Жидкая композиция на водной основе, содержащая амидное соединение

Жидкая композиция на водной основе, содержащая амидное соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к жидкой композиции на водной основе, содержащей амидное соединение. Более конкретно, настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента амидное соединение, обладающее активностью ингибирования Rho киназы, которая способствует внутриглазному проникновению активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники

Причиной глаукомы является аномально высокое внутреннее давление глазного яблока, где аномально высокое давление ослабляет глаз и приводит к его «затуманиванию» или вызывает боль в глазу, что, в свою очередь постепенно ослабляет зрение, возможно даже приводя к его потере. Обычно внутриглазная жидкость непрерывно циркулирует в глазном яблоке и поддерживает постоянное внутриглазное давление (10-20 мм рт.ст.). Давление поддерживается посредством циркуляции крови и лимфоцитов, эластичности стенки глазного яблока, функционирования контрольных нервов и подобными факторами. Любое их нарушение приводит к повышению внутриглазного давления, что может привести к развитию глаукомы.

В целях предотвращения случаев повышения внутриглазного давления или для снижения внутриглазного давления, которое повысилось, для профилактики и лечения глаукомы использовались различные лекарственные средства. Известные глазные капли для лечения глаукомы включают симпатические агонисты, такие как эпинефрин, дипивефрин и подобные. Кроме того, широко используются β-адреналиновые блокаторы, такие как тимолол, пиндолол и подобные, поскольку они оказывают благоприятное действие по снижению внутриглазного давления путем подавления продукции внутриглазной жидкости и не действуют на зрачок. Недавнее предположение о стимулирующем действии α1-адреналиновых блокаторов на отток внутриглазной жидкости также предполагает потенциальное применение буназозингидрохлорида и подобных средств в качестве нового лекарственного средства для лечения глаукомы (непатентный ссылочный документ 1).

В то же время сообщалось, что соединение, обладающее активностью ингибирования Rho киназы, демонстрирует гипотензивный эффект на различных моделях гипертензии у животных (непатентный ссылочный документ 2). Было подтверждено, что Rho киназа присутствует в эпителиальных клетках роговицы (непатентный ссылочный документ 3).

В качестве соединения, обладающего активностью ингибирования Rho киназы, сообщалось о соединении формулы (I), которое будет описано далее (патентный ссылочный документ 1). Известно, что соединение, описанное в патентном ссылочном документе 1, является полезным в качестве средства для профилактики и лечения заболеваний органов кровообращения, таких как коронарные, церебральные, почечные, периферические артерии и подобные (например, терапевтического средства от гипертензии, терапевтического средства от стенокардии, терапевтического средства от нарушения почечного и периферического кровообращения, средства, ослабляющего сокращение сосудов головного мозга, и т.п.), терапевтического средства для лечения астмы, которые являются сильнодействующими и обладают продолжительным действием, и, помимо этого, в области офтальмологии оно является полезным для лечения ретинопатии. Кроме того, патентный ссылочный документ 2 раскрывает, что соединение формулы (I) является полезным для профилактики и лечения глаукомы, патентный ссылочный документ 3 раскрывает, что соединение является полезным для лечения нарушения зрения, и патентный ссылочный документ 4 раскрывает, что соединение является полезным для восстановления чувствительности роговицы.

Как указано выше, известны различные компоненты, которые являются эффективными для профилактики или лечения глаукомы. Важно усилить их проникновение во внутриглазную жидкость для того, чтобы поддерживать их эффективность. Например, патентный ссылочный документ 5 раскрывает добавление жирной кислоты с прямой цепью, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, алкилсульфоновой кислоты, фосфорной или лимонной кислоты, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, или соли такой кислоты, для усиления проникновения в роговицу буназозина или бразозина. Патентный ссылочный документ 6 раскрывает применение C3-C7 жирной кислоты или ее соли для усиления проникновения в роговицу β-блокаторов (картеолола, тимолола и т.д.). Непатентный ссылочный документ 4 раскрывает введение ионной пары тимолола и каприловой кислоты кролику путем закапывания для увеличения количества тимолола, проникающего во внутриглазную жидкость. Более того, патентный ссылочный документ 7 раскрывает офтальмологическую композицию, содержащую ксантановую камедь и ингибитор карбонатдегидратазы для лечения глаукомы. Патентный ссылочный документ 8 раскрывает офтальмологическую жидкую композицию, которая становится гелем при закапывании в глаз, имеет общую ионную интенсивность не более чем 120 мМ, содержит специфичную ксантановую камедь и не содержит камеди бобов рожкового дерева. В качестве лекарственного средства, которое должно содержаться в композиции, в этой ссылке описано средство против глаукомы (тимолол, бримонидин, латанопрост и т.д.).

патентный ссылочный документ 1: WO98/06433

патентный ссылочный документ 2: WO00/09162

патентный ссылочный документ 3: WO02/083175

патентный ссылочный документ 4: WO2005/118582

патентный ссылочный документ 5: JP-A-63-301822

патентный ссылочный документ 6: WO99/22715

патентный ссылочный документ 7: JP-A-2001-508035

патентный ссылочный документ 8: JP-A-2002-510654

непатентный ссылочный документ 1: Folia Ophthalmologica Japonica, vol. 42, pp. 710 - 714, 1990

непатентный ссылочный документ 2: Masayoshi Uehata, et al., Nature 389, 990-994, 1997

непатентный ссылочный документ 3: Nirmala SundarRaj, et al., IOVS, 39(7) 1266-1272, 1998

непатентный ссылочный документ 4: J. Pharm. Biomed. Anal., Vol.7, No.4, pp. 433-439, 1989

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы активировать проникновение соединения, обладающего активностью ингибирования Rho киназы, к нужному участку его действия и предоставить жидкую лекарственную композиция на водной основе, способную поддерживать концентрацию данного лекарственного средства даже в случае, когда снижается частота введения.

Средства решения задач

В свете вышеуказанных задач авторами настоящего изобретения были проведены тщательные исследования и был обнаружен смешивающий компонент, который активирует локальное проникновение соединения, обладающего активностью ингибирования Rho киназы, что привело к созданию настоящего изобретения. Следовательно, настоящее изобретение относится к следующему.

(1) Жидкая композиция на водной основе, включающая амидное соединение, представленное следующей формулой (I)

где

Ra представляет собой группу формулы

в формулах (a) и (b),

R представляет собой водород, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, который необязательно содержит заместитель на кольце, или группу формулы

где R⁶ представляет собой водород, алкил или формулу: -NR⁸R⁹

где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, алкил, аралкил или фенил, R⁷ представляет собой водород, алкил, аралкил, фенил, нитро или циано, или R⁶ и R⁷ в сочетании представляют собой группу, образующую гетероцикл, необязательно дополнительно содержащую в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота,

R¹ представляет собой водород, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, который необязательно содержит заместитель на кольце,

или R и R¹ в сочетании образуют, вместе со смежным атомом азота, группу, образующую гетероцикл, необязательно дополнительно содержащую в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота,

R² представляет собой водород или алкил,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, алкил, аралкил, галоген, нитро, амино, алкиламино, ациламино, гидрокси, алкокси, аралкилокси, циано, ацил, меркапто, алкилтио, аралкилтио, карбокси, алкоксикарбонил, карбомоил, алкилкарбомоил или азид, и

A представляет собой группу формулы

где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, алкил, галогеналкил, аралкил, гидроксиалкил, карбокси или алкоксикарбонил, или R¹⁰ и R¹¹ в сочетании представляют собой группу, образующую циклоалкил, и l, m и n каждый представляют собой 0 или целое число, имеющее значение от 1 до 3,

в формуле (c)

L представляет собой водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрагидрофурфурил, карбомоилалкил, фталимидоалкил, амидино или группу формулы

где B представляет собой водород, алкил, алкокси, аралкил, аралкилокси, аминоалкил, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, α-аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил,

Q¹ представляет собой водород, галоген, гидрокси, аралкилокси или тиенилметил,

W представляет собой алкилен,

Q² представляет собой водород, галоген, гидрокси или аралкилокси,

X представляет собой алкилен,

Q³ представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дигидрофурил или 5-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-6-ил;

и Y представляет собой простую связь, алкилен или алкенилен, и

в формуле (c),

пунктирная линия представляет собой простую связь или двойную связь, и

R⁵ представляет собой водород, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси;

Rb представляет собой водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; и

Rc представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, содержащий азот,

его изомер и/или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль (здесь и далее иногда указанное как соединение по настоящему изобретению) и образующий ионную пару реагент или водорастворимый полимер.

(2) Жидкая композиция на водной основе в соответствии с представленным выше пунктом (1), где образующий ионную пару реагент представляет собой сорбиновую кислоту, октановую кислоту или N-лауроил-L-глутаминовую кислоту, или их фармакологически приемлемую соль.

(3) Жидкая композиция на водной основе в соответствии с представленным выше пунктом (1), где водорастворимый полимер представляет собой ксантановую камедь.

(4) Жидкая композиция на водной основе в соответствии с любым представленным выше пунктом (1)-(3), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид·моногидрохлорид.

(5) Жидкая композиция на водной основе в соответствии с любым представленным выше пунктом (1)-(4), которая представляет собой глазные капли.

(6) Способ активации внутриглазного проникновения соединения, представленного формулой (I) в соответствии с представленным выше пунктом (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, который включает добавление образующего ионную пару реагента или водорастворимого полимера в водный раствор, включающий соединение, представленное формулой (I), или его изомер и/или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль.

(7) Способ профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей глаукому, астенопию и псевдомиопию, вызванную продолжительным чрезмерным напряжением цилиарной мышцы, функциональное расстройство зрения, вызванное повреждением или дегенерацией ретинального нерва или зрительного нерва, нарушение функции чувствительности роговицы, вызванную повреждением роговичного нерва, и сухость глаз, вызванную нарушением функции чувствительности роговицы, который включает введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I) в соответствии с представленным выше пунктом (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли субъекту вместе с образующим ионную пару реагентом или водорастворимым полимером.

(8) Способ в соответствии с представленным выше пунктом (7), где образующий ионную пару реагент представляет собой сорбиновую кислоту, октановую кислоту или N-лауроил-L-глутаминовую кислоту или их фармакологически приемлемую соль.

(9) Способ в соответствии с представленным выше пунктом (7), где водорастворимый полимер представляет собой ксантановую камедь.

(10) Способ в соответствии с любым представленным выше пунктом (7)-(9), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид·моногидрохлорид.

(11) Способ в соответствии с любым представленным выше пунктом (7)-(10), который относится к глазным каплям.

(12) Применение соединения, представленного формулой (I), в соответствии с представленным выше пунктом (1), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли и образующего ионную пару реагента или водорастворимого полимера для получения водорастворимой жидкой композиции для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей глаукому, астенопию и псевдомиопию, вызванную продолжительным чрезмерным напряжением цилиарной мышцы, функциональное расстройство зрения, вызванное повреждением или дегенерацией ретинального нерва или зрительного нерва, нарушение функции чувствительности роговицы, вызванную повреждением роговичного нерва, и сухость глаз, вызванную нарушением функции чувствительности роговицы.

(13) Применение в соответствии с представленным выше пунктом (12), где образующий ионную пару реагент представляет собой сорбиновую кислоту, октановую кислоту или N-лауроил-L-глутаминовую кислоту или их фармакологически приемлемую соль.

(14) Применение в соответствии с представленным выше пунктом (12), где водорастворимый полимер представляет собой ксантановую камедь.

(15) Применение в соответствии с любым представленным выше пунктом (12)-(14), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид·моногидрохлорид.

(16) Применение в соответствии с любым представленным выше пунктом (12)-(15), которое относится к глазным каплям.

(17) Коммерческая упаковка, включающая жидкую композицию на водной основе в соответствии с любым представленным выше пунктом (1)-(5) и письменное указание, четко указывающее, что жидкую композицию на водной основе можно или следует использовать для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей глаукому, астенопию и псевдомиопию, вызванную продолжительным чрезмерным напряжением цилиарной мышцы, функциональное расстройство зрения, вызванное повреждением или дегенерацией ретинального нерва или зрительного нерва, нарушение функции чувствительности роговицы, вызванную повреждением роговичного нерва, и сухость глаз, вызванную нарушением функции чувствительности роговицы.

Эффект настоящего изобретения

В соответствии с жидкой композицией на водной основе по настоящему изобретению внутриглазное проникновение соединения по настоящему изобретению, которое является активным ингредиентом, активируется, концентрация активного ингредиента, эффективная для лечения, может поддерживаться в течение длительного времени во внутриглазной ткани, и частота введения может быть снижена. В соответствии с настоящим изобретением может быть предоставлена композиция, обладающая более высокими характеристиками в том, что касается способности достижения активным ингредиентом участка его действия, эффективного использования ингредиента и снижения частоты введения по сравнению с известными композициями, содержащими такую же концентрацию активного ингредиента. Более того, в соответствии с настоящим изобретением даже композиция, содержащая низкую концентрацию активного ингредиента, может демонстрировать эффективность, эквивалентную эффективности известных композиций, и обеспечить увеличение интервала между введениями. Таким образом, может быть предоставлена менее обременительная композиция, особенно для пациентов, которым необходимо долговременное введение такой композиции.

Краткое описание рисунков

Фиг.1 представляет график, показывающий концентрацию соединения A во внутриглазной жидкости после введения путем закапывания.

Фиг.2 представляет график, показывающий концентрацию соединения A в конъюнктиве после введения путем закапывания.

Лучший способ воплощения настоящего изобретения

В настоящем изобретении Rho киназа означает серин/треонинкиназу, активированную наряду с активированием Rho. Например, представлены ROKα (ROCKII: Leung, T. et al, J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995), p160 ROCK (ROKβ, ROCK-I: Ishizaki, T. et al, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996) и другие белки, обладающие серин/треонинкиназной активностью.

В настоящем изобретении один тип соединения, обладающего активностью ингибирования Rho киназы, может быть использован отдельно или, где это необходимо, можно использовать одновременно несколько типов такого соединения.

В описании настоящего изобретения каждый символ в формуле (I) определен, как указано ниже.

Алкил для R и R¹ представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, примерами которого являются: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и подобные, предпочтительным является алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

Циклоалкил для R и R¹ содержит от 3 до 7 атомов углерода, и его примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные.

Циклоалкилалкил для R и R¹ представляет собой группу, в которой циклоалкильный фрагмент представляет собой указанный выше циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, и алкильный фрагмент представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил и т.д.), и можно указать циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклопропилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил, циклопропилпропил, циклопентилпропил, циклогексилпропил, циклогептилпропил, циклопропилбутил, циклопентилбутил, циклогексилбутил, циклогептилбутил, циклопропилгексил, циклопентилгексил, циклогексилгексил, циклогептилгексил и подобные.

Аралкил для R и R¹ представляет собой группу, в которой алкильный фрагмент представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и в качестве примеров можно указать фенилалкил, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил и подобные.

Заместитель необязательно замещенного циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила и аралкила на кольце для R и R¹ представляет собой галоген (например, хлор, бром, фтор и йод), алкил (такой же, как алкил, определенный для R и R¹), алкокси (линейный или разветвленный алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и подобные), аралкил (такой же, как аралкил, определенный для R и R¹) или галогеналкил (алкил, определенный для R и R¹, который является замещенным 1-5 атомами галогена и примерами которого являются фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил и подобные), нитро, амино, циано, азид и подобные.

Группа, образованная R и R¹ в сочетании со смежным атомом азота, которая образует гетероцикл, необязательно дополнительно содержащий в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота, представляет собой, предпочтительно, 5- или 6-членное кольцо и связанное с ним кольцо. Примеры включают 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, 1-имидазолил, 2,3-дигидротиазол-3-ил и подобные. В качестве заместителя необязательно замещенного атома азота можно указать алкил, аралкил, галогеналкил и подобные. Как это используется в настоящей заявке, алкил, аралкил и галогеналкил имеют значения, определенные для R и R¹.

Алкил для R² имеет значения, определенные для R и R¹.

Галоген, алкил, алкокси и аралкил для R³ и R⁴ имеют значения, определенные для R и R¹.

Ацил для R³ и R⁴ представляет собой алканоил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода (например, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, пивалоил и подобные), бензоил или фенилалканоил, где алканоильный фрагмент содержит от 2 до 4 атомов углерода (например, фенилацетил, фенилпропионил, фенилбутирил и подобные).

Алкиламино для R³ и R⁴ представляет собой группу, в которой алкильный фрагмент представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино и подобные.

Ациламино для R³ и R⁴ представляет собой группу, в которой ацильный фрагмент представляет собой алканоил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, бензильный или алканоильный фрагмент представляет собой фенилалканоил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода, и подобные, и в качестве примеров можно указать ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино, пивалоиламино, бензоиламино, фенилацетиламино, фенилпропиониламино, фенилбутириламино и подобные.

Алкилтио для R³ и R⁴ представляет собой группу, в которой алкильный фрагмент представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио и подобные.

Аралкилокси для R³ и R⁴ представляет собой группу, в которой алкильный фрагмент представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать бензилокси, 1-фенилэтилокси, 2-фенилэтилокси, 3-фенилпропилокси, 4-фенилбутилокси и подобные.

Аралкилтио для R³ и R⁴ представляет собой группу, в которой алкильный фрагмент представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать бензилтио, 1-фенилэтилтио, 2-фенилэтилтио, 3-фенилпропилтио, 4-фенилбутилтио и подобные.

Алкоксикарбонил для R³ и R⁴ представляет собой группу, в которой алкокси фрагмент представляет собой линейный или разветвленный алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и подобные.

Алкилкарбомоил для R³ и R⁴ представляет собой карбомоил, моно- или ди-замещенный алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, в качестве примера которого можно указать метилкарбомоил, диметилкарбомоил, этилкарбомоил, диэтилкарбомоил, пропилкарбомоил, дипропилкарбомоил, бутилкарбомоил, дибутилкарбомоил и подобные.

Алкокси для R⁵ имеет значения, определенные для R и R¹.

Алкоксикарбонилокси для R⁵ представляет собой группу, в которой алкокси фрагмент представляет собой линейный или разветвленный алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси, изобутоксикарбонилокси, втор-бутоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси, пентилоксикарбонилокси, гексилоксикарбонилокси и подобные.

Алканоилокси для R⁵ представляет собой группу, в которой алканоильный фрагмент представляет собой алканоил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, в качестве примера которой можно указать ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, валерилокси, пивалоилокси и подобные.

Аралкилоксикарбонилокси для R⁵ представляет собой группу, в которой аралкильный фрагмент представляет собой аралкил, содержащий C₁-C₄ алкил, в качестве примера которой можно указать бензилоксикарбонилокси, 1-фенилэтилоксикарбонилокси, 2-фенилэтилоксикарбонилокси, 3-фенилпропилоксикарбонилокси, 4-фенилбутилоксикарбонилокси и подобные.

Алкил для R⁶ имеет значения, определенные для R и R¹; алкил для R⁸ и R⁹ имеет значения, определенные для R и R¹; и аралкил для R⁸ и R⁹ имеет значения, определенные для R и R¹.

Алкил для R⁷ имеет значения, определенные для R и R¹, и аралкил для R⁷ имеет значения, определенные для R и R¹.

В качестве примера группы, образованной R⁶ и R⁷ в сочетании, которая образует гетероцикл, необязательно дополнительно содержащий в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота, можно указать группу имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, оксазол-2-ил, имидазолин-2-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил, 1,3-оксазолин-2-ил, 1,3-тиазолин-2-ил или необязательно замещенный бензоимидазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, бензоксазол-2-ил и т.п., содержащую заместитель, такой как галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, нитро, амино, фенил, аралкил и подобные. Как они используются в настоящей заявке, галоген, алкил, алкокси, галогеналкил и аралкил имеют значения, определенные для R и R¹.

В качестве примера заместителя указанного выше необязательно замещенного атома азота можно указать алкил, аралкил, галогеналкил и подобные. Как они используются в настоящей заявке, алкил, аралкил и галогеналкил имеют значения, определенные для R и R¹.

Гидроксиалкил для R¹⁰ и R¹¹ представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который замещен 1-3 гидроксигруппами, и в качестве примера можно указать гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил и подобные. Алкил для R¹⁰ и R¹¹ имеет значения, определенные для R и R¹; галогеналкил и алкоксикарбонил для R¹⁰ и R¹¹ имеют значения, определенные для R и R¹; аралкил для R¹⁰ и R¹¹ имеет значения, определенные для R и R¹. Циклоалкил, образованный R¹⁰ и R¹¹ в сочетании, имеет такие же значения, как циклоалкил для R и R¹.

Алкил для L имеет значения, определенные для R и R¹.

Аминоалкил для L представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который замещен группой амино, и в качестве примера можно указать аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 5-аминопентил, 6-аминогексил и подобные.

Моно- или диалкиламиноалкил для L представляет собой моно- или ди-замещенный аминоалкил с алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, в качестве примера которого можно указать метиламинометил, диметиламинометил, этиламинометил, диэтиламинометил, пропиламинометил, дипропиламинометил, бутиламинометил, дибутиламинометил, 2-диметиламиноэтил, 2-диэтиламиноэтил и подобные.

Карбомоилалкил для L представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, замещенный карбомоилом, в качестве примера которого можно указать карбомоилметил, 2-карбомоилэтил, 1-карбомоилэтил, 3-карбомоилпропил, 4-карбомоилбутил, 5-карбомоилпентил, 6-карбомоилгексил и подобные.

Фталимидоалкил для L представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который замещен фталимидом. Примеры таких групп включают фталимидометил, 2-фталимидоэтил, 1-фталимидоэтил, 3-фталимидопропил, 4-фталимидобутил, 5-фталимидопентил, 6-фталимидогексил и подобные.

Алкил для B имеет значения, определенные для R и R¹.

Алкокси для B имеет значения, определенные для R и R¹.

Аралкил для B имеет значения, определенные для R и R¹.

Аралкилокси для B имеет значения, определенные для R³ и R⁴.

Аминоалкил для B имеет значения, определенные для L.

Гидроксиалкил для B имеет значения, определенные для R¹⁰ и R¹¹.

Алканоилоксиалкил для B представляет собой группу, в которой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, замещен алканоилоксигруппой, включающей алканоильный фрагмент, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, и в качестве примера можно указать ацетилоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, пивалоилоксиметил, ацетилоксиэтил, пропионилоксиэтил, бутирилоксиэтил, валерилоксиэтил, пивалоилоксиэтил и подобные.

Алкоксикарбонилалкил для B представляет собой группу, в которой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, замещен алкоксикарбонилом, включающим алкокси фрагмент, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и в качестве примера можно указать метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, бутоксикарбонилметил, изобутоксикарбонилметил, втор-бутоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, пентилоксикарбонилметил, гексилоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, пропоксикарбонилэтил, изопропоксикарбонилэтил, бутоксикарбонилэтил, изобутоксикарбонилэтил, втор-бутоксикарбонилэтил, трет-бутоксикарбонилэтил, пентилоксикарбонилэтил, гексилоксикарбонилэтил и подобные.

Галоген для Q¹, Q² и Q³ имеет значения, определенные для R и R¹.

Аралкилокси для Q¹ и Q² имеет значения, определенные для R³ и R⁴.

Алкокси для Q³ имеет значения, определенные для R и R¹.

Алкилен для W, X и Y представляет собой линейный или разветвленный алкилен, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, в качестве примера которого можно указать метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и подобные.

Алкенилен для Y представляет собой линейный или разветвленный алкенилен, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, в качестве примера которого можно указать винилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен и подобные.

Алкил для Rb имеет значения, определенные для R и R¹.

Аралкил для Rb имеет значения, определенные для R и R¹.

Аминоалкил для Rb имеет значения, определенные для L.

Моно- или диалкиламиноалкил для Rb имеет значения, определенные для L.

В качестве примера азотсодержащего гетероцикла для Rc, когда он представляет собой моноциклическое кольцо, можно указать пиридин, пиримидин, пиридазин, триазин, пиразол, триазол и подобные, а когда он представляет собой конденсированное кольцо, в качестве примера можно указать пирролопиридин (например, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин, 1H-пирроло[3,4-b]пиридин и подобные), пиразолопиридин (например, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин и подобные), имидазопиридин (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин и подобные), пирролопиримидин (например, 1H-пирроло[2,3-d]пиримидин, 1H-пирроло[3,2-d]пиримидин, 1H-пирроло[3,4-d]пиримидин и подобные), пиразолопиримидин (например, 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин, пиразоло[1,5-a]пиримидин, 1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин и подобные), имидазопиримидин (например, имидазо[1,2-a]пиримидин, 1H-имидазо[4,5-d]пиримидин и подобные), пирролотриазин (например, пирроло[1,2-a]-1,3,5-триазин, пирроло[2,1-f]-1,2,4-триазин), пиразолотриазин (например, пиразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин и подобные), триазолопиридин (например, 1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин и подобные), триазолопиримидин (например, 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидин, 1H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин и подобные), циннолин, хиназолин, хинолин, пиридопиридазин (например, пиридо[2,3-c]пиридазин и подобные), пиридопиразин (например, пиридо[2,3-b]пиразин и подобные), пиридопиримидин (например, пиридо[2,3-d]пиримидин, пиридо[3,2-d]пиримидин и подобные), пиримидопиримидин (например, пиримидо[4,5-d]пиримидин, пиримидо[5,4-d]пиримидин и подобные), пиразинопиримидин (например, пиразино[2,3-d]пиримидин и подобные), нафтиридин (например, 1,8-нафтиридин и подобные), тетразолопиримидин (например, тетразоло[1,5-a]пиримидин и подобные), тиенопиридин (например, тиено[2,3-b]пиридин и подобные), тиенопиримидин (например, тиено[2,3-d]пиримидин и подобные), тиазолопиридин (например, тиазоло[4,5-b]пиридин, тиазоло[5,4-b]пиридин и подобные), тиазолопиримидин (например, тиазоло[4,5-d]пиримидин, тиазоло[5,4-d]пиримидин и подобные), оксазолопиридин (например, оксазоло[4,5-b]пиридин, оксазоло[5,4-b]пиридин и подобные), оксазолопиримидин (например, оксазоло[4,5-d]пиримидин, оксазоло[5,4-d]пиримидин и подобные), фуропиридин (например, фуро[2,3-b]пиридин, фуро[3,2-b]пиридин и подобные), фуропиримидин (например, фуро[2,3-d]пиримидин, фуро[3,2-d]пиримидин и подобные), 2,3-дигидропирролопиридин (например, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-b]пиридин и подобные), 2,3-дигидропирролопиримидин (например, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-d]пиримидин и подобные), 5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидин, 5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и подобные. Когда эти кольца образуют гидрированное ароматическое кольцо, атом углерода в кольце может представлять карбонил, и примеры включают 2,3-дигидро-2-оксопирролопиридин, 2,3-дигидро-2,3-диоксопирролопиридин, 7,8-дигидро-7-оксо-1,8-нафтиридин, 5,6,7,8-тетрагидро-7-оксо-1,8-нафтиридин и подобные. Предпочтительным является пиридин, пирролопиридин.

Такие кольца могут быть замещены заместителями, такими как галоген, алкил, алкокси, аралкил, галогеналкил, нитро, амино, алкиламино, циано, формил, ацил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, азид, карбокси, алкоксикарбонил, карбомоил, алкилкарбомоил, алкоксиалкил (например, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил и подобные), необязательно замещенный гидразино и подобные.

Как используется в настоящей заявке, заместитель необязательно замещенного гидразино включает алкил, аралкил, нитро, циано и подобные, где алкил и аралкил имеют значения, определенные для R и R¹, и в качестве примера можно указать метилгидразино, этилгидразино, бензилгидразино и подобные.

Соединение формулы (I) представлено на примере следующих соединений и их солей.

(1) 4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(2) 1-бензилоксикарбонил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(3) 1-бензоил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(4) 1-пропил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(5) [3-(2-(2-тиенилметил)фенокси)-2-гидроксипропил]-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(6) 4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(7) 1-бензил-4-(4-пиридилкарбомоил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин

(8) 3-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(9) 1-бензил-3-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(10) 1-(2-(4-бензилоксифенокси)этил)-4-(N-(2-пиридил)-N-бензилкарбомоил)пиперидин

(11) 1-формил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(12) 4-(3-пиридилкарбомоил)пиперидин

(13) 1-изопропил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(14) 1-метил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(15) 1-гексил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(16) 1-бензил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(17) 1-(2-фенилэтил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(18) 1-(2-(4-метоксифенил)этил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(19) 1-(2-(4-метоксифенил)этил)-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(20) 1-(2-(4-хлорфенил)этил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(21) 1-дифенилметил-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(22) 1-[2-(4-(5-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-6-ил)фенил)этил]-4-(2-пиридилкарбомоил)пиперидин

(23) 1-(4-(4,5-дигидро-2-фурил)фенил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(24) 1-(2-нитрофенил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(25) 1-(2-аминофенил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(26) 1-никотиноил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(27) 1-изоникотиноил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(28) 1-(3,4,5-триметоксибензоил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(29) 1-ацетил-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин

(30) 1-(3-(4-фторбензоил)пропил)-4-(4-пиридилкарбомоил)пиперидин