:

(3) стерилизации композиции, полученной на стадии (2), предпочтительно посредством стерильной фильтрации.

Стадию (1) обычно можно осуществлять путем нанесения соединения формулы I на картридж для замены растворителя, как описано выше, и затем элюции растворителем или смесью растворителей, содержащихся в биосовместимой среде-носителе (например, воде и этаноле). Элюат может быть собран в накопительный контейнер, такой как флакон, предварительно заполненный полисорбатом и любыми другими эксципиентами, такими как наполнитель (например хлорид натрием) и рН-регулирующий агент (например фармацевтически приемлемый буфер, такой как фосфатный буфер). В одном предпочтительном воплощении накопительный контейнер предварительно заполняют, как описано, и затем хранят при пониженной температуре от -30°С до -10°С, предпочтительно от -25°С до -15°С, более предпочти