Антимикробные полимерные изделия, способы их получения и способы их применения

Антимикробные полимерные изделия, способы их получения и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к антимикробным полимерным изделиям, а также к способам их получения и применения.

Уровень техники

Материалы с антимикробными характеристиками имеют широкое применение. При их использовании в медицинских устройствах, таких как катетеры, протезы, имплантаты, офтальмологические устройства, поверхностное микробное загрязнение может вызвать серьезные инфекции и неисправность таких устройств. Поверхностные загрязнения также являются причиной порчи пищевых продуктов, распространения вызываемых ими заболеваний и биозагрязнения материалов. Поэтому наблюдается большой интерес к разработке антимикробных материалов, используемых в медицинских и биомедицинских устройствах, пищевой промышленности и области личной гигиены.

На протяжении длительного времени для профилактики заболеваний и лечения людей применяли соли серебра для предотвращения инфекций после хирургических операций, в стоматологии, для лечения ран и в медицинских устройствах. Нитрат серебра использовался для предотвращения офтальмологических осложнений у новорожденных. В 1800-х годах в качестве альтернативы нитрату серебра для медицинских целей начали применять коллоидальное серебро, которое широко использовалось вплоть до 1930-х годов.

Позднее соединения серебра использовались в медицинских устройствах в различных видах, таких как растворимые и нерастворимые соли, комплексы со связующими полимерами и цеолитами, металлическое серебро и окисленное серебро. Однако при введении многих таких соединений серебра в полимерные композиции последние приобретают недостатки, включающие сильное помутнение, несоответствующую нагрузку серебра, сложное производство, нежелательно быстрое высвобождение серебра или недостаточную эффективность.

Имеется описание нескольких способов введения серебра в полимерные матрицы, включающих химические способы, такие как восстановление или синтез сложных соединений серебра, смешивание предварительно сформированных серебряных частиц с полимерами, либо сложные физические способы, такие как распыление и плазменное осаждение. Такие способы являются сложными и не всегда обеспечивают соответствующую нагрузку соединений серебра в полимерных материалах. Было описано введение олигодинамических солей металлов, таких как соли серебра, в качестве коллоидальных частиц солей металлов в медицинские устройства. Однако способы введения указанных солей в устройства, сформированные фотополимеризацией, и способы введения указанных солей в реакционные смеси, содержащие восстановители, не были описаны.

Коммерческое использование контактных линз для улучшения зрения началось с 1950-х гг. Первые контактные линзы изготавливали из твердых материалов. Они использовались пациентом во время бодрствования и снимались для очистки. Современные разработки в данной области дали возможность изготавливать мягкие контактные линзы, которые можно носить без перерыва в течение нескольких дней или более без их удаления для очистки. Несмотря на то, что многие пациенты предпочитают подобные линзы благодаря их повышенной комфортности, такие линзы могут вызвать у их пользователя некоторое нежелательное побочное действие. Продолжительное использование линз может способствовать накоплению бактерий или других микробов, в частности, Pseudomonas aeruginosa, на поверхности мягких контактных линз. Накопление бактерий и других микробов может вызвать нежелательное побочное действие, такое как сильное покраснение глаз из-за контактных линз и т.п. Несмотря на то, что проблемы накопления бактерий или других микробов чаще всего ассоциируется с продолжительным использованием мягких контактных линз, накопление бактерий и других микробов также происходит у тех, кто пользуется твердыми контактными линзами.

Поэтому сохраняется потребность в производстве офтальмологических устройств, таких как контактные линзы, ингибирующие рост бактерий или других микробов и/или адгезию бактерий или других микробов к поверхности офтальмологических устройств. Кроме того, сохраняется потребность в производстве офтальмологических устройств, таких как контактные линзы, не способствующие адгезии и/или росту бактерий или других микробов на поверхности контактных линз. Также существует потребность в производстве контактных линз, ингибирующих нежелательные побочные действия, связанные с ростом бактерий или других микробов.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен график, показывающий концентрацию серебра в линзах согласно примеру 16 и сравнительному примеру 2, в зависимости от расстояния от края линзы.

На фиг.2 представлен график, показывающий сравнение высвобождения серебра, в зависимости от времени, в контактных линзах, изготовленных согласно примеру 16 и сравнительному примеру 2.

На фиг.3 представлен график, показывающий сравнение эффективности, в зависимости от времени, контактных линз, изготовленных согласно примеру 16 и сравнительному примеру 2, против Pseudomonas aeruginosa.

На фиг.4 представлены ультрафиолетовый и видимый спектры смесей примера 22 и синтетического примера 3.

На фиг.5 представлены ультрафиолетовый и видимый спектры реакционных смесей примеров 23 А-В.

Сущность изобретения

Согласно одному из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к изделию, изготовленному по меньшей мере из одного полимера, содержащего гомогенно распределенные в нем антимикробные частицы солей металлов, имеющие размер менее приблизительно 200 нм, при этом указанное изделие обладает по меньшей мере приблизительно 0,5 log снижением по меньшей мере одного из Pseudomonas aeruginosa и S. aureus, и величиной матовости, составляющей менее приблизительно 100% при толщине около 70 микрон, по сравнению с линзой CSI.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу, включающему следующие стадии:

(а) растворение в растворителе по меньшей мере одного предшественника соли необязательно по меньшей мере с одним компонентом реакционноспособной полимерной смеси, с получением смеси предшественника соли;

(b) формирование комплекса диспергирующий агент-металлсодержащий агент путем растворения в растворителе по меньшей мере одного металлсодержащего агента и по меньшей мере одного диспергирующего агента по меньшей мере с одним реакционноспособным компонентом, с получением смеси металлсодержащего агента, при этом указанные растворители могут быть одинаковыми или различными;

(с) смешивание указанной смеси предшественника соли и указанной смеси металлсодержащего агента, с получением содержащей частицы смеси, содержащей по меньшей мере одну антимикробную металлическую соль, [M^q+]_a[X^z-]_b;

(d) необязательное смешивание дополнительных реакционноспособных компонентов с указанной содержащей частицы смесью, с получением содержащей частицы реакционной смеси, при условии, что при отсутствии реакционноспособных компонентов на стадиях (а) и (b), по меньшей мере один реакционноспособный компонент добавляют на стадии (d); и

(e) взаимодействие указанной содержащей частицы реакционноспособной смеси, с получением антимикробного полимерного изделия в реакционных условиях, достаточных для сохранения по меньшей мере около 90% М указанного металлсодержащего агента, добавленного на стадии (с) в указанное полимерное изделие в виде M^q+.

Согласно следующему варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу, включающему отверждение реакционноспособной смеси, содержащей стабилизированные антимикробные частицы солей металлов, имеющих размер около 200 нм или менее, и по меньшей мере одного реакционноспособного компонента свободного радикала, воздействием света, длина волн которого выше используемой критической длины волны, на указанные частицы солей металлов, а также теплом или их комбинацией, с получением изделия, включающего антимикробные частицы солей металлов.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к антимикробному изделию, обладающему по меньшей мере приблизительно 0,5 log сокращением по меньшей мере одного или обоих Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и имеющему величину помутнения, составляющую менее приблизительно 100%, включающему, по существу состоящему или состоящему из антимикробных частиц солей металлов, имеющих размер менее приблизительно 200 нм, гомогенно распределенных по меньшей мере в одном полимере, из которого изготовлено изделие. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц составляет менее приблизительно 100 нм, и согласно другим вариантам осуществления, менее приблизительно 50 нм. Размер антимикробных частиц солей металлов в изделии может быть определен при помощи растровой электронной микроскопии.

В данном описании термин “антимикробный” означает, что изделие обладает одним или несколькими из следующих свойств: ингибированием адгезии бактерий или иных микробов к изделию, ингибированием роста бактерий или иных микробов на изделии и уничтожением бактерий или иных микробов на поверхности изделия либо на участке, окружающем изделие. Согласно настоящему изобретению, адгезия бактерий или иных микробов к изделию, рост бактерий или иных микробов на изделии и присутствие бактерий или иных микробов на поверхности изделия обозначены общим термином “микробная колонизация”. Изделия настоящего изобретения предпочтительно обладают по меньшей мере приблизительно 0,25 log сокращением, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 0,5 log сокращением, и в отдельных вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 1,0 log сокращением (≥90% ингибирование) жизнеспособных бактерий или других микробов. Такие бактерии или другие микробы включают, но не ограничиваются ими, Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba species, Staphylococcus aureus, E. coli, Staphylococcus epidermidis и Serratia marcesens.

Реакционноспособные компоненты свободных радикалов включают полимеризуемые компоненты, которые могут быть полимеризованы через инициируемую свободными радикалами реакцию. Неограничивающие примеры реакционноспособных групп свободных радикалов включают мет(акрилаты), стирилы, винилы, простые виниловые эфиры, С_1-6алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, С_1-6алкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, С_2-12алкенилы, С_2-12алкенилфенилы, С_2-12алкенилнафтилы, С_2-6алкенилфенилС_1-6алкилы, О-винилкарбаматы и О-винилкарбонаты.

В данном описании термин “соль металла” означает любую молекулу, имеющую формулу [M^q+]_a[X^z-]_b, где Х содержит любой отрицательно заряженный ион, а, b, q и z независимо равны целым числам ≥1, q(a)=z(b). М может представлять собой любой положительно заряженный ион металла, выбранный из, но не ограничивающийся ими, следующих ионов: Al⁺³, Cr⁺², Cr⁺³, Cd⁺¹, Cd⁺², Co⁺², Co⁺³, Ca⁺², Mg⁺², Cr⁺², Ni⁺², Ti⁺², Ti⁺³, Ti⁺⁴, V⁺², V⁺³, V⁺⁵, Sr⁺², Fe⁺², Fe⁺³, Au⁺², Au⁺³, Au⁺¹, Ag⁺², Ag⁺¹, Pd⁺², Pd⁺⁴, Pt⁺², Pt⁺⁴, Cu⁺¹, Cu⁺², Mn⁺², Mn⁺³, Mn⁺⁴, Zn⁺², Se⁺⁴, Se⁺² и их смесей. Согласно другому варианту осуществления, М может быть выбран из Al⁺³, Co⁺², Co⁺³, Ca⁺², Mg⁺², Ni⁺², Ti⁺², Ti⁺³, Ti⁺⁴, V⁺², V⁺³, V⁺⁵, Sr⁺², Fe⁺², Fe⁺³, Au⁺², Au⁺³, Au⁺¹, Ag⁺², Ag⁺¹, Pd⁺², Pd⁺⁴, Pt⁺², Pt⁺⁴, Cu⁺¹, Cu⁺², Mn⁺², Mn⁺³, Mn⁺⁴, Se⁺⁴ и Zn⁺², и их смесей. Примеры Х включают, но не ограничиваются ими, СО₃ ^-2, NO₃ ^-1, PO₄ ^-3, Cl^-1, I^-1, Br^-1, S^-2, O^-2, ацетат, их смеси и т.п. Кроме того, Х включает отрицательно заряженные ионы, содержащие СО₃ ^-2, SO₄ ^-2, PO₄ ^-3, Cl^-1, I^-1, Br^-1, S^-2, O^-2, ацетат и т.п., такие как С_1-5алкилСО₂ ^-1. Согласно другому варианту осуществления, Х может включать СО₃ ^-2, SO₄ ^-2, Cl^-1, I^-1, Br^-1 ацетат и их смеси. Согласно данному описанию, термин “соли металлов” не включает цеолиты, описанные, например, в US-2003-0043341-A1. Согласно одному из вариантов осуществления, а равно 1, 2 или 3. Согласно одному из вариантов осуществления, b равно 1, 2 или 3. Согласно одному из вариантов осуществления, ионы металлов выбирают из Mg⁺², Zn⁺², Cu⁺¹, Cu⁺², Au⁺², Au⁺³, Au⁺¹, Pd⁺², Pd⁺⁴, Pt⁺², Pt⁺⁴, Ag⁺² и Ag⁺¹, и их смесей. Особенно предпочтительным ионом металла является Ag⁺¹. Примеры подходящих солей металлов включают, но не ограничиваются ими, сульфид марганца, оксид цинка, карбонат цинка, сульфат кальция, сульфид селена, йодид меди, сульфит меди и фосфат меди. Примеры солей серебра включают, но не ограничиваются ими, карбонат серебра, фосфат серебра, сульфид серебра, хлорид серебра, бромид серебра, йодид серебра и оксид серебра. Согласно одному из вариантов осуществления, соль металла включает по меньшей мере одну соль серебра, такую как йодид серебра, хлорид серебра и бромид серебра.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере около 90%, и в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере около 95% металла, М, имеет вид соли металла, [M^q+]_a[X^z-]_b. Процентная величина может быть рассчитана на основании определения содержания ионного металла и металла⁰. Например, в том случае, если изделие представляет собой контактную линзу из гидрогеля, и антимикробная соль металла представляет собой йодид серебра, содержание ионного металла может быть установлено путем экстрагирования линзы в забуфуренном фосфатом солевом растворе (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline 10X, коммерчески доступный от Media Tech, Inc. Herndon, Va) с использованием методики, описанной в USP AppVП (Фармакопея США, Прил.VП), до тех пор, пока в экстрагирующем растворе не появится другая соль. После экстрагирования изделие подвергают инструментальному анализу с активацией нейтронами (“INNA”). Поскольку Ag⁰ не экстрагируется в таких условиях, все серебро, находящееся в линзе после экстрагирования, находится в состоянии окисления Ag⁰.

В тех случаях, когда изделие представляет собой медицинское устройство, находящееся в контакте со смешивающимися с водой растворами организма, такими как кровь, моча, слезы или слюна, и антимикробная активность должна сохраняться в течение более приблизительно 12 часов, соль металла имеет К_sp, составляющий менее приблизительно 2×10^-10 в чистой воде при 25°С. Согласно одному из вариантов осуществления, соль металла имеет константу растворимости продукта, составляющую не более приблизительно 2,0×10^-17 моль/л. Согласно некоторым вариантам осуществления, такое устройство может представлять собой биомедицинское устройство, офтальмологическое устройство или контактную линзу.

В данном описании термин “чистый” относится к качеству воды, используемой согласно описанию, приведенному в CRC Handbook of Chemistry and Physics, 74^th Edition, CRC Press, Boca Raton Florida, 1993. Константы растворимости продуктов (К_sp) различных солей, измеряемые в чистой воде при 25°С, приведены в CRC Handbook of Chemistry and Physics, 74^th Edition, CRC Press, Boca Raton Florida, 1993. Например, в том случае, если соль металла представляет собой карбонат серебра (Ag₂CO₃), К_sp выражается следующим уравнением:

Ag ₂ CO ₃ (s)→2Ag ⁺ (aq)+CO ₃ ^2- (aq)

К_sp рассчитывают следующим образом:

К _sp =[Ag ⁺ ] ² [CO ₃ ² ]

По мере растворения карбоната серебра, в растворе остается один анион карбоната на каждые два катиона серебра, [CO₃ ^2-]=½[Ag⁺], поэтому уравнение для константы растворимости продукта может быть изменено для определения концентрации растворенного серебра следующим образом:

К _sp =[Ag ⁺ ] ² (1/2[Ag ⁺ ])=1/2[Ag ⁺ ] ³

[Ag ⁺ ]=(2К _sp ) ^1/3

Было обнаружено, что изделия, включающие соли металлов, имеющие константы растворимости продуктов, составляющие не более приблизительно 2×10^-10 при измерении при 25°С, непрерывно высвобождают металл из линз в течение периода времени от одного дня до тридцати дней или более. Согласно одному из вариантов осуществления, подходящие соли металлов включают йодид серебра, хлорид серебра, бромид серебра и их смеси. Согласно другому варианту осуществления, соль металла включает йодид серебра.

Изделия настоящего изобретения изготовлены из полимеров и могут быть использованы для упаковки, контейнеров для отходов и обертывания, включая упаковки для пищевых продуктов, лекарственных препаратов и медицинских устройств, биомедицинских устройств и т.п. Биомедицинские устройства включают катетеры, стенты, пакеты для хранения крови и трубки для крови, протезы, имплантаты и офтальмологические устройства, включая офтальмологические линзы (ниже приведено подробное описание таких линз). В соответствии с одним из вариантов осуществления, изделия настоящего изобретения изготовлены из фотополимеризованных полимеров, а именно, из реакционноспособных компонентов со свободными радикалами, таких как компоненты, полимеризованные под воздействием видимого света. Согласно другому варианту осуществления, изделия во время использования подвергают воздействию видимого и ультрафиолетового света. Такие изделия включают упаковочные материалы, контейнеры для хранения, пластиковые оберточные материалы и офтальмологические устройства.

Такие изделия известны в данной области и могут быть изготовлены из самых различных полимеров. Согласно некоторым вариантам осуществления, изделие может быть изготовлено из одного полимера и покрыто другим полимером. Антимикробный полимер может быть изготовлен в виде устройства или детали устройства либо использован в качестве покрытия.

Во многих из таких вариантов осуществления прозрачность изделия важна для потребителей. Например, в одном из неограничивающих вариантов осуществления, согласно которому изделие представляет собой офтальмологическое устройство, такое как контактная линза, очень небольшой размер частиц соли металла, используемой в настоящем изобретении, делает их особенно подходящими. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц в настоящем изобретении составляет менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 100 нм, и согласно некоторым вариантам осуществления, менее приблизительно 50 нм. Такой очень небольшой размер частиц, меньше размера длин волн видимого света, делает изделия настоящего изобретения особенно полезными в тех случаях, когда необходима прозрачность. Подобные случаи включают, но не ограничиваются ими, контактные линзы, внутриглазные линзы, пакеты для хранения крови и трубки для крови, а также упаковочный материал для пищевых продуктов. В тех случаях, когда оптическое качество полимера не требуется, могут быть использованы частицы, размер которых превышает вышеуказанный интервал.

Согласно одному из вариантов осуществления, частицы солей металлов также гомогенно распределены по меньшей мере в одном полимере, из которого изготовлено изделие. В данном описании термин “гомогенно распределенный” означает, что агрегаты частиц не формируются и частицы по существу не концентрируются в отдельной части полимера, включающей антимикробную соль металла. Согласно одному из вариантов осуществления, термин “гомогенно распределенный” означает, что разница в концентрации частиц соли металла (измеряемой в % масс. в расчете на массу сухого изделия) между любыми двумя участками полимера составляет менее приблизительно 20%. Согласно другому варианту осуществления, разница в концентрации частиц соли между любыми двумя участками составляет менее приблизительно 10%, и согласно следующему варианту осуществления, разница между любыми двумя участками полимера составляет менее приблизительно 5%. Равномерность распределения в готовом изделии может быть измерена при помощи методов элементного анализа, использующих высокоэнергетический электрон для индуцирования эмиссии характерных рентгеновских лучей. Для этой цели используют электронно-зондовый микроанализ (ЕРМ) (автоматические электронные микрозонды Cameca SX100 и SX50 со спектрометрами для четырех длин волн с использованием аналитических условий, таких как 20 Kev, 50 нA и 20 мкм).

Согласно одному из вариантов осуществления, оба изделия настоящего изобретения свободны от видимого помутнения и нежелательного окрашивания. Прозрачность антимикробного изделия определяют через % помутнения, измеряемой у образца толщиной около 70 микрон, по сравнению с линзой CSI, подробно описанной ниже. При использовании настоящего изобретения легко могут быть получены величины помутнения, составляющие менее приблизительно 100%, менее приблизительно 50%.

Цвет готовых полимерных изделий может быть определен при помощи спектрофотометра и представлен согласно шкале CIE 1976 L*a*b*. Изделия настоящего изобретения могут иметь L* более приблизительно 89, и согласно некоторым вариантам осуществления, более приблизительно 90; а* составляет менее приблизительно 2, согласно некоторым вариантам осуществления, более приблизительно 1,4. Измерению цвета подвергают полимеры без полимерных компонентов, которые могут повлиять на цвет готового изделия, таких как поглотители УФ, используемые при обработке краски, фотохромные соединения и т.п.

Количество соли металла в полимере определяют в расчете на общую массу сухого полимера. Количество соли металла в полимере зависит от его назначения и конечных требований по использованию изделия. Например, согласно одному из вариантов осуществления, в том случае, если изделие представляет собой контактную линзу, критическими являются прозрачность и цвет. В тех случаях, если изделие представляет собой контактную линзу, и соль металла представляет собой AgI, количество серебра в полимере составляет приблизительно от 100 частей/млн до 1000 частей/млн, и в некоторых случаях приблизительно от 200 частей/млн до 1000 частей/млн, в расчете на сухую массу полимера. В других случаях количество серебра в полимере может составлять приблизительно от 0,00001% масс. (0,1 частей/млн) до 10,0% масс., предпочтительно, приблизительно от 0,0001% масс. (1 частей/млн) до 1,0% масс., наиболее предпочтительно, приблизительно от 0,0001% масс. (0,1 частей/млн) до 0,1% масс., в расчете на сухую массу полимера. Что касается добавления солей металлов, молекулярная масса солей металлов определяет конверсию массового процентного содержания иона металла в соль металла, и специалист в данной области способен определить количество соли, необходимое для получения желаемого количества антимикробного металла.

В соответствии с одним из вариантов осуществления, изделия настоящего изобретения могут быть изготовлены:

(а) растворением по меньшей мере одного предшественника соли по меньшей мере в одном компоненте реакционноспособной полимерной смеси, с получением смеси предшественника соли;

(b) образованием комплекса металлсодержащий агент-диспергирующий агент путем растворения по меньшей мере одного металлсодержащего агента и по меньшей мере одного диспергирующего агента по меньшей мере в одной реакционноспособной полимерной смеси, с получением смеси металлсодержащего агента;

(с) смешиванием указанной смеси предшественника соли и указанной смеси металлсодержащего агента в условиях формирования частиц, с получением содержащей частицы реакционноспособной смеси;

(d) необязательным смешиванием дополнительных реакционноспособных компонентов полимера с указанной содержащей частицы реакционноспособной смесью; и

(е) взаимодействием указанной содержащей частицы реакционноспособной смеси, с получением антимикробного полимерного изделия или детали, содержащей соль металла, при этом по меньшей мере около 90% антимикробного металла, М, присутствуют в виде соли металла.

Термин “соль металла” имеет приведенное выше значение. Термин “предшественник соли” относится к любому соединению или композиции (включая водные растворы), содержащей катион, который может быть замещен ионами металла. В данном случае предпочтительно, чтобы предшественник соли растворялся в составе линзы в количестве, составляющем около 1 мкг/мл или более. Данный термин не включает цеолиты, описанные в US2003/0043341, озаглавленном “Antimicrobial Contact Lenses and Methods of Use”, или активированное серебро, описанное в WO02/062402, озаглавленном “Antimicrobial Contact Lenses Containing Activated Silver and Methods for Their Production”. Предшественник соли добавляют к реакционноспособной смеси по меньшей мере в стехиометрическом количестве, и согласно некоторым вариантам осуществления, в молярном избытке относительно количества антимикробного металла, присутствие которого желательно в готовом пластиковом изделии. Например, в том случае, если 20 мкг AgI присутствуют в изделии в виде соли металла, NaI присутствует в реакционноспособной смеси в количестве, составляющем по меньше мере около 12 мкг. Примеры предшественников соли включают, но не ограничиваются ими, неорганические молекулы, такие как хлорид натрия, йодид натрия, бромид натрия, хлорид лития, сульфид лития, сульфид натрия, сульфид калия, тетрахлораргентат натрия, их смеси и т.п. Примеры органических молекул включают, но не ограничиваются ими, лактат тетраалкиламмония, сульфат тетраалкиламмония, ацетат тетраалкилафосфония, галоиды четвертичного аммония или фосфония, такие как хлорид тетраалкиламмония, хлорид, бромид или йодид тетраалкилфосфония и т.п. Согласно одному из вариантов осуществления, соль предшественника включает йодид натрия.

Термин “металлсодержащий агент” относится к любой композиции (включая водные растворы), содержащей ионы металла. Примеры таких композиций включают, но не ограничиваются ими, водные или органические растворы нитрата серебра, трифлата серебра, ацетата серебра, тетрафторбората серебра, нитрата меди, сульфата меди, сульфата магния, сульфата цинка, их смесей и т.п. Подходящие концентрации металлсодержащего агента в растворе могут быть рассчитаны, исходя из желаемого количества соли металла, включаемого в готовое изделие. Например, согласно одному из вариантов осуществления, концентрацию металлсодержащего агента выбирают таким образом, чтобы обеспечить присутствие приблизительно от 0,00001% масс. (0,1 частей/млн) до 10,0% масс., приблизительно от 0,0001% масс. (1 частей/млн) до 1,0% масс., и согласно другому варианту осуществления, приблизительно от 0,0001% масс. (0,1 частей/млн) до 0,1% масс., соли металла в готовом изделии.

Согласно некоторым вариантам осуществления, желательно, чтобы изделие имело стабильный цвет. Например, в том случае, если пластиковое изделие представляет собой офтальмологическое устройство, может оказаться желательным, чтобы такое устройство имело такой же цвет и прозрачность, как и реакционноспособная смесь. Известно, что соли серебра являются фоточувствительными. Поэтому в том случае, если не принимать меры предосторожности при их изготовлении и отверждении содержащих их изделий, желаемая соль серебра в изделии не образуется. Например, йодид серебра является фоточувствительным к свету, длина волн которого составляет менее приблизительно 400 нм, и в том случае, если меры предосторожности не приняты, из реакционных смесей, отверждаемых фотоинициированием, могут быть нежелательно изготовлены желтые или коричневые линзы, показывающие, что соль серебра не была восстановлена. Фотовосстановление может быть минимизировано отверждением реакционной смеси, содержащей соль металла, при длине волн света, превышающей длину волн, эквивалентную энергии связи выбранной соли металла (“критическая длина волны”). Например, AgI имеет энергию связи, составляющую 60 ккал./мол. Длина волны, ассоциируемая с такой энергией связи, может быть рассчитана при помощи следующего электромагнитного уравнения:

E _AgI =hc/(λN _A ),

где h представляет собой постоянную Планка, с представляет собой скорость света, λ представляет собой длину волны падающего излучения, и N_A представляет собой число Авогадро.

Для AgI λ составляет 477 нм. Критическая длина волны может быть подвергнута изменениям, с целью поглощения или отражения энергии отлитыми материалами, а также упаковочными материалами или растворами. Так, например, в том случае, если изделие представляет собой контактную линзу, включающую AgI, изготовленную прямым формованием с использованием пластиковых форм, что приводит к потере 10% энергии при передаче, критическая длина волны составляет:

λ=(1-10%)×477 нм

λ=429 нм

Поэтому условия отверждения в данном варианте осуществления изобретения включают длину волн более приблизительно 429 нм. Альтернативно, реакционная смесь может быть отверждена с использованием условий, не включающих свет, таких как, но не ограничивающихся им, термическое отверждение.

Фотовосстановление также может быть минимизировано путем использования молярного избытка предшественника соли по сравнению с металлсодержащим агентом таким образом, чтобы по существу весь металлсодержащий агент был превращен в соль металла. Приемлемыми являются молярные соотношения предшественник соли:металлсодержащий агент, составляющие 1,1:1 или более. Это гарантирует, что по меньшей мере около 90% антимикробного металла, М, в конечном изделии находится в виде соли металла. Согласно некоторым вариантам осуществления, изделия отверждают, используя инициаторы и условия, не включающие УФ свет.

По меньшей мере смесь с металлсодержащим агентом или смесь с предшественником соли дополнительно содержит по меньшей мере один диспергирующий агент, и согласно одному из вариантов осуществления, смесь с металлсодержащим агентом дополнительно содержит по меньшей мере один диспергирующий агент. Подходящие диспергирующие агенты включают полимеры, содержащие функциональные группы с одной парой электронов. Примеры диспергирующих агентов включают полимеры гидроксиалкилметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, оксид полиэтилена, полисахариды, такие как крахмал, пектин, желатин; полиакриламид, включающий полидиметилакриламид, полиакриловую кислоту, органоалкоксисиланы, такие как 3-аминопропилтриэтоксисилан (APS), метилтриэтоксисилан (MTS), фенилтриметоксисилан (PTS), винилтриэтоксисилан (VTS) и 3-глицидоксипропилтриметоксисилан (GPS), простые полиэфиры, такие как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сложный эфир борной кислоты и глицерина (BAGE), макромеры силикона, имеющие молекулярные массы более приблизительно 10000 и включающие группы, повышающие вязкость, такие как водородсвязующие группы, такие как, но не ограничивающиеся ими, гидроксильные группы и уретановые группы, а также их смеси.

Согласно одному из вариантов осуществления, диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из полимеров гидроксиалкилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, оксида полиэтилена, глицерина, сложного эфира борной кислоты и глицерина (BAGE), желатина и полиакриловой кислоты, а также их смесей. Согласно другому варианту осуществления, диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из гидроксиалкилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, оксида полиэтилена, желатина, глицерина и BAGE, а также их смесей. Согласно следующему варианту осуществления, диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из поливинилового спирта, поливинилпирролидона и оксида полиэтилена, а также их смесей.

В том случае, если диспергирующий агент представляет собой полимер, он может иметь молекулярные массы в определенном диапазоне. Могут быть использованы молекулярные массы приблизительно от 1000 до нескольких миллионов. Верхний предел ограничивается только растворимостью диспергирующего агента в смеси с солью металла, смеси с предшественником соли и реакционноспособной смеси. Молекулярная масса гликозидных полимеров, таких как желатин и метилцеллюлоза, может составлять более миллиона. Молекулярная масса негликозидных полимеров, таких как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и полиакриловая кислота, может составлять приблизительно от 2500 до 2000000, согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно от 10000 до 1800000 дальтон, и согласно другим вариантам осуществления, приблизительно от 20000 до 1500000 дальтон. Согласно некоторым вариантам осуществления, могут быть использованы молекулярные массы, составляющие более приблизительно 50000 дальтон, поскольку диспергирующие агенты в данном диапазоне обеспечивают лучшую стабилизацию в некоторых системах полимеров.

Альтернативно, молекулярная масса стабилизирующих дисперсии полимеров также может быть выражена величиной К, на основании измерений кинематической вязкости, описанных в Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, N-Vinyl Amide Polymers, Second edition, Vol.17, pgs 198-257, John Wiley & Sons Inc. Выражаемые подобным образом, негликозидные полимеры с диспергирующим агентом могут иметь величины К, составляющие приблизительно от 5 до 150, согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно от 5 до 100, приблизительно от 5 до 70, и согласно другим вариантам осуществления, приблизительно от 5 до 50.

При формировании наночастиц солей металлов непосредственно в полимерной реакционноспособной смеси, диспергирующий агент может присутствовать в количествах, составляющих приблизительно от 0,001% до 40% масс., в расчете на процентное содержание по массе всех компонентов в реакционноспособной смеси. Согласно некоторым вариантам осуществления, диспергирующий агент может присутствовать в количествах, составляющих приблизительно от 0,001% масс. до 30% масс., и согласно другим вариантам осуществления, приблизительно от 0,1% масс. до 30% масс. Согласно некоторым вариантам осуществления, диспергирующий агент также представляет собой реакционноспособный компонент, используемый для изготовления полимерного изделия, например, для получения контактной линзы, включающей поливиниловый спирт. Согласно таким вариантам осуществления, количество используемого диспергирующего агента может составлять приблизительно до 90% масс., и согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно до 100% масс., в расчете на процентное содержание по массе всех компонентов в реакционноспособной смеси.

Согласно некоторым вариантам осуществления, диспергирующий агент обеспечивает получаемому полимеру дополнительные преимущества. Например, при использовании PVP в качестве стабилизирующего частицы агента, PVP способен, помимо обеспечения стабилизации дисперсии, улучшать смачиваемость, коэффициент трения, содержание воды, выемку изделий из форм и т.п. Согласно таким вариантам осуществления, необходимым или желательным может оказаться включение большего количества диспергирующего агента, чем это необходимо для обеспечения стабилизации дисперсии. Согласно таким вариантам осуществления, желательно сбалансировать другие условия процесса, такие как стадии дегазации и созревания, чтобы обеспечить формирование частиц желаемого размера.

Смесь предшественников солей и смесь металлсодержащих агентов смешивают в условиях формирования частиц. В данном описании условия для формирования частиц включают время, температуру и рН, необходимые для формирования частиц солей металлов, имеющих средний размер менее приблизительно 200 нм, согласно некоторым вариантам осуществления, менее приблизительно 100 нм, и согласно другим вариантам осуществления, менее приблизительно 50 нм, диспергированных в реакционноспособной смеси.

Температура смешивания может варьироваться в зависимости от реакционноспособных компонентов в реакционноспособной смеси. Обычно могут быть использованы температуры смешивания, начиная от температуры выше точки замерзания реакционноспособной смеси до приблизительно 100°С. Согласно одному из вариантов осуществления, могут быть использованы температуры смешивания, составляющие приблизительно от 10°С до 90°С, и согласно другим вариантам осуществления, температуры смешивания, составляющие приблизительно от 10°С до 50°С.

Смесь предшественников солей и/или смесь металлсодержа