1,3,5-тризамещенное производное триазола

1,3,5-тризамещенное производное триазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 2-[3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-N-этилацетамиду и его фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Изобретение относится к селективным, сильным позитивным аллостерическим модуляторам никотиновых рецепторов ацетилхолина α7, которые обладают способностью увеличивать эффективность агонистов никотиновых рецепторов.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В EP 1044970 описываются 3-алкиламино-1,2,4-триазолы как лиганды рецептора нейропептида.

В статье Марака и др. (Makara G.M. et al., Organic Letters (2002), Vol.4 (10); 1751-1754) описывается твердофазный синтез 3-алкиламино-1,2,4-триазолов и представлен неудачный синтез N-(4-метоксифенил)-1-метил-5-(4-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол-3-амина [номер CAS: 433710-55-5] и ничего не говорится о возможных терапевтических применениях данного соединения, в частности о его применении в качестве позитивного аллостерического модулятора никотинового рецептора ацетилхолина α7. Чен и др. (Chen Chen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001), 3165-3168) описывают синтез 1-алкил-3-амино-5-арил-1Н-[1,2,4]триазолов, в частности N-(2-метоксифенил)-1-метил-5-(2,4-дихлорфенил)-1H-1,2,4-триазол-3-амина, и их применение в качестве антагонистов кортикотропин-высвобождающего фактора-1 (КВФ1, CRF1).

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Холинергические рецепторы обычно связывают эндогенный нейромедиатор ацетилхолин (АХ), таким образом инициируя открытие ионных каналов. АХ-рецепторы в центральной нервной системе млекопитающих могут быть поделены на мускариновый (мАХР) и никотиновый (нАХР) подтипы на основании агонистической активности мускарина и никотина соответственно. Никотиновые рецепторы ацетилхолина являются лиганд-управляемыми ионными каналами, содержащими пять субъединиц. Члены семейства генов субъединиц нАХР поделены на две группы, исходя из их аминокислотной последовательности; одну группу, содержащую так называемые β-субъединицы, и вторую группу, содержащую α-субъединицы. Было показано, что три типа α-субъединиц, α7, α8 и α9, формируют функциональные рецепторы, когда экспрессируются одни, и таким образом, как полагают, формируют гомоолигомерные пентамерные рецепторы.

Была разработана модель состояний аллостерического перехода нАХР, которая предполагает по меньшей мере состояние покоя, активированное состояние и «десенсибилизированное» состояние закрытого канала, состояние, при котором рецепторы становятся нечувствительными к агонисту. Различные лиганды нАХР могут стабилизировать конформационное состояние рецептора, с которым они преимущественно связываются. Например, агонисты АХ и (-)-никотин, соответственно, стабилизируют активное и «десенсибилизированное» состояния.

Изменения активности никотиновых рецепторов обычно вовлечены в ряд заболеваний. Некоторые из них, например миастения гравис и аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия (АДНЛЭ, ADNFLE), связаны со снижениями активности передачи сигнала посредством никотиновых рецепторов вследствие либо уменьшения количества рецепторов, либо повышенной десенсибилизации.

Также было сделано предположение, что сокращение никотиновых рецепторов опосредует когнитивные расстройства, встречаемые при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера или шизофрения.

Эффекты никотина табака также опосредуются никотиновыми рецепторами, и, поскольку эффект никотина состоит в стабилизации рецепторов в десенсибилизированном состоянии, повышающаяся активность никотиновых рецепторов может снижать желание курить.

Были предложены соединения, которые связываются с нАХР, для лечения ряда расстройств, включающих снижение холинергической функции, таких как нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания или потеря памяти. Предполагается, что модуляция активности α7 никотинового рецептора является благоприятной в случае ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, синдром дефицита внимания и гиперактивности, тревогу, шизофрению, манию, биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, травма мозга или другие неврологические, дегенеративные или психические расстройства, при которых происходит потеря холинергических синапсов, включая синдром смены часового пояса, пристрастие к никотину, боль.

Однако лечение с помощью агонистов никотиновых рецепторов, которые действуют в том же самом сайте, как АХ, является проблематичным, поскольку АХ не только активирует, но также блокирует активность рецептора посредством процессов, которые включают десенсибилизацию и неконкурентную блокаду. Кроме того, оказывается, что пролонгированная активация вызывает длительную инактивацию. Ожидается поэтому, что агонисты АХ могут понижать активность, равно как и повышать ее.

Как правило, в случае никотиновых рецепторов, в частности α7 никотинового рецептора, десенсибилизация ограничивает продолжительность действия применяемого агониста.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К удивлению, было обнаружено, что 2-[3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-N-этилацетамид может повышать эффективность агонистов никотиновых рецепторов ацетилхолина. Соединения, обладающие данным типом действия, называются «позитивными аллостерическими модуляторами» и являются, вероятно, полезными для лечения состояний, связанных со снижением передачи сигнала посредством никотиновых рецепторов. При терапевтическом регулировании такие соединения могут восстанавливать нормальную межнейрональную передачу, не затрагивая временной профиль возбуждения. Кроме того, полагают, что позитивные аллостерические модуляторы не приводят к длительной инактивации рецепторов, что может происходить после повторного или пролонгированного применения агонистов.

Позитивный модулятор нАХР по настоящему изобретению применим для лечения или профилактики психических расстройств, расстройств или заболеваний нарушения интеллекта, воспалительных заболеваний или состояний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора.

Настоящее изобретение имеет отношение к 2-[3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-N-этилацетамиду, обладающему свойствами позитивного аллостерического модулятора, повышающего эффективность агонистов α7 никотинового рецептора. Изобретение, кроме того, относится к методам получения и содержащим его фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к применению данного производного для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики психических расстройств, расстройств или заболеваний нарушения интеллекта или состояний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора.

Соединение и его соли по настоящему изобретению отличаются структурно от соединений предшествующего уровня техники и фармакологически их более высокой активностью в качестве позитивного аллостерического модулятора никотинового рецептора ацетилхолина α7, их более высокой растворимостью в воде и их улучшенными параметрами безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы in vitro, в частности пониженной аффинностью в отношении калиевого канала hERG.

Настоящее изобретение относится к соединению (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату, или сольвату.

Солями для терапевтического применения являются соли соединения формулы (I), где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, будь то фармацевтически приемлемые или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Подразумевают, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, такие как упомянутые выше или в дальнейшем в этом документе, включают терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые соединение (I) способно образовать. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли удобно могут быть получены обработкой формы основания определенной подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (а именно этандиовая), малоновая, янтарная (а именно бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. В свою очередь, указанные солевые формы могут быть превращены обработкой подходящим основанием в форму свободного основания.

Термин гидрат и сольват относится к гидратам и алкоголятам, которые соединения формулы (I), а также их соли могут образовывать.

Соединение формулы (I) может также существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя они явно не указаны в формуле выше, включены в объем настоящего изобретения.

Получение соединений

Соединение по изобретению может, как правило, быть получено с применением последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области техники. В частности, соединения в данной патентной заявке могут быть получены в соответствии со следующими методами получения (Схемы 1-5).

Схема 1

Ацилтиомочевину (II) получают в две стадии. На первой стадии ацилхлорид (I) вводят во взаимодействие с одновалентным катионом тиоцианата, таким как, например, тиоцианат аммония, с получением соответствующего ацилизотиоцианата. Данная реакция может быть проведена с применением ацетона в качестве растворителя и при температуре между 0ºC и 70ºC, предпочтительно при комнатной температуре.

На второй стадии, которая преимущественно может быть осуществлена в той же самой реакционной среде, без выделения промежуточного ацилизотиоцианата, добавляют анилин (III) с получением N-ацилтиомочевины формулы (II). Данная реакция обычно осуществляется при температуре между 0ºC и 70ºC, предпочтительно при комнатной температуре (Схема 1).

Схема 2

На следующей стадии S-метилирование N-ацилтиомочевины (II) дает производное метилового эфира N-ацилкарбоимидотиокарбоновой кислоты формулы (IV). Данное превращение требует присутствия основания, предпочтительно сильного неорганического основания, такого как NaH или карбонат калия, и осуществляется в апротонном растворителе, таком как, например, ДМФА, ТГФ и тому подобное, при температуре в диапазоне от -70ºC до комнатной температуры, предпочтительно 0ºC (Схема 2).

Схема 3

Производное метилового эфира N-ацилкарбоимидотиокарбоновой кислоты (IV) может быть превращено в 1,2,4-триазол формулы (V) с помощью гидрохлорида этилового эфира 2-гидразинилуксусной кислоты. Данное превращение обычно осуществляется в протонном растворителе, таком как метанол или высший спирт, и требует температуры между комнатной температурой и 150ºC. В конкретном примере осуществления высший спирт представляет собой третичный бутиловый спирт и температура реакции находится между 70° и 120ºC, наиболее предпочтительно 100ºC. Предпочтительным является добавление стехиометрического количества основания. Указанное основание может быть неорганическим основанием, таким как ацетат калия или карбонат калия, более предпочтительно, однако, указанное основание является третичным амином, таким как диизопропилэтиламин или тому подобное (Схема 3).

Схема 4

Этиловый эфир [1,2,4]триазол-1-ил]уксусной кислоты формулы (V) превращают в соответствующий [1,2,4]триазол-1-ил]-N-этил-ацетамид (VI) путем обработки избыточным количеством этиламина в протонном растворителе при температуре между 0° и 80ºC, предпочтительно комнатной температуре (Схема 4).

Схема 5

Конечный диметилзамещенный пиридотриазол формулы (I) может быть получен путем обработки 2-хлорпиридильного предшественника (VI) избытком (3-15 экв.) реактива Гриньяра MeMgBr в присутствии каталитических количеств ацетилацетоната железа(III) в системе растворителей, состоящей из 75 - 85% ТГФ и 15 - 25% NМП (N-метилпирролидон) по объему. Указанное превращение может осуществляться при температуре в диапазоне между 0ºC и 50ºC, наиболее предпочтительно между 0ºC и 25ºC (Схема 5).

Фармакология

Было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению является позитивным аллостерическим модулятором α7 никотинового рецептора. Никотиновый рецептор α7 (α7 нАХР) относится к суперсемейству «Cys-петельных» лиганд-управляемых ионных каналов, которое включает семейства 5-HT3, GABA_A и глицинового рецепторов. Он активируется ацетилхолином и продуктом его деградации холином, и главной чертой α7 нАХР является его быстрая десенсибилизация при длительном присутствии агониста. Он также является вторым наиболее распространенным подтипом никотиновых рецепторов в головном мозге и является важным регулятором высвобождения многих нейромедиаторов. Он также имеет дискретное распределение в нескольких структурах мозга, имеющих отношение к процессам внимания и когнитивным процессам, таких как гиппокамп и предфронтальная кора, и вовлечен в целый ряд психических и неврологических расстройств у людей. Он также вовлечен в холинергический путь воспаления.

Было найдено генетическое подтверждение его связи с шизофренией в виде сильной связи между маркером шизофрении (дефицит сенсорного регулирования (фильтрации сенсорной информации)) и локусом α7 на 15q 13-14 и полиморфизмом в регионе ядерного промотора гена α7.

Патологическое подтверждение указывает на потерю иммунореактивности α7 и связывания α-Btx (α-бунгаротоксин) в гиппокампе, фронтальной и поясной коре головного мозга больных шизофренией, при болезни Паркинсона и Альцгеймера, и паравентрикулярном ядре и nucleus reuniens при аутизме.

Фармакологическое доказательство, как, например, выраженная привычка к курению у страдающих шизофренией по сравнению со здоровыми, истолковывается как попытка пациентов заняться самолечением, чтобы компенсировать дефицит α7-никотинергической передачи. Временная корректировка дефектов сенсорного регулирования (преимпульсное ингибирование PPI) на животных моделях и у людей при введении никотина и временное восстановление нормального сенсорного регулирования у больных шизофренией при понижении холинергической активности переднего мозга (например, стадии 2 сна) объясняются как результат временной активации α7-никотинового рецептора с последующей десенсибилизацией.

Таким образом, существует веская причина предполагать, что активация α7 нАХР будет иметь терапевтически благоприятные эффекты в случае ряда расстройств ЦНС (психических и неврологических).

Как уже упоминалось, α7 нАХР подвергаются быстрой десенсибилизации при длительном присутствии природного нейромедиатора ацетилхолина, а также экзогенных лигандов, таких как никотин. В десенсибилизированном состоянии рецептор остается лиганд-связанным, но функционально неактивным. Это не столь большая проблема в случае природных нейромедиаторов, таких как ацетилхолин и холин, поскольку они являются субстратами для очень эффективных механизмов деградации (ацетилхолинэстераза) и выведения (переносчик холина). Данные механизмы деградации/выведения нейромедиатора, вероятно, поддерживают равновесие между активными и десенсибилизированными α7 нАХР в физиологически эффективном состоянии. Однако очевидно, что синтетические агонисты, которые не являются субстратами для естественных механизмов деградации и выведения, обладают потенциальной предрасположенностью к сверхстимуляции, а также смещению равновесия в популяции α7 нАХР в направлении длительно десенсибилизированного состояния, которое является нежелательным в случае расстройств, при которых играет роль дефицит экспрессии или функции α7 нАХР. Агонисты в силу своей природы должны быть нацелены на АХ-связывающий карман, который является высоко консервативным у различных подтипов никотиновых рецепторов, приводя к возможности неблагоприятных реакций посредством неспецифической активации других подтипов никотиновых рецепторов. Поэтому, чтобы избежать данной потенциальной возможности, альтернативная α7-агонизму терапевтическая стратегия должна усилить реактивность рецептора в отношении природных агонистов с помощью позитивных аллостерических модуляторов (ПАМ). ПАМ - это агент, который связывается с сайтом, отличным от сайта связывания агониста, и поэтому, как ожидается, не обладает свойствами агониста или десенсибилизации, но усиливает реактивность α7 нАХР в отношении природного нейромедиатора. Ценность данной стратегии заключается в том, что для данного количества нейромедиатора величина ответа α7 нАХР увеличивается в присутствии ПАМ по сравнению с уровнем передачи возбуждения в его отсутствие. Таким образом, для расстройств, при которых существует дефицит белка α7 нАХР, индуцированное ПАМ усиление α7-никотинергической передачи может быть благоприятным. Так как ПАМ зависит от присутствия природных нейромедиаторов, возможность сверхстимуляции ограничивается механизмами деградации/выведения для природного нейромедиатора.

Соединения по настоящему изобретению подразделяют на тип 1-4, основываясь на качественных кинетических свойствах, что определяется посредством метода фиксации потенциала в конфигурации «целая клетка». Данная классификация основана на влиянии α7-ПАМ-соединения, как определено выше, на сигнал, вызываемый применением агониста. В частности, указанный агонист является холином в концентрации 1 мМ. В предпочтительных экспериментальных условиях указанное α7-ПАМ-соединение и холин воздействуют одновременно на клетку, как описано ниже. Как описано ниже, десенсибилизация представляет собой закрытие рецептора при активации во время применения агониста в электрофизиологических исследованиях при фиксации мембранного потенциала в конфигурации «целая клетка», наблюдаемое как уменьшение выходящего тока после начальной активации агонистом.

Описание типов 1-4 ПАМ приведено далее:

соединения Типа 1 повышают эффективную величину тока, вызываемого посредством 1 мМ холина, но минимально изменяют кинетику рецептора. В частности, не оказывается влияние на скорость и степень десенсибилизации, вызываемой агонистом. Модулируемый соединением отклик на 1 мМ холина по этой причине является близким к линейному масштабированию ответа на 1 мМ холина в отсутствие α7-ПАМ-соединения.

Соединения Типа 2 повышают эффективную величину тока, вызываемого посредством 1 мМ холина, в то же время уменьшая скорость и/или степень десенсибилизации.

Соединения Типа 3 повышают эффективную величину тока, вызываемого посредством 1 мМ холина. При тестировании в более высоких концентрациях вплоть до 10 мкМ они полностью ингибируют десенсибилизацию, в частности, 250 миллисекундной аппликации 1 мМ холина.

Соединения Типа 4 предусматривают первоначальную десенсибилизацию рецептора с последующим повторным открытием рецептора во время применения агониста. При концентрациях α7-ПАМ-соединения низкой силы действия индуцированная агонистом активация, за которой следует десенсибилизация, может быть все еще отделена от индуцированного соединением повторного открытия, так как начальный входящий ток максимален. При концентрациях α7-ПАМ-соединения большей силы действия повторное открытие происходит быстрее, чем закрытие благодаря десенсибилизации, так что максимум начального тока исчезает.

В связи с этим целью настоящего изобретения является обеспечение способов лечения, которые включают введение любого позитивного аллостерического модулятора в виде единственной активной субстанции, таким образом модулируя активность агонистов эндогенных никотиновых рецепторов, таких как ацетилхолин или холин, или введение позитивного аллостерического модулятора вместе с агонистом никотинового рецептора. В конкретном варианте данного аспекта изобретения способ лечения включает лечение позитивным аллостерическим модулятором α7 никотинового рецептора, как описано здесь, и агонистом или частичным агонистом α7 никотинового рецептора. Примеры приемлемых соединений с активностью агониста в отношении α7 никотинового рецептора включают, но без ограничения этим:

- моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (SSR180711A);

- (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2.]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он;

- дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазеина (GTS-21);

- гидрохлорид [N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] PNU-282987.

Соединение по настоящему изобретению применимо для лечения или профилактики психических расстройств, расстройств или заболеваний нарушения интеллекта или состояний, при которых является благоприятной модуляция активности α7 никотинового рецептора. Конкретным аспектом способа по изобретению является способ лечения нарушения обучения, когнитивного расстройства, дефицита внимания или потери памяти, ожидается, что модуляция активности α7 никотинового рецептора будет благоприятной при ряде заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, синдром дефицита внимания и гиперактивности, тревогу, шизофрению, манию, биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, травму мозга или другие неврологические, дегенеративные или психические расстройства, при которых происходит поражение холинергических синапсов, включая синдром смены часового пояса, пристрастие к никотину, боль.

Соединение(я) могут также найти терапевтическое применение в качестве противовоспалительного(ых) лекарственного(ых) средства, поскольку α7-субъединица никотинового рецептора ацетилхолина является весьма важной для ингибирования цитокинового синтеза при холинергическом пути воспаления. Примерами показаний, лечение которых может осуществляться соединением(ями), являются эндотоксикоз, эндотоксический шок, сепсис, ревматоидный артрит, астма, рассеянный склероз, воспалительная болезнь кишечника, воспалительное заболевание желчной системы, болезнь Крона, панкреатит, сердечная недостаточность и отторжение аллотрансплантата.

Принимая во внимание описанные выше фармакологические свойства, соединение и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств. В частности, настоящее соединение может применяться для производства лекарственного средства для лечения или профилактики психических расстройств, расстройств или заболеваний нарушения интеллекта или состояний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора.

Принимая во внимание полезность соединения, здесь обеспечивается способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от, или способ предотвращения теплокровных животных, включая людей, от страдания от заболевания, при котором является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора, такого как шизофрения, мания и биполярное расстройство, тревога, болезнь Альцгеймера, нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, травма мозга, синдром смены часового пояса, пристрастие к никотину и боль. Указанные способы включают введение, а именно системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), включая его стереохимически изомерные формы, его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, сольват или гидрат, теплокровным животным, включая людей.

Специалисту в области техники будет очевидно, что терапевтически эффективное количество ПАМ по настоящему изобретению является количеством, достаточным для модулирования активности α7 никотинового рецептора, и что данное количество изменяется, в числе прочего, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтической композиции и состояния пациента. Как правило, количество ПАМ, которое вводится в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора, таких как шизофрения, мания и биполярное расстройство, тревога, болезнь Альцгеймера, нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, травма мозга, синдром смены часового пояса, пристрастие к никотину и боль, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.

Как правило, приемлемая доза является такой, чтобы приводить к концентрации ПАМ в месте действия в диапазоне 0,5 нМ - 200 мкМ, и по большей части 5 нМ - 50 мкМ. Чтобы получить данные терапевтические концентрации, нуждающемуся в лечении пациенту, вероятно, будет введено между 0,005 мг/кг - 10 мг/кг массы тела, в частности от 0,1 мг/кг - 0,50 мг/кг массы тела. Количество соединения по настоящему изобретению, также называемого здесь как активный компонент, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, изменяться в каждом конкретном случае, изменяться с конкретным соединением, способом введения, возрастом и состоянием пациента и конкретным расстройством или заболеванием, подвергаемым лечению. Способ лечения может также включать введение активного компонента в режиме между однократным и четырехкратным введением в день. В данных способах лечения соединения по изобретению предпочтительно составлены в фармацевтические композиции перед введением. Как описано ниже, подходящие фармацевтические композиции получают известными методами с применением хорошо известных и легкодоступных компонентов.

Настоящее изобретение также обеспечивает композиции для предотвращения или лечения заболеваний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора, таких как шизофрения, мания и биполярное расстройство, тревога, болезнь Альцгеймера, нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, травма мозга, синдром смены часового пояса, пристрастие к никотину и боль. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В то время как для активного компонента не исключено введение его самого по себе, предпочтительно предоставлять его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должны быть «приемлемыми» в том смысле, что являться совместимыми с другими компонентами композиции и не оказывать вредное действие на получающих их пациентов.

Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации, например, используя способы, такие как описано у Геннаро (Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, смотри, в частности, Часть 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Терапевтически эффективное количество конкретного соединения, в виде основания или аддитивной соли, в качестве активного компонента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который принимает самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Данные фармацевтические композиции находятся, желательно, в единичной дозированной форме, приемлемой предпочтительно для системного введения, такого как пероральное, через кожу или парентеральное введение; или местного введения, такого как посредством ингаляции, впрыскиванием через нос, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или тому подобного. Например, при получении композиций в виде пероральных дозированных форм может использоваться любая из традиционных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную единичную дозированную форму, при этом, несомненно, применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя другие компоненты, например, с целью растворимости, могут также быть включены. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут также быть получены суспензии для инъекций, в этом случае могут применяться приемлемые жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях для введения через кожу носитель необязательно содержит усиливающее проникновение вещество и/или приемлемое смачиваемое вещество, необязательно в комбинации с приемлемыми добавками любой природы в минорных пропорциях, каковые добавки не вызывают каких-либо значительных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение на коже и/или могут быть полезны для получения желаемых композиций. Данные композиции могут быть введены различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде капельного нанесения (spot-on) или в виде мази.

Наиболее удобно составлять упомянутые выше фармацевтические композиции в виде единичной дозированной формы для удобства введения и равномерности дозирования. Единичной дозированной формой, как используется здесь в описании и формуле изобретения, называют физически дискретные единицы, пригодные в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного компонента, рассчитанное, чтобы производить желаемый терапевтический эффект, совместно с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с риской или покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и тому подобное и их отдельные кратные части.

Настоящие соединения могут применяться для системного введения, такого как пероральное, через кожу или парентеральное введение, или местного введения, такого как посредством ингаляции, впрыскиванием через нос, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или тому подобного. Предпочтительно соединения вводятся перорально. Точная дозировка и частота введения зависит от используемого конкретного соединения формулы (I), подвергаемого лечению конкретного состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы, пола, длительности состояния и общего физического состояния конкретного пациента, а также могут быть приняты во внимание другие назначенные индивидууму лекарственные средства, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, доказано, что указанное эффективное ежедневное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от ответной реакции подвергаемого лечению пациента и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения данного изобретения.

Соединения формулы (I) могут также применяться в комбинации с другими традиционными агонистами α7 никотинового рецептора, такими как, например, моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (SSR180711A); (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2.]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он; дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабензеина (GTS-21) или гидрохлорид [N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] (PNU-282987). Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и агониста α7 никотинового рецептора. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, включающему (a) соединение формулы (I) и (b) агонист α7 никотинового рецептора, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболеваний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора. Различные лекарственные средства могут комбинироваться в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В следующих Примерах представлено несколько способов получения соединений по данному изобретению. Если не указано иное, все исходные вещества были получены от коммерческих фирм-поставщиков и использовались без дополнительной очистки.

Здесь далее и выше, "ДМФА" означает N,N-диметилформамид; "NМР" означает 1-метил-2-пироллидинон; "ТГФ" означает тетрагидрофуран и "ДИПЭ" означает диизопропиловый эфир.

Для определения характеристик промежуточных веществ и соединения по настоящему изобретению с помощью ЖХ-МС использовали следующие методы.

Общая методика

Измерение ЖХ-МС осуществляли с помощью системы Alliance HT 2790 (Waters), включающей четырехкомпонентный насос с дегазатором, автодозатор, термостат для колонки (устанавливаемый на 60°C для методики 1 ЖХ-МС и на 40ºC для методики 2 ЖХ-МС), детектор на диодной матрице (ДМД, DAD) и колонку, как указано в соответствующих методах ниже. Поток из колонки отделяли на МС-спектрометр. МС-детектор был сконфигурирован с источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 1 секунду, используя время задержки 0,1 секунды. Напряжение на капиллярной игле было 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 140ºC. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных осуществляли с помощью системы сбора и обработки данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Методика 1 ЖХ-МС

Дополнение к общей методике: проводили обращенно-фазовую ВЭЖХ на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкМ, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Применяли три подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол) для выполнения градиентного режима от 100% A до 50% B и 50% C за 6,5 минут, до 100% B за 0,5 минут и поддержки данных режимов в течение 1 минуты и повторного уравновешивания с помощью 100% A в течение 1,5 минут. Использовали инъекцию объемом 10 мкл. Напряжение на сопле составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.

Методика 2 ЖХ-МС (применялась только для промежуточных веществ)

Дополнение к общей методике: проводили обращенно-фазовую ВЭЖХ на Chromolith (4,6×25 мм) со скоростью потока 3 мл/мин. Применяли три подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол) для выполнения градиентного режима от 96% A, 2% B и 2% C до 49% B и 49% C за 0,9 минуты, до 100% B за 0,3 минуты и поддержания в течение 0,2 минуты. Использовали инъекцию объемом 2 мкл. Напряжение на сопле составляло 10 В в случае режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.

Температура плавления

Температуру плавления (Т_п