Состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой

Состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к пероральным лекарственным формам с покрытием для внутриротовой доставки никотина субъекту. Пероральные лекарственные формы с покрытием содержат одну или несколько аминокислот в качестве буфера. Предусмотрены также способ и система для доставки никотина, а также применение и получение указанных пероральных лекарственных форм.

Предшествующий уровень техники

Табачная зависимость и ее снижение

В последние годы, с осознанием вредных воздействий курения, правительственными агентствами и различными медицинскими группами и другими организациями, заинтересованными в распространении информации о неблагоприятных воздействиях на здоровье в результате курения, проводились многочисленные компании и программы. Кроме того, и в результате этого осознания вредных воздействий, было много программ, направленных на попытки снижения частоты курения.

Никотин представляет собой органическое соединение и является основным алкалоидом табака. Никотин является главным добавляемым ингредиентом в табаке, используемом в сигаретах, сигарах и им подобных. Никотин также все-таки является вызывающим зависимость наркотиком, и у курильщиков характерно проявление выраженной тенденции к возобновлению курения после его успешного прекращения на некоторое время. Никотин является вторым по частоте применения наркотиком в мире после кофеина из кофе и чая.

Основная проблема курения заключается в его огромном воздействии на здоровье. Связанные с курением заболевания вызывают по оценкам около 3-4 миллионов случаев смерти в год. В соответствии с данными Центров по борьбе и предотвращению заболеваний, около 500000 людей в США умирают ежегодно в результате применения табака (см. United States, 1995 MMWR 1997; 46:1217-1220). Действительно, в настоящее время признано, что избыточное курение заставило многие медицинские ассоциации и органы здравоохранения принять очень решительные действия против использования табака.

Даже хотя в настоящее время во многих развитых странах курение уменьшается, трудно представить, как общества смогут избавиться от второго по частоте применения наркотика. Частота курения еще возрастает во многих странах, особенно в менее развитых странах.

Самая предпочтительная вещь, которую может сделать заядлый курильщик - это полное прекращение курения или, по меньшей мере, его уменьшение. Однако опыт показывает, что большинство курильщиков считают это крайне трудным, поскольку, главным образом, курение приводит к расстройству в виде зависимости или тяги к курению. В Международной Классификации Расстройств ВОЗ имеется диагноз, называемый Табачная Зависимость. Другие организации, подобные Американской Психиатрической Ассоциации, называют зависимость Никотиновой Зависимостью. В целом принято считать, что эти трудности при прекращении курения возникают в результате того, что заядлые курильщики зависимы от никотина. Однако самыми важными факторами риска являются вещества, которые образуются во время сгорания табака, такие как моноксид углерода, канцерогенные продукты смолы, N-нитрозамины, альдегиды и гидроциановая кислота.

Воздействия никотина

Введение никотина может дать удовлетворение, и обычным методом его введения является курение, например, сигареты, сигары или трубки. Однако курение связано с рисками для здоровья. И поэтому желательно составить альтернативный путь введения никотина доставляющим удовольствие способом, который можно использовать для отмены курения и/или использовать в качестве замены курения.

При курении сигареты, никотин быстро всасывается в кровь курильщика и достигает мозга в пределах примерно 10 секунд после вдыхания. Быстрое поглощение никотина дает потребителю быстрое удовлетворение или «толчок». Затем удовлетворение продолжается во время курения сигареты и в течение некоторого периода времени после курения. Ядовитая, токсичная, канцерогенная и вызывающая зависимость природа курения обеспечила необходимость усилий по созданию способов, композиций и систем, которые помогают разрушению привычки курения сигарет.

Никотин представляет собой вызывающий зависимость, ядовитый алкалоид C₅H₄NC₄H₇NCH₃, полученный из растения табака. Никотин также используется в качестве инсектицида.

Продукты, замещающие никотин

Одним способом уменьшения курения является предоставление никотина в форме или путем иным, нежели путем курения, и для удовлетворения этой потребности были разработаны некоторые продукты. Содержащие никотин составы являются в настоящее время доминирующими способами лечения по поводу табачной зависимости.

При использовании известных в настоящее время продуктов, успехи в достижении снижения частоты курения были относительно слабыми. Современные представления в данной области включают поведенческие подходы и фармакологические подходы. Более 80% курильщиков, которые первоначально прекращают курение с использованием какого-либо поведенческого или фармакологического подхода лишь для снижения частоты курения, в целом в пределах периода времени примерно один год возобновляют привычное курение с прежней частотой.

В качестве вспомогательного средства для тех, кто желает прекратить курение, на рынке существует несколько путей и форм продуктов замещения никотина. Было описано несколько способов и средств уменьшения желания субъекта использовать табак, причем способ включает стадию введения субъекту никотина или его производного, как описано, например, в патенте США № 5810018 (спрей для ротовой полости, содержащий никотин), в патенте США № 5939199 (содержащие никотин микросферы) и в патенте США № 4967773 (содержащая никотин лепешка).

Сообщалось о содержащих никотин носовых каплях (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)). Однако носовые капли трудно вводить, и они неудобны для применения на работе или в других публичных ситуациях. Способ введения никотина доставкой непосредственно в носовую полость путем распыления известен из патента США № 4579858, DE 32 41 437 и WO/93 127 64. Однако при использовании интраназальных составов, содержащих никотин, может возникать локальное раздражение носовой полости. Трудность введения также приводит к невозможной прогнозируемости введенной дозы никотина.

Сообщалось о применении кожных накладок (пластырей) для трансдермального введения никотина (Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Содержащие никотин кожные накладки, которые широко применяются в настоящее время, могут вызвать местное раздражение, и всасывание никотина происходит медленно, и на него воздействует кожный кровоток.

Также известны ингаляционные устройства, напоминающие сигарету, которые поглощают пары никотина, как предложено в патенте США № 5167242.

В настоящее время, один из самых успешных подходов к снижению частоты курения основывается на содержащей никотин жевательной резинке, которая предназначена для снижения симптомов отмены курения. Отмеченная частота успеха приблизительно вдвое превышает частоту успеха при использовании плацебо. Применение никотиновой жевательной резинки связано с несколькими проблемами, например было обнаружено, что содержащая никотин жевательная резинка недостаточно быстро удовлетворяет тягу к курению, которое испытывают большинство курильщиков. Одним успешным продуктом, который используется в качестве замены курения и/или в качестве средства, способствующего прекращению курения, и которое основано на никотине, является жевательная резинка Nicorette®. Этот продукт представлял собой одну из первых замещающих никотин форм, которая была утверждена Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), и все еще является одним из наиболее часто применяемых продуктов замещения никотина. Жевательная резинка Nicorette® продавалась примерно в 80 странах в течение нескольких лет. В этой жевательной резинке никотин присутствует в форме комплекса с нерастворимым катионным обменником (полакрилексом), который диспергирован в основе жевательной резинки. Никотин медленно высвобождается из резинки благодаря жеванию и достигнет уровней в плазме, аналогичных уровням, достигаемым при курении сигареты, примерно через 30 минут, в зависимости от характера жевания, т.е. медленного или активного. Патентами, относящимися к этому продукту, являются, например, патенты США №№ 3877468, 3901248 и 3845217.

В документе WO 98/23165 раскрыта жевательная резинка, в которой никотин может содержаться в незабуференном покрытии. Эта концепция может обеспечить быстрое высвобождение никотина из жевательной резинки с покрытием, но недостаточно быстрое всасывание никотина через щечную слизистую оболочку. Фракция высвобожденного никотина, которая сразу не абсорбируется, будет смываться в желудочно-кишечный (ЖКТ) тракт слюной, возможно, вызывая, посредством этого, икоту и другие побочные эффекты со стороны ЖКТ. После всасывания в ЖКТ, этот заглатываемый никотин будет подвергнут метаболизму первого прохождения.

В документе WO 00/13662 раскрыта жевательная резинка для системного, перорального введения активного начала, посредством чего это активное начало вводится композицией жевательной резинки двухфазным образом. Двухфазная доставка получается из самой матрицы жевательной резинки, а не из покрытия.

В документе WO 00/19977 раскрыта по существу лишенная влаги и, возможно, имеющая покрытие жевательная резинка для доставки активного начала. Никотин предпочтительно инкапсулирован. Возможное покрытие не забуферено.

В документе WO 00/35296 раскрыта содержащая никотин, имеющая покрытие жевательная резинка с незабуференным покрытием.

В документе WO 02/102357 раскрыта имеющая покрытие, содержащая никотин, жевательная резинка. Эта резинка обеспечивает улучшенное всасывание никотина через слизистую оболочку в ротовой полости. Посредством этого, достигается большее подобное сигарете ощущение удовлетворения и более быстрое снижение тяги к курению. Однако большинство буферов, предложенных в документе WO 00/102357, имеют неблагоприятное свойство, и в жевательную резинку необходимо добавлять один или несколько ароматизирующих средств для маскировки неприятного вкуса. В перечне буферов указаны определенные соли глицина без какого-либо упоминания того, имеют ли эти соли какой-либо неприятный вкус или нет. Кроме того, неприемлемо длительное время сушки для слоев жевательной резинки с покрытием по WO 00/102357.

В документе WO 2005/023227 раскрыты содержащие никотин композиции, где никотин абсорбирован в и/или на целлюлозу, полученную из несеменного организма, в частности из водорослей, бактерий и/или грибов. Как и в 02/102357, также большинство буферов, предложенных в WO 2005/023227, имеют неблагоприятные свойства. В перечне буферов указаны определенные соли глицина без какого-либо упоминания того, имеют ли эти соли какой-либо неприятный вкус или нет.

Oqawa Tazuko et al.:"Screening of bitterness-suppressing agents for quinine: The use of molecularly imprinted polymers"; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 94, No. 2 (Feb 2005), 353-362, предполагают, что несколько аминокислот могут подавить горечь хинина, хотя большинство аминокислот не подавляют такую горечь. Тем не менее, Oqawa et al. не описывают какую-либо возможность применения аминокислот в качестве буферных средств в содержащих никотин составах. Хинин и никотин являются химически и фармакологически очень различающимися, что означает невозможность применения к никотину научных положений о хинине.

В патенте США № 5733572 описаны заполненные газом микросферы, которые, как указано в длинном и необоснованном перечне активных веществ и эксципиентов средств для стирки, могут, кроме того, содержать никотин и некоторые аминокислоты, хотя последние включаются не с целью забуферивания, а для достижения эффекта депо действия. К настоящему времени, не было никаких описаний возможности применения аминокислот в качестве буферов в содержащих никотин фармацевтических композициях.

Настоящее изобретение предоставляет, наряду с другими, решение указанных выше проблем.

Краткое описание сущности изобретения

При составлении медицинского продукта, предназначенного для растворения в ротовой полости, существенны органолептические характеристики. Кроме того, во многих случаях требуется получение оптимального рН в ротовой полости для достижения достаточно быстрого достаточного всасывания активного ингредиента. Путем использования в продукте буферного агента можно регулировать указанный рН. Однако число фармацевтически соответствующих средств ограничено, и некоторые из наиболее распространенных буферных агентов имеют отчетливые неприятные органолептические свойства. Поэтому в состав обычно добавляется один или несколько ароматизирующих и/или маскирующих вкус агентов для маскировки неприятных органолептических характеристик. Кроме того, в составе также используются ароматизирующие агенты для получения продукта с приятным вкусом. Возможность использования буферного агента с отсутствующим или сравнительно небольшим неприятным вкусом содействует обработке состава и уменьшает сложность процесса ароматизации и/или маскировки вкуса.

К удивлению, было обнаружено, что многие аминокислоты в качестве буферных агентов не обладают присущим им вкусом и, следовательно, заявители обнаружили, что эти эксципиенты в продуктах для всасывания в ротовой полости оказывают благоприятное действие. Конкретнее, предоставляется имеющий покрытие фармацевтический продукт для доставки никотина в ротовую полость, содержащий, по меньшей мере, одну забуференную или незабуференную сердцевину, никотин в любой форме и, необязательно, имитирующий никотин агент, по меньшей мере, один слой покрытия и, необязательно, одну другую добавку или несколько других добавок, где указанный, по меньшей мере, один слой покрытия является забуференным, причем, в качестве буферного агента, используется, по меньшей мере, одна аминокислота.

Другим важным критерием для выбора подходящего буферного соединения является его токсичность. Многие из обычных аминокислот могут классифицироваться как безвредные, поскольку они содержатся в больших количествах (несколько грамм в сутки) в обычном питании.

Другие преимущества при использовании аминокислот в качестве буферов в составах, содержащих никотин, охватывают отсутствие неприятного запаха и то, что многие представляющие интерес аминокислоты описаны и в Фармакопее США/Национальной Фармакопее, и в Европейской Фармакопее, и что многие из них обнаруживаются в списке FDA неактивных ингредиентов.

При использовании и активного агента, и буферного агента в продукте, может появиться необходимость в удерживании этих двух ингредиентов раздельно во избежание любой нежелательной химической реакции. Следовательно, эти ингредиенты могут быть помещены, например, в отдельные слои. Время сушки таких различных слоев может быть крайне длительным и выходить за целесообразные временные рамки процесса. Для поиска буферного агента, обеспечивающего приемлемое время сушки, оценивались многочисленные различные буферные агенты, ни один из них не дал приемлемого исхода, пока, к удивлению, в способ изготовления не были введены аминокислоты для того, чтобы составы по настоящему изобретению имели приемлемое время сушки. Как указано выше, аминокислоты имеют выдающиеся характеристики для целей забуферивания, посредством чего устраняются проблемы и неприятных органолептических свойств, и длительных периодов сушки.

С учетом описанных выше недостатков, известных в данной области, при попытках доставки никотина субъекту с тем, чтобы получить быстрое всасывание никотина через слизистую оболочку в ротовой полости субъекта, настоящее изобретение предоставляет новый и усовершенствованный продукт, системы и способы получения быстрого всасывания никотина через слизистую оболочку в ротовой полости субъекта, в то же самое время избегая неприятных органолептических характеристик от используемого буфера, и в то же самое время получая приемлемые сроки сушки для слоев покрытия продукта.

Задачей настоящего изобретения является предоставление эффективно действующего продукта, а также способов и систем для быстрого всасывания никотина у субъекта и для устранения недостатков таких ранее известных продуктов и способов.

Настоящее изобретение относится к покрытой лекарственной форме, содержащей никотин в любой форме, которая забуферена, по меньшей мере, одной аминокислотой, и которая содержит регулирующее рН соединение, если регулирующее рН свойство указанной, по меньшей мере, одной аминокислоты недостаточно.

Настоящее изобретение также относится к способу доставки никотина в любой форме субъекту, включающему введение субъекту указанной покрытой пероральной лекарственной формы, содержащей никотин в любой форме, в ротовую полость субъекта, и обеспечение возможности высвобождения никотина в любой форме из покрытой пероральной лекарственной формы из продукта в слюну в ротовой полости и всасывания в системное кровообращение субъекта, а также к способу получения указанной покрытой пероральной лекарственной формы.

Покрытая пероральная лекарственная форма предназначена для высвобождения никотина в первую очередь в ротовой полости. Покрытая пероральная лекарственная форма представляет собой предпочтительно жевательную резинку, жевательную таблетку, таблетку, растворяющуюся таблетку, лепешку или твердо сваренный леденец. Особый интерес представляет покрытая жевательная резинка.

Когда представленное ниже описание относится к покрытым жевательным резинкам или таблеткам, то такое описание следует понимать как относящееся, наряду с другими, также к другим покрытым пероральным лекарственным формам по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к способу получения снижения тяги к курению или использованию содержащего табак материала и/или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения без курения, включающему стадии замещения, по меньшей мере, частичного, содержащего табак материала указанной выше покрытой пероральной лекарственной формой, введения субъекту пероральной лекарственной формы, содержащей никотин в любой форме, в ротовую полость субъекта и обеспечения возможности высвобождения никотина в любой форме из покрытой лекарственной формы в слюну ротовой полости и всасывания субъектом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к системе для доставки никотина в любой форме субъекту, включающей указанную покрытую пероральную лекарственную форму и, по меньшей мере, одно средство для получения снижения тяги к курению или использованию табака, а также система для получения снижения тяги к курению или иному использованию табака или обеспечения чувства удовлетворения курением без курения, включающему покрытую пероральную лекарственную форму в соответствии с описанной выше, и, по меньшей мере, один другой способ получения снижения тяги к курению или применению табака другими путями. Указанная система может представлять собой систему, где, по меньшей мере, другой способ выбран из группы, состоящей из введения посредством спреев для ротовой полости, спреев для носовой полости, трансдермальных накладок (пластырей), ингаляционных устройств, лепешек, таблеток и парентеральных способов, подкожных способов и способов введения через слизистые оболочки; или иного применения табака.

Кроме того, настоящее изобретение относится к покрытой пероральной лекарственной форме, содержащей, по меньшей мере, одну сердцевину, никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере, один слой покрытия и, необязательно, по меньшей мере, одну или несколько других добавок, где указанный, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен, по меньшей мере, одной аминокислотой.

Путем использования аминокислоты в качестве единственного буфера или в качестве основного буфера в указанной покрытой пероральной лекарственной форме, решаются проблемы продукта в виде резинки в соответствии с WO 02/102357, т.е. неприятных органолептических свойств используемых буферов и слишком длительных периодов сушки для слоев покрытия.

Применение настоящей покрытой пероральной лекарственной формы будет в соответствии с изобретением быстро доставлять субъекту никотин в любой форме и будет также использоваться для получения быстрого и/или длительного, и/или полного снижения тяги к курению или применению табака, и/или обеспечения ощущения удовлетворения курением без курения, напоминающего ощущение удовлетворения курением, и снижение тяги к курению, полученному после регулярного курения или применения табака.

Сердцевина указанной покрытой резинки и указанной непокрытой резинки имеет по существу одинаковую композицию, за исключением их соответствующего различного содержания никотина.

Детальное описание изобретение

Определения

Используемый в настоящем описании термин «сердцевина» предназначен для обозначения объекта или ядра, на которое нанесен/нанесены один или несколько слоев покрытия.

Используемый в настоящем описании термин «быстрое снижение тяги к курению или применению табака» предназначен для обозначения исходного примирования субъекта с тем, чтобы достичь снижение тяги к курению или применению табака.

Используемый в настоящем описании термин «длительное» предназначен для обозначения чего-либо продолжительного во времени.

Используемый в настоящем описании термин «полное снижение» и «полное» предназначен для обозначения полного или по существу полного снижения.

Термин «контролируемое высвобождение» предназначен для обозначения высвобождения вещества из резинки или таблетки путем активного жевания или сосания резинки или таблетки в ротовой полости субъекта, посредством чего активное жевание или сосание регулирует количество высвобождаемого вещества.

Термин «медленное высвобождение» предназначен для обозначения того, что никотин высвобождается из резинки или таблетки, например, после жевания в течение периода времени, например, от нескольких минут до одного часа.

Термин «стандартный состав» предназначен для обозначения продукта в виде одной жевательной резинки или таблетки.

Термин «преходящее» предназначен для обозначения непостоянного изменения, после которого релевантное состояние, например биологическое или физиологическое состояние, после определенного периода времени, возвратится к его величине или поведению перед указанным изменением.

Используемые в настоящем описании термины «буккальная» или «буккально» предназначены для обозначения всей или части ткани ротовой полости.

Используемый в настоящем описании термин «доставка в ротовую полость» предназначен для обозначения доставки в системное кровообращение посредством всасывания активного начала любой тканью ротовой полости.

Покрытая пероральная лекарственная форма

Существующие в настоящее время никотиновые жевательные резинки и другие пероральные лекарственные формы обеспечивают медленное высвобождение и медленное всасывание никотина, по сравнению с курением. Они не всегда надежно создают действительное ощущение удовлетворения, воспринимаемое при курении, когда достигается первоначальное быстрое всасывание никотина, дающее курильщику или пользователю табака, т.е. субъекту, ощущение удовлетворения. Соответственно, как выявлено выше, настоящее изобретение относится к продукту в виде покрытой жевательной резинки или таблетки для улучшения всасывания никотина у субъекта, и где всасывание происходит быстрее, чем при использовании современных средств и способов, известных в области никотиновых жевательных резинок. Ожидается, что такое быстрое всасывание через слизистую оболочку в ротовой полости даст большее ощущение удовлетворения от сигареты и более быстрое снижение тяги к курению и применению табака.

Настоящий продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки содержит, по меньшей мере, одну сердцевину, никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере, один слой покрытия и, по меньшей мере, одну другую добавку, где, по меньшей мере, один из указанных слоев покрытия является забуференным.

Указанная, по меньшей мере, одна сердцевина может быть забуферена в других вариантах осуществления. Сердцевина может быть забуферена таким же или другим способом забуферивания, как и, по меньшей мере, один слой покрытия.

Указанное забуферивание, по меньшей мере, одного слоя покрытия и, необязательно, по меньшей мере, одной сердцевины дает продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки, дающее улучшенную кинетику всасывания никотина, по сравнению с продуктами в виде жевательной резинки или таблетки, известных в данной области. Важнее всего, забуферивание достигается, по меньшей мере частично, посредством применения аминокислоты.

Продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки может представлять собой жевательную резинку или таблетку, содержащую лекарственное средство. Содержащие лекарственное средство жевательные резинки в настоящем описании предназначены для обозначения твердых или полутвердых однодозовых препаратов с основой, состоящей, главным образом, из резинки, которая предназначена для жевания, но не проглатывания, где жевательные резинки действуют в качестве системы для доставки лекарственного средства. Они содержат одно или нескольких веществ, которые высвобождаются при жевании. В настоящем изобретении, активное вещество представляет собой никотин и/или имитирующий никотин агент, предназначенный для системной доставки.

Буферный агент

Всасывание никотина из ротовой полости в системное кровообращение зависит от рН слюны, рН плазмы крови и кислотно-щелочного равновесия никотина, которое составляет примерно рКа=7,8 при 37ºС. При допущении, что рН слюны составляет 6,8, лишь 10% никотина будет находиться в незаряженной, основной форме. Таким образом, для содействия всасыванию никотина в форме свободного основания, которая является формой, преимущественно всасываемой через слизистую оболочку, рН слюны должен быть предпочтительно увеличен, по меньшей мере, до рН 7 и максимум до рН 10, предпочтительнее, по меньшей мере, до рН 8 и максимум до рН 9,5. При рН 9,0, более чем 90% никотина будет находиться в свободной, легко всасываемой основной форме.

В соответствии с изобретением, пероральный состав забуферен использованием веществ, агентов или других средств, который, по меньшей мере, частично содержат аминокислоту, предпочтительно, эндогенную аминокислоту и/или ее соль.

Как указано выше, многие буферные агенты аминокислотного типа не имеют присущего им вкуса. Кроме того, многие из обычных аминокислот, особенно эндогенные аминокислоты, можно классифицировать как безвредные с точки зрения токсичности, поскольку они присутствуют в больших количествах, по несколько грамм в сутки, в обычном питании.

По меньшей мере, некоторые из представленных ниже критериев должны предпочтительно использоваться при выборе аминокислот, применимых в качестве буферов в составах, содержащих никотин:

1) рКа в интервале от 8,9 до 9,6 (поскольку система должна быть забуферена в зоне рН, которая выше величины рКа при 25ºС).

2) Растворимость в воде более чем примерно 19 г/кг.

3) Применима с точки зрения токсичности.

4) Предпочтительно, уже использовалась в качестве буфера в фармацевтических составах, не содержащих никотин.

Самые пригодные для использования аминокислоты перечислены в таблице 1.

Таблица 1
Особенно пригодные для использования аминокислоты
Соединение	Номер CAS	Величина рКа (в интервале 8,0-9,6)	Растворимость в воде, г/кг
Аргинин	74-79-3	9,00	182,6а)
Аспарагин	70-47-3	8,73	25,1
Глутаминовая кислота	56-86-0	9,58	8,61a)b)
Глутамин	56-85-9	9,00	42
Глицин	56-40-6	9,58	250,9
Гистидин	71-00-1	9,09	43,5
Изолейцин	73-32-5	9,60	34,2
Лейцин	61-90-5	9,58	22,0
Лизин	56-97-1	9,16	Очень растворима)b)
Метионин	63-68-3	9,08	56
Фенилаланин	63-91-2	9,09	27,9
Серин	56-45-1	9,05	50,2
Треонин	72-19-5	8,96	98,1
Валин	72-18-4	9,52	88,5
Цистеиновая кислота	13100-82-8	8,70	Очень растворима
N-Глицилглицин	556-50-3	8,10	Нет сведений
Орнитин	70-26-8	8,78	Очень растворим
а) описан в виде буфера в фармацевтических составах, не содержащих никотин.b) низкая или неопределенная величина растворимости в воде.

Представленные данные по аминокислотам взяты из руководства “Handbook of Chemistry and Physics”, 85 издание; Таблица 7-1 («20 стандартных аминокислот, которые являются основными ингредиентами белков») и таблица 7-2 («Аминокислоты и родственные соединения, имеющие биохимическое значение»).

Забуферивание предназначено для достижения преходящего придания буферных свойств слюне субъекта при повышенной величине рН во время расплавления, разрушения или растворения перорального состава. Поскольку изменение преходящее, рН вернется к его нормальной величине через определенный период времени.

Путем использования указанного увеличения рН слюны, поглощение никотина через слизистую оболочку в ротовой полости увеличивается, по сравнению с поглощением никотина, когда слюна не забуферена в соответствии с изобретением. Также, поскольку поглощение никотина через слизистую оболочку в ротовой полости в соответствии с изобретением происходит быстрее, чем для никотина, не забуференного в соответствии с изобретением, то меньше никотина будет заглатываться для достижения желудочно-кишечного (ж.к.) тракта. Никотин, который достигает ж.к. тракта, будет подвергнут метаболизму первого прохождения, который снижает общее количество поглощенного интактного никотина. Это значит, что биодоступность никотина, который не введен совместно с буфером, будет в целом ниже, чем при введении вместе с буфером.

Таким образом, в соответствии с изобретением, продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки, забуферен. Это может быть достигнуто включением физиологически приемлемых буферных веществ или агентов, или другими средствами, посредством чего, указанные вещества, агенты или другие средства, по меньшей мере, частично содержат аминокислоту. Другие средства включают любой компонент в продукте, который обычно не действует в качестве буферного агента, такой как самобуферная добавка или основа жевательной резинки.

В соответствии с изобретением, забуферен, по меньшей мере, один слой покрытия. В определенных вариантах осуществления, забуферена также, по меньшей мере, одна сердцевина.

В определенных вариантах осуществления, этот, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен таким образом, чтобы после введения резинки или таблетки, рН слюны увеличивался на 0,3-4 единицы рН, предпочтительно, на 0,5-2 единицы рН. Забуферивание предназначено для того, чтобы достичь преходящего забуферивания слюны субъекта во время расплавления, разрушения или растворения слоя или слоев покрытия. Поскольку изменение является преходящим, рН вернется к его нормальной величине через определенный период времени.

Аналогичным образом, может быть забуферена, по меньшей мере, одна сердцевина. Это может обеспечить возможность указанного изменения рН во время жевания сердцевины или сосания продукта в виде резинки или таблетки, где жевание или сосание обеспечивает подходящему буферному агенту или веществу, или другому средству создать преходящее изменение рН слюны, например увеличение рН.

Путем использования изменения рН, например увеличения указанного рН слюны, всасывание никотина через слизистую оболочку в ротовой полости изменяется, например увеличивается, по сравнению с всасыванием никотина, когда слюна не забуферена в соответствии с изобретением. Также, поскольку всасывание никотина через слизистую оболочку в ротовой полости в соответствии с изобретением происходит быстрее, чем для никотина, который не был забуферен в соответствии с изобретением, будет заглатываться меньше никотина, достигающего желудочно-кишечный (ж.к.) тракт. Никотин, который достигает ж.к. тракт, подвергается метаболизму первого прохождения, который уменьшает общее количество абсорбированного интактного никотина. Это значит, что биодоступность никотина, который не введен совместно с буфером в соответствии с изобретением, будет в целом ниже, чем при введении вместе с буфером, как описано в данном изобретении.

Другие варианты осуществления изобретения включают комбинации, где, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен путем использования аминокислоты, необязательно, вместе с буфером или регулирующим рН соединением, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, фосфат, глицерофосфат или цитрат щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммоний, и их смеси.

Еще одни варианты осуществления могут охватывать применение аминокислоты вместе с различными фосфатными системами, такими как тринатрий фосфат, динатрий гидрофосфат; и трикалий фосфат, дикалий гидрофосфат и гидроксид кальция, глицинат натрия, трометамол и их смеси.

Карбонаты и фосфаты щелочных металлов являются предпочтительными дополнительными буферными агентами.

Для еще большего увеличения буферной емкости без соответствующего увеличения рН, в определенных вариантах осуществления можно использовать второй или вспомогательный буферный агент в дополнению к первому, по меньшей мере, одному буферному агенту в виде аминокислоты, такой как, например, буферы в виде бикарбоната натрия или калия. Второй или вспомогательный буферный агент может быть выбран из группы, состоящей из бикарбонатов щелочных металлов, которые являются предпочтительными для этой цели. Таким образом, другие варианты осуществления могут включать аминокислоту и смесь карбоната или фосфата щелочных металлов и бикарбоната щелочных металлов.

Количество буферного агента или агентов в композиции жевательной резинки или таблетке предпочтительно достаточно в определенных вариантах осуществления для подъема рН слюны до уровня выше 7,5, как указано выше, для преходящего поддержания рН слюны в ротовой полости выше 7, например, рН от 7 до 10.

Специалист в данной области может легко рассчитать количество буфера, вместе с необязательным регулирующим рН соединением, требуемое для достижения указанного увеличения рН различных вводимых форм никотина. Степень и длительность увеличения рН зависит от типа и количества используемого буферного агента (агентов), а также то, где, т.е., по меньшей мере, в одном слое покрытия и, необязательно, по меньшей мере, в одной сердцевине, буфер распределен в продукте, далее описано в разделах ниже.

Никотин может вводиться в различных формах, например в различных комплексах или в виде соли.

Покрытие

Примеры конкретных вариантов осуществления изобретения включают покрытые резинки, таблетки или другие лекарственные формы. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, жевательная резинка или таблетка представляет собой покрытую жевательную резинку или таблетку, содержащую, по меньшей мере, один слой покрытия. Способ покрытия жевательной резинки, таблетки или другой лекарственной формы хорошо известен в данной области. Настоящее изобретение относится к покрытию для содействия всасыванию введенного субъекту никотина в любой форме. Известные намерения покрытия продукта в виде жевательной резинки или таблетки могут быть направлены на придание хрустящего характера, усиление вкуса или защиту жевательной резинки или таблетки, например, во время хранения или для ослабления неприятных или раздражающих вкусов продукта в виде жевательной резинки или таблетки.

В конкретных вариантах осуществления в соответствии с из