Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с

Хиноксалинилмакроциклические ингибиторы серинпротеазы вируса гепатита с

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственная заявка

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 60/872442, поданной 26 июня 2006. Взятые в целом идеи указанной выше заявки включены в описание в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым макроциклам, обладающим активностью против вируса гепатита С (НСV) и применимым при лечении инфекций HCV. Более конкретно, изобретение относится макроциклическим соединениям, композициям, содержащим такие соединения, и способам применения их, а также способам получения таких соединений.

Уровень техники

HCV является основной причиной гепатита ни «А», ни «В» и причиной возрастающей серьезной проблемы здоровья населения как в развитых, так и развивающихся странах. Установлено, что вирус инфицирует свыше 200 миллионов человек во всем мире, что превышает число индивидуумов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), почти в пять раз. Пациенты, инфицированные HCV, вследствие высокого процента индивидуумов, инфицированных хроническими инфекциями, имеют повышенный риск развития цирроза печени, последующего гепатоклеточного рака и заболевания печени в терминальной стадии. HCV является наиболее преобладающей причиной гепатоклеточного рака и причиной того, что в Западном мире пациентам требуются трансплантации печени.

Существуют значительные барьеры для разработки терапий против HCV, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, устойчивость вируса, генетическое многообразие вируса во время репликации в организме хозяина, высокая частота инцидентов развития резистентных к лекарственному средству мутантов и отсутствие систем репродуцируемых инфекционных культур и моделей небольших животных для репликации и патогенеза HCV. В большинстве случаев при условии слабого течения процесса инфекции и сложной биологии печени особое внимание должно быть уделено противовирусным лекарственным средствам, которые, вероятно, имеют значительные побочные действия.

В настоящее время применимыми являются только две одобренные терапии для инфекции HCV. Первоначальная схема лечения обычно включает 3-12-месячный курс внутривенного введения интерферона-α (INF-α), тогда как новое принятое лечение второго поколения включает совместное лечение INF-α и обычными противовирусными нуклеозидными миметиками, подобными рибавирину. Оба из этих лечений страдают связанными с интерфероном побочными действиями, а также низкой эффективностью против инфекций HCV. Вследствие низкой переносимости и эффективности существующих терапий существует потребность в разработке эффективных противовирусных агентов для лечения инфекции HCV.

Для популяции пациентов, в которой основная часть индивидуумов является хронически инфицированной и бессимптомной и прогнозы для которой неизвестны, эффективное лекарственное средство предпочтительно проявляет значительно более слабые побочные действия, чем доступные в настоящее время лечения. Неструктурный белок-3 (NS3) гепатита С является протеолитическим ферментом, требуемым для процессинга вирусного полипротеина и, следовательно, вирусной репликации. Несмотря на огромное число вирусных вариантов, связанных с инфекцией HCV, активный сайт NS3-протеазы остается в высокой степени консервативным, что таким образом делает его ингибирование перспективным способом воздействия. Современный успех в лечении ВИЧ ингибиторами протеазы подтверждает концепцию, что ингибирование NS3 является ключевой целью в борьбе против HCV.

HCV является РНК-вирусом типа флавивируса. Геном HCV покрыт оболочкой и содержит молекулу одноцепочечной РНК, состоящую приблизительно из 9600 пар оснований. Он кодирует полипептид, состоящий приблизительно из 3010 аминокислот.

Полипротеин HCV процессируется пептидазой вируса и хозяина в 10 отдельных пептидов, которые выполняют различные функции. Имеется три структурных белка, С, Е1 и Е2. Белок Р7 имеет неизвестную функцию и состоит из высоковариабельной последовательности. Имеется шесть неструктурных белков. NS2 является цинкзависимой металлопротеиназой, которая функционирует в сочетании с частью белка NS3. NS3 выполняет две каталитические функции (отдельно от связи с NS2): функцию серинпротеазы у N-конца, которая требует NS4A в качестве кофактора, и функцию АТФ-азазависимой геликазы у карбоксильного конца. NS4A тесно ассоциирован, но не нековалентным связыванием, с кофактором серинпротеазы.

NS3.4A-протеаза является ответственной за расщепление четырех сайтов на вирусном полипротеине. Расщепление NS3-NS4A является аутокаталитическим, имеющим место в цис-положении. Остальные три гидролиза, NS4А-NS4В, NS4В-NS5A и NS5А-NS5В, все имеют место в транс-положении. NS3 является серинпротеазой, которую структурно классифицируют как подобную химотрипсину протеазу. Хотя сама серинпротеаза NS обладает протеолитической активностью, протеазный фермент HCV не является эффективным ферментом в смысле катализа расщепления полипротеина. Обнаружено, что для такого усиления требуется центральная гидрофобная область белка NS4A. По-видимому, для процессинга событий, повышающих протеолитическую эффективность у всех таких сайтов, необходимо образование комплекса белка NS3 с NS4A.

Общей стратегией для разработки противовирусных агентов должна быть инактивация вирусно кодированных ферментов, в том числе NS3, которые являются важными для репликации вируса. Современные исследовательские усилия, направленные на открытие ингибиторов протеазы NS3, указаны в обзоре S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002). Другими патентными открытиями, описывающими синтез ингибиторов протеазы HCV, являются WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); US6410531; US7176208; US7125845; публикации US 20050153877 и 20050261200.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся новыми ингибиторами протеазы HCV, и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарствам, которые ингибируют активность серинпротеазы, особенно активности протеазы NS3-NS4A вируса гепатита С (HCV). Следовательно, соединения настоящего изобретения препятствуют жизненному циклу вируса гепатита С и также являются применимыми в качестве противовирусных агентов. Настоящее изобретение относится далее к фармацевтическим композициям, включающим указанные выше соединения, соли, сложные эфиры или пролекарства, для введения пациенту, страдающему инфекцией HCV. Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение настоящего изобретения (или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство) и другой агент против HCV, такой как интерферон (например, альфа-интерферон, бета-интерферон, интерферон с консенсусной последовательностью, ПЭГилированный интерферон или альбумин или другой конъюгированный интерферон), рибавирин, амантадин, другой ингибитор протеазы HCV или ингибитор полимеразы, геликазы или внутреннего сайта вхождения рибосомы HCV. Изобретение относится также к способам лечения инфекции HCV у пациента введением фармацевтической композиции настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в описании раскрыты соединения, представленные формулой I, или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства.

а также его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства,

где А выбран из Н, -(C=O)-O-R₁, -(C=O)-R₂, -C(=O)-NH-R₂ или -S(O)₂-R₁, -S(O)₂NHR₂;

каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из

(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

(iii) -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила или -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила или замещенного -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила; -С₃-С₁₂циклоалкенила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила;

каждый R₂ независимо выбран из группы, состоящей из

(i) водорода;

(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

(iv) -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила или -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила или замещенного -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила; -С₃-С₁₂циклоалкенила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила;

G выбран из -NHS(O)₂-R₃ или -NH(SO₂)NR₄R₅, где каждый R₃ независимо выбран из

(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и

(iii) -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила или -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила или замещенного -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила; -С₃-С₁₂циклоалкенила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила;

с условием, что R₃ не является -CH₂Ph или -СН₂СН₂Ph;

каждый R₄ и R₅ независимо выбран из

(i) водорода;

(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила; и

(iv) -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила или -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила или замещенного -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила; -С₃-С₁₂циклоалкенила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила;

L выбран из -СН₂-, -О-, -S- или -S(O)₂-;

X и Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую часть, выбранную из арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

W отсутствует или выбран из -О-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(O)NH- или -С(О)N(Me)-;

в альтернативном случае W может быть -С₂-С₄алкиленом-, замещенным -С₂-С₄алкиленом-;

Z выбран из групп, состоящих из

(i) водорода;

(ii) -CN;

(iii) -N₃;

(iv) галогена;

(v) -NH-N=CH(R₂), где R₂ имеет значения, указанные ранее;

(vi) арила, замещенного арила;

(vii) гетероарила, замещенного гетероарила;

(viii) -С₃-С₁₂циклоалкила, замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила;

(ix) -С₁-С₆алкила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, и необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

(x) -С₂-С₆алкенила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, и необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

(xi) -С₂-С₆алкинила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, и необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

j равно 0, 1, 2, 3 или 4;

k равно 1, 2 или 3;

m равно 0, 1 или 2 и

означает углерод-углеродную одинарную или двойную связь.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. Еще в одном другом варианте осуществления настоящего изобретения описаны фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. В следующем другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения инфекции гепатита С у пациента, нуждающегося в таком лечении, указанными фармацевтическими композициями.

Подробное описание изобретения

Первый вариант осуществления изобретения относится к соединению, представленному формулой I, описываемой выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или пролекарству, применяемому отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

В других вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, представленным формулами II-V, согласно описанию, или их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарствам, применяемым отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Соединение формулы II

где каждый из Х₁, Х_2, Х₃ и Х₄ независимо выбран из -CR₆ и N, где R₆ независимо выбран из

(i) водорода; галогена; -NO₂; -CN;

(ii) -M-R₄, M представляет собой О, S, NH, где R₄ имеет значения, указанные ранее;

(iii) NR₄R₅, где R₄ и R₅ имеют значения, указанные ранее;

(iv) -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила или -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила или замещенного -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила; -С₃-С₁₂циклоалкенила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила;

(v) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(vi) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

где A, G, W, Z имеют значения, указываемые для формулы I.

В одном примере W отсутствует или представляет собой -С₂-С₄алкилен- или замещенный -С₂-С₄алкилен-, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, арил или замещенный арил, А выбран из группы, состоящей из -C(O)-R₂, -C(O)-O-R₂, -S(O)₂NHR₂ и -C(O)-NH-R₂, где R₂ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила, -С₂-С₈алкинила, замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила, замещенного -С₂-С₈алкинила, -С₃-С₁₂циклоалкила, -С₃-С₁₂циклоалкенила; замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила, G может быть -NH-SO₂-NH-R₃ или -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила, -С₂-С₈алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С₃-С₁₂циклоалкила, -С₃-С₁₂циклоалкенила, замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила.

В другом примере W отсутствует или представляет собой -С₂-С₄алкилен- или замещенный -С₂-С₄алкилен-, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, арил или замещенный арил, А представляет собой -C(O)-O-R₂, -S(O)₂NHR₂ или -C(O)-NH-R₂, где R₂ выбран из-С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила, -С₂-С₈алкинила, замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила, замещенного -С₂-С₈алкинила, -С₃-С₁₂циклоалкила, -С₃-С₁₂циклоалкенила; замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₁-С₈алкила, -арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С₃-С₁₂циклоалкила, -С₃-С₁₂циклоалкенила, замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила.

В другом примере W отсутствует, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, арил или замещенный арил, А представляет собой -С(О)-О-R₁, где R₁ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила.

В предпочтительном примере W отсутствует, Z представляет собой гетероарил или замещенный гетероарил, А представляет собой -С(О)-О-R₁, где R₁ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила.

В другом предпочтительном примере W отсутствует, Z представляет собой 2-тиофенил, А представляет собой -С(О)-О-R₁, где R₁ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила.

Еще в одном предпочтительном примере соединение формулы II имеет формулу, выбранную из формул II' и II”

где А представляет собой -С(О)-О-R₁ и R₁ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил, гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, G представляет собой -NHSO₂-R₃ и R₃ выбран из -С₃-С₁₂циклоалкила (например, циклопропила) или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила. R₁₀₀ представляет собой водород или -О-СН₃.

Соединение формулы III

где каждый из Y₁, Y₂ и Y₃ независимо выбран из CR₆, N, NR₆, S и О; где A, G, W, Z имеют значения, указанные для формулы I, и R₆ имеет значения, указанные для формулы II.

В одном примере W отсутствует или представляет собой -С₂-С₄-алкилен или замещенный -С₂-С₄алкилен-, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, арил или замещенный арил, А выбран из группы, состоящей из -C(O)-R₂, -C(O)-O-R₂, -S(O)₂NHR₂ и -C(O)-NH-R₂, где R₂ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила, -С₂-С₈алкинила, замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила, замещенного -С₂-С₈алкинила, -С₃-С₁₂циклоалкила, -С₃-С₁₂циклоалкенила, замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила. G может быть -NH-SO₂-NH-R₃ или -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила, -С₂-С₈алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С₃-С₁₂циклоалкила, -С₃-С₁₂циклоалкенила, замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила.

Еще в одном примере W отсутствует или представляет собой -С₂-С₄-алкилен- или замещенный -С₂-С₄алкилен-, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, арил или замещенный арил, А представляет собой -C(O)-О-R₂, -S(O)₂NHR₂ или - C(O)-NH-R₂, где R₂ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₂-С₈алкенил, -С₂-С₈алкинил, замещенный -С₁-С₈алкил, замещенный -С₂-С₈алкенил, замещенный -С₂-С₈алкинил, -С₃-С₁₂циклоалкил, -С₃-С₁₂циклоалкенил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил или замещенный -С₃-С₁₂циклоалкенил, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₁-С₈алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С₃-С₁₂циклоалкила, -С₃-С₁₂циклоалкенила, замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила.

Еще в одном примере W отсутствует, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, арил или замещенный арил, А представляет собой -C(O)-О-R₁, где R₁ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₃-С₁₂циклоалкила и замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила.

Еще в одном примере W отсутствует, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, А представляет собой -C(O)-О-R₁, где R₁ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила.

В другом примере W отсутствует, Z представляет собой 2-тиофенил, А представляет собой -C(O)-О-R₁, где R₁ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила.

Еще в одном примере W отсутствует, Z может быть, без ограничения, 2-тиофенилом, А представляет собой -C(O)-О-R₁, где R₁ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил, гетероциклил или замещенный гетероциклил, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила.

Репрезентативные соединения изобретения включают, но не ограничиваются указанным, нижеследующие соединения (таблицы 1-4) согласно формуле IV.

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Дополнительными соединениями изобретения являются соединения формулы IV

где A, Q и G имеют значения, указанные в описании в таблицах А-матрица, Q-матрица и G-матрица (таблицы 5-7). Ниже в таблицах А-матрица, Q-матрица и G-матрица указаны заместители, присутствующие на циклической структуре, показанной формулой (IV), которая, когда один заместитель А выбран из А-матрицы, один заместитель Q выбран из Q-матрицы и один заместитель G выбран из G-матрицы, описывает дополнительное соединение изобретения. Соединения образуют посредством выбора любого элемента из А-матрицы с любым элементом из Q-матрицы и с любым элементом из G-матрицы, достигая при этом образования A,Q,G-замещенного макроцикла формулы IV. Например, соединение формулы IV, где А представляет собой элемент А01 из А-матрицы, Q представляет собой элемент Q01 из Q-матрицы и G представляет собой элемент G02 из G-матрицы, обозначают номером А01Q01G02.

Таким образом, изобретение включает соединения формулы IV и их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой любой элемент в А-матрице, Q представляет собой любой элемент Q-матрицы и G представляет собой любой элемент G-матрицы.

Определенные соединения включают, но не ограничиваются нижеуказанными соединениями: А01Q01G02; A01Q02G02; A01Q03G02; A01Q38G02; A01Q48G02; A01Q49G02; A01Q61G02; A05Q01G03; A01Q02G03; A05Q03G05; A09Q38G02; A30Q48G02; A01Q49G03; A05Q01G20; A05Q01G24; A05Q01G05; A05Q61G11; A05Q01G11; A30Q01G11; A05Q38G24; A05Q38G02; A05Q49G05; A30Q02G03; A09Q01G02; A09Q02G02; A09Q03G02; A095Q38G02; A09Q48G02; A09Q61G03; A30Q03G02; A30Q03G03; A30Q05G09; A30Q61G02; A05Q03G09; A05Q03G09; A01Q38G02; A01Q49G24; A05Q61G20; A09Q38G20; A30Q48G24; A30Q48G20; A30Q49G24; A05Q38G09; A05Q17G09; A05Q09G09; A05Q04G09; A05Q08G11; A05Q01G06; А05Q16G02; A05Q17G02; A05Q25G02; A03Q01G02; A06Q01G02; A16Q01G02.

В дополнительное аспекте изобретение относится к соединениям формулы V.

Соединение формулы V

где А выбран из Н, -(C=O)-O-R₁, -(C=O)-R₂, -C(=O)-NH-R₂ или -S(O)₂-R₁, -S(O)₂NHR₂;

каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из

(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

(iii) -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила или -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила или замещенного -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила; -С₃-С₁₂циклоалкенила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила;

каждый R₂ независимо выбран из группы, состоящей из

(i) водорода;

(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

(iv) -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила или -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила или замещенного -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила; -С₃-С₁₂циклоалкенила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила;

G выбран из -ОН, -NHS(O)₂-R₃, -NH(SO₂)NR₄R₅,

каждый R₃ независимо выбран из

(i) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(ii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

(iii) -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила или -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила или замещенного -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила; -С₃-С₁₂циклоалкенила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила;

каждый R₄ и R₅ независимо выбран из

(i) водорода;

(ii) арила; замещенного арила; гетероарила; замещенного гетероарила;

(iii) гетероциклоалкила или замещенного гетероциклоалкила;

(iv) -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила или -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила или замещенного -С₂-С₈алкинила, причем каждый содержит 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N; -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила; -С₃-С₁₂циклоалкенила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила;

L выбран из -СН₂-, -О-, -S- или -S(O)₂-;

X и Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую часть, выбранную из арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

W отсутствует или выбран из -О-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(O)NH- или -С(О)N(Me)-;

Z выбран из группы, состоящей из

(i) водорода;

(ii) -CN;

(iii) -N₃;

(iv) галогена;

(v) -NH-N=CH(R₂), где R₂ имеет значения, указанные выше;

(vi) арила, замещенного арила;

(vii) гетероарила, замещенного гетероарила;

(viii) -С₃-С₁₂циклоалкила, замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкила;

(ix) -С₁-С₆алкила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, и необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

(x) -С₂-С₆алкенила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, и необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

(xi) -С₂-С₆алкинила, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S или N, и необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

j равно 0, 1, 2, 3 или 4;

k равно 1, 2 или 3;

m равно 0, 1 или 2 и

означает углерод-углеродную одинарную или двойную связь.

В одном примере L представляет собой -СН₂-, j равно 2 и k равно 1, А выбран из группы, состоящей из -C(O)-R₂, C(O)-O-R₂, -S(O)₂NHR₂ и -C(O)-NH-R₂, где R₂ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила, -С₂-С₈алкинила, замещенного -С₁-С₈алкила, замещенного -С₂-С₈алкенила, замещенного -С₂-С₈алкинила, -С₃-С₁₂циклоалкила, -С₃-С₁₂циклоалкенила; замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила. G может быть -NH-SO₂-NH-R₃ или -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₁-С₈алкила, -С₂-С₈алкенила, -С₂-С₈алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С₃-С₁₂циклоалкила, -С₃-С₁₂циклоалкенила, замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила.

В другом примере L представляет собой -СН₂-, j равно 2 и k равно 1, А представляет собой -C(O)-O-R₂, -S(O)₂NHR₂ или -C(O)-NH-R₂, где R₂ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₂-С₈алкенил, -С₂-С₈алкинил, замещенный -С₁-С₈алкил, замещенный -С₂-С₈алкенил, замещенный -С₂-С₈алкинил, -С₃-С₁₂циклоалкил, -С₃-С₁₂циклоалкенил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил или замещенный -С₃-С₁₂циклоалкенил, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₁-С₈алкила, -арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, -С₃-С₁₂циклоалкила, -С₃-С₁₂циклоалкенила, замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкенила.

Еще в одном примере L представляет собой -СН₂-, j равно 2 и k равно 1, W отсутствует, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, арил или замещенный арил, А представляет собой -С(О)-О-R₁, где R₁ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила.

В еще одном примере L представляет собой -СН₂-, j равно 2 и k равно 1, W отсутствует, Z представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил, А представляет собой -С(О)-О-R₁, где R₁ представляет собой -С₁-С₈алкил, -С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный -С₃-С₁₂циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, G представляет собой -NHSO₂-R₃, где R₃ выбран из -С₃-С₁₂циклоалкила или замещенного -С₃-С₁₂циклоалкила.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение изобретения (например, соединение формулы I, II, III, IV или V, раскрытое в описании выше) или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.

Согласно альтернативному варианту осуществления, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать другие агенты против HCV или их можно вводить (одновременно или последовательно) с другими агентами против HCV, например, как часть комбинированной терапии. Примеры агентов против HCV включают, но не ограничиваются перечисленным, α-интерферон, β-интерферон, рибавирин и амантадин. Для дополнительных подробностей см. S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999) и US2002/0037998 (2002), которые включены в описание в качестве ссылки во всей их полноте.

Согласно дополнительному варианту осуществления, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать другие ингибиторы протеазы HCV.

Согласно еще одному варианту осуществления, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать ингибитор(ы) других мишеней в жизненном цикле HCV, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, геликазу, полимеразу, металлопротеазу и внутренний сайт вхождения рибосомы (IRES).

Согласно следующему варианту осуществления, настоящее изобретение включает способы лечения инфекций гепатита С у пациента, нуждающегося в таком лечении, введением указанному пациенту вирусно эффективного против HCV количества или ингибирующего количества фармацевтических композиций настоящего изобретения.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает способы обработки биологических образцов контактированием биологических образцов с соединениями настоящего изобретения, например, для снижения потенциала инфекции HCV, который может присутствовать в образце.

Еще одним следующим аспектом настоящего изобретения является способ получения любого из соединений, указанных в описании, применением любого из раскрытых в описании синтетическ