2476438 - Твердые формы макролидов

Твердые формы макролидов

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к сольватированным и несольватированным кристаллическим формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, которые имеют характеристики, указанные в описании. В материалах заявки также представлены способы получения таких кристаллических форм. В изобретении заявлена фармацевтическая композиция для лечения геморрагической септицемии, респираторного заболевания жвачных животных и респираторного заболевания свиней, содержащая 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид в твердой форме, где терапевтически эффективное количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции состоит из по существу чистой фазы кристаллической формы или, по меньшей мере, 50% 20,23-дипиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида в композиции состоит из кристаллической формы. Описывается также применение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения геморрагической септицемии, респираторного заболевания жвачных животных и респираторного заболевания свиней. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 23 пр., 22 табл., 40 ил.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к сольватированным и несольватированным кристаллическим формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, а также к способам получения таких кристаллических форм, к лекарственным средствам, содержащим такие кристаллические формы (или полученным из них), к способам получения лекарственных средств, содержащих такие кристаллические формы (или полученных из них), к способам лечения с использованием таких кристаллических форм и к наборам, содержащим такие кристаллические формы.

Уровень техники

Макролиды, как давно известно, являются эффективными для лечения инфекционных заболеваний у людей, домашнего скота, домашней птицы и других животных. Давно известные макролиды включают 16-членные макролиды, такие как, например, тилозин A:

См., например, патент США № 4920103 (столб. 5, строки 12-38). См. также патент США № 4820695 (столб. 7, строки 1-32) и EP 0103465B1 (стр.5, строка 3). С течением лет были разработаны различные производные тилозина с целью повышения антибактериальной активности и селективности.

Производные тилозина включают, например:

тилозин B (также известный как десмикозин)

тилозин C (также известный как макроцин) и

тилозин D (также известный как реломицин).

Производные тилозина также включают, например, соединения, описанные в патенте США № 6514946, структура которых соответствует формуле (I):

Здесь:

каждый R¹ и R³ представляет собой метил и R² представляет собой водород; каждый R¹ и R³ представляет собой водород и R² представляет собой метил или каждый R¹, R² и R³ представляет собой водород и

каждый R⁴ и R⁶ представляет собой метил и R⁵ представляет собой водород; каждый R⁴ и R⁶ представляет собой водород и R⁵ представляет собой метил или каждый R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой водород.

Такие соединения включают, например, 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид, который имеет следующую структуру:

Эти соединения и, в частности, 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид, как предполагается, имеют фармакокинетические и фармакодинамические свойства для безопасного и эффективного лечения, например, геморрагической септицемии, респираторного заболевания жвачных животных и респираторного заболевания свиней. Обсуждение относительно использования этих соединений для лечения заболеваний домашнего скота и домашней птицы включено в патент США № 6514946. Это обсуждение включается в качестве ссылки в настоящий патент. Заявителям неизвестны какие-либо описанные стабильные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

С точки зрения важности макролидов при лечении разнообразных патологических состояний, по-прежнему имеется необходимость в экономически эффективных, высокопроизводительных способах их получения. Имеется также необходимость в кристаллических формах макролида, которые демонстрируют преимущества, например, с точки зрения физической стабильности, химической стабильности, возможности упаковки, термодинамических свойств, кинетических свойств, поверхностных свойств, механических свойств, свойств фильтрации или химической чистоты; или могут преимущественно использоваться для получения твердых форм, которые демонстрируют такие свойства. Следующее далее описание удовлетворяет эти потребности.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Кратко, настоящее изобретение направлено, частично, на первую кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма I"). Полиморфная форма I, как правило, может характеризоваться как вещество, имеющее, например, по меньшей мере, одну (а обычно более чем одну) из следующих характеристик:

a. спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2935, примерно 1633, примерно 1596, примерно 1712, примерно 1683 и примерно 781 см^-1;

b. спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из 5,0 (±0,2) и 5,6 (±0,2) градусов угла 2θ;

c. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2932, примерно 1711, примерно 1682, примерно 1635, примерно 1599, примерно 1442, примерно 1404, примерно 1182, примерно 1079, примерно 1053, примерно 1008, примерно 985, примерно 842 и примерно 783 см^-1;

d. температуру плавления от примерно 192 до примерно 195°C или

e. энтальпию плавления примерно 57 Дж/г.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на вторую кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма II"). Полиморфная форма II, как правило, может характеризоваться как вещество, имеющее, например, по меньшей мере, одну (а обычно более чем одну) из следующих характеристик:

a. спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2929, примерно 1625, примерно 1595, примерно 1685 и 783 см^-1;

b. спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий пик при 6,5 (±0,2) градуса 2θ;

c. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2935, примерно 1736, примерно 1668, примерно 1587, примерно 1451, примерно 1165, примерно 1080, примерно 1057, примерно 1042, примерно 1005, примерно 981, примерно 838 и примерно 755 см^-1;

d. температуру плавления от примерно 113 до примерно 119°C или

e. энтальпию плавления примерно 15 Дж/г.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на третью кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма III"). Полиморфная форма III, как правило, может характеризоваться как вещество, имеющее, например, по меньшей мере, одну (а обычно более чем одну) из следующих характеристик:

a. спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2943, примерно 2917, примерно 1627, примерно 1590, примерно 1733, примерно 1669, примерно 1193, примерно 1094 и примерно 981 см^-1;

b. спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из 5,6 (±0,2) и 6,1 (±0,2) градусов угла 2θ;

c. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2931, примерно 1732, примерно 1667, примерно 1590, примерно 1453, примерно 1165, примерно 1081, примерно 1057, примерно 1046, примерно 1005, примерно 981, примерно 834 и примерно 756 см^-1;

d. температуру плавления от примерно 107 до примерно 134°C или

e. энтальпию плавления примерно 38 Дж/г.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на четвертую кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма IV"). Полиморфная форма IV, как правило, может характеризоваться как вещество, имеющее, например, по меньшей мере, одну (а обычно обе) из следующих характеристик:

a. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 3559, примерно 2933, примерно 1743, примерно 1668, примерно 1584, примерно 1448, примерно 1165, примерно 1075, примерно 1060, примерно 1045, примерно 1010, примерно 985, примерно 839 и примерно 757 см^-1 или

b. температуру плавления от примерно 149 до примерно 155°C.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на сольватированные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

В некоторых вариантах осуществления сольватированная кристаллическая форма включает этилацетатную (или "EtOAc"), этанольную или диэтилкетоновую сольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, а также любой другой кристаллический сольват, который является изоморфным для этилацетатной, этанольной или диэтилкетоновой сольватированной кристаллической формы. Эти кристаллические сольваты совместно идентифицируются в этом патенте как "кристаллические сольваты S1".

В некоторых вариантах осуществления сольватированная кристаллическая форма включает кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, сольватированную трет-бутилметиловым эфиром (или "tBME"), а также любой другой кристаллический сольват, который является изоморфным для сольватированной tBME кристаллической формы. Эти кристаллические сольваты все вместе идентифицируются в этом патенте как "кристаллические сольваты S2".

В некоторых вариантах осуществления сольватированная кристаллическая форма включает тетрагидрофурановую (или "ТГФ") сольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, а также любой другой кристаллический сольват, который является изоморфным для сольватированной ТГФ кристаллической формы. Эти кристаллические сольваты совместно идентифицируются в этом патенте как "кристаллические сольваты S3".

В некоторых вариантах осуществления сольватированная кристаллическая форма включает метилацетатную или этилформиатную сольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, а также любой другой кристаллический сольват, который является изоморфным для метилацетатной или этилформиатной сольватированной кристаллической формы. Эти кристаллические сольваты совместно идентифицируются в этом патенте как "кристаллические сольваты S4".

Настоящее изобретение также направлено, частично, на композиции, содержащие 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид. В этих вариантах осуществления количество (как правило, по меньшей мере, детектируемое количество) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции состоит из одной из рассмотренных выше сольватированных или несольватированных кристаллических форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на способ лечения заболевания, такого как геморрагическая септицемия, респираторное заболевание свиней или респираторное заболевание жвачных животных. Способ включает:

объединение терапевтически эффективного количества рассмотренной выше кристаллосодержащей композиции, по меньшей мере, с одним носителем с получением фармацевтической композиции и

введение фармацевтической композиции животному, нуждающемуся в таком лечении.

В некоторых таких вариантах осуществления, например, терапевтически эффективное количество кристаллосодержащей композиции растворяют в жидком носителе(ях) с получением раствора, который может, в свою очередь, использоваться для парентерального или перорального введения. В других таких вариантах осуществления терапевтически эффективное количество кристаллосодержащей композиции суспендируют в жидком носителе(ях) с получением суспензии, которая может, в свою очередь, использоваться для парентерального или перорального введения.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на применение терапевтически эффективного количества рассмотренной выше кристаллосодержащей композиции для получения лекарственного средства для лечения заболевания (например, геморрагической септицемии, респираторного заболевания свиней или респираторного заболевания жвачных животных) у животного.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на фармацевтическую композицию, полученную способом, включающим объединение, по меньшей мере, одного носителя с терапевтически эффективным количеством рассмотренной выше кристаллосодержащей композиции. В некоторых таких вариантах осуществления, например, терапевтически эффективное количество кристаллосодержащей композиции растворяют в жидком носителе(ях) с получением раствора, который может, в свою очередь, использоваться для парентерального или перорального введения. В других таких вариантах осуществления терапевтически эффективное количество кристаллосодержащей композиции суспендируют, например, в жидком носителе(ях) с получением суспензии, которая может, в свою очередь, использоваться для парентерального или перорального введения.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на набор. Набор содержит:

терапевтически эффективное количество рассмотренной выше кристаллосодержащей композиции и

инструкции для объединения кристаллосодержащей композиции, по меньшей мере, с одним носителем.

Набор может дополнительно (или альтернативно) содержать дополнительные компоненты, такие, например, как один или несколько носителей, один или несколько дополнительных фармацевтических или биологических материалов и/или один или несколько диагностических инструментов.

Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области из прочтения настоящего описания.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает иллюстративный спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке ("PXRD") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.2 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье ("FT-Raman") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.3 показывает иллюстративные результаты термогравиметрии в сочетании с инфракрасной спектроскопией с преобразованием Фурье ("TG-FTIR") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.4 показывает иллюстративные результаты дифференциальной сканирующей калориметрии ("DSC") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.5 показывает иллюстративные результаты динамической адсорбции паров ("DVS") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.6 показывает иллюстративный инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения (ATR-IR") (или "профиль полос поглощения") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.7 показывает иллюстративный ИК спектр для суспензии в медицинском масле, содержащей полиморфную форму I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.8 показывает иллюстративный спектр PXRD для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.9 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.10 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.11 показывает иллюстративные результаты DSC для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Непрерывная линия соответствует первому сканированию, а пунктирная линия соответствует второму сканированию.

Фиг.12 показывает иллюстративные результаты DVS для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.13 показывает иллюстративный спектр ATR-IR для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.14 показывает иллюстративный ИК спектр для суспензии в медицинском масле, содержащей полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.15 показывает иллюстративный спектр PXRD для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.16 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.17 показывает иллюстративные результаты TG для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.18 показывает иллюстративные результаты DSC для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Непрерывная линия соответствует первому сканированию, а пунктирная линия соответствует второму сканированию.

Фиг.19 показывает иллюстративные результаты DVS для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.20 показывает иллюстративный спектр ATR-IR для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.21 показывает иллюстративный ИК спектр для суспензии в медицинском масле, содержащей полиморфную форму III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.22 показывает иллюстративный спектр PXRD для полиморфной формы IV 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.23 показывает иллюстративные результаты DSC для полиморфной формы IV 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.24 показывает иллюстративный спектр ATR-IR для полиморфной формы IV 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.25 показывает иллюстративный ИК спектр для суспензии в медицинском масле, содержащей полиморфную форму IV 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.26 показывает иллюстративный спектр PXRD для образца этилацетатного кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид.

Фиг.27 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для образца этилацетатного кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.28 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца этилацетатного кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.29 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца этанольного кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.30 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца диэтилкетонового кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.31 показывает иллюстративный спектр PXRD для образца tBME кристаллического сольвата S2 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.32 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для образца tBME кристаллического сольвата S2 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.33 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца tBME кристаллического сольвата S2 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.34 показывает иллюстративный спектр PXRD для образца ТГФ кристаллического сольвата S3 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.35 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для образца ТГФ кристаллического сольвата S3 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.36 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца ТГФ кристаллического сольвата S3 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.37 показывает иллюстративный спектр PXRD для образца метилацетатного кристаллического сольвата S4 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.38 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для образца метилацетатного кристаллического сольвата S4 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.39 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца метилацетатного кристаллического сольвата S4 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.40 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца этилформиатного кристаллического сольвата S4 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Настоящее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначается только для ознакомления других специалистов в данной области с настоящим изобретением, его принципами и его практическими применениями таким образом, чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применять настоящее изобретение в его многочисленных формах, как они могут быть наилучшим образом приспособлены к требованиям конкретного использования. Настоящее подробное описание и его конкретные примеры, хотя и показывают предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для целей иллюстрации. Настоящее изобретение по этой причине не ограничивается предпочтительными вариантами осуществления, описанными в настоящем описании, и может модифицироваться различными способами.

A. Кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Химические и физические свойства макролидов и, в частности, 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида часто являются важными при их промышленной разработке. Эти свойства включают, например: (1) физическую стабильность; (2) химическую стабильность; (3) свойства, имеющие значение при упаковке, такие как молярный объем, плотность и гигроскопичность; (4) термодинамические свойства, такие как температура плавления, давление паров и растворимость; (5) кинетические свойства, такие как скорость растворения и стабильность (включая стабильность в условиях окружающей среды, в особенности по отношению к влажности и при условиях хранения); (6) поверхностные свойства, такие как площадь поверхности, смачиваемость, поверхностное натяжение и форма; (7) механические свойства, такие как твердость, прочность на разрыв, совместимость, простота манипулирования, текучесть и смешиваемость; (8) свойства при фильтрации и (9) химическую чистоту. Эти свойства могут влиять, например, на обработку и хранение фармацевтических композиций, содержащих 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид. Хотя Заявители полагают, что все твердые формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, описанные в настоящем патенте, являются терапевтически эффективными, твердые формы, которые обеспечивают улучшение одного или нескольких из перечисленных выше свойств по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, являются, как правило, желательными, поскольку имеются твердые формы, которые могут использоваться как промежуточные соединения в способах получения желаемых твердых форм.

В соответствии с настоящим изобретением получают несколько кристаллических форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Эти кристаллические формы, как правило, обладают одним или несколькими из описанных выше преимуществ химических и/или физических свойств по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида и/или являются пригодными для использования в качестве промежуточных соединений при получении одной или нескольких других твердых форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Конкретные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, которые обнаружены, включают следующие:

(1) первую безводную и несольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, обладающую уникальными свойствами по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма I");

(2) вторую безводную и несольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, обладающую уникальными свойствами по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма II");

(3) третью безводную и несольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, обладающую уникальными свойствами по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма III");

(4) четвертую безводную и несольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, обладающую уникальными свойствами по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма IV");

(5) изоморфные этилацетатные, этанольные и диэтилкетоновые сольватированные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (все вместе идентифицируется в этом патенте как "кристаллические сольваты S1");

(6) сольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в трет-бутилметиловом эфире (идентифицируется в этом патенте как "кристаллический сольват S2");

(7) тетрагидрофурановую сольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "кристаллический сольват S3") и

(8) изоморфные метилацетатную и этилформиатную сольватированные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (вместе идентифицируются в этом патенте как "кристаллические сольваты S4").

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на полиморфную форму I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Иллюстративные способы получения полиморфной формы I включают, например, те, которые показаны в примерах 3 (часть F) и 12-16.

Основываясь на наблюдениях заявителей, предполагается, что полиморфная форма I, как правило, обладает большей стабильностью при температуре окружающей среды, чем другие перечисленные выше твердые формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, в частности, в отсутствие растворителя. Во многих вариантах осуществления является желательным использование твердой формы, такой как полиморфная форма I, которая обычно не требует специальной обработки или условий хранения и устраняет необходимость в частых заменах при инвентаризациях. Например, выбор твердой формы, которая является физически стабильной во время процесса производства (например, во время измельчения для получения материала с уменьшенным размером частиц и повышенной площадью поверхности) может устранить необходимость в специальных условиях обработки и в повышении затрат, как правило, связанных с такими специальными условиями обработки. Подобным же образом, выбор твердой формы, которая является физически стабильной в широком диапазоне условий хранения (в особенности, учитывая различные возможные условия хранения, которые могут иметь место во время срока использования продукта 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида), может помочь в устранении полиморфных или других деградационных изменений в 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолиде, которые могут приводить к потере продукта или к ухудшению его эффективности. Таким образом, выбор твердой формы, имеющей более высокую физическую стабильность, дает значительное преимущество над менее стабильными твердыми формами 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Полиморфная форма I также имеет тенденцию меньшего поглощения воды, чем другие твердые формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, например, при условиях окружающей среды (например, 25°C). Дополнительно предполагается, что полиморфная форма I демонстрирует преимущественные свойства, имеющие значение при упаковке, термодинамические свойства, кинетические свойства, поверхностные свойства, механические свойства, фильтрационные свойства или химическую чистоту по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Полиморфная форма I может идентифицироваться с использованием различных аналитических методик. В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее одну (а обычно две, три, четыре или все пять) из следующих характеристик:

d. температуру плавления от примерно 192 до примерно 195°C или

e. энтальпию плавления примерно 57 Дж/г.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на частоте 2935 см^-1. В других вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения примерно на частоте 1633 см^-1.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий пик при 5,0 (±0,2) градусах 2θ.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 1711, примерно 1682, примерно 1635, примерно 1599, примерно 1404, примерно 1182, и примерно 783 см^-1. В некоторых таких вариантах осуществления например, полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 1711 и примерно 1682 см^-1. В других таких вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 1635, примерно 1404 и примерно 1182 см^-1.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее одну (а обычно две или все три) из следующих характеристик:

a. спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке по существу, как показано на фиг.1,

b. спектр нарушенного Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье по существу, как показано на фиг.2, или

c. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения по существу, как показано на фиг.6.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения направлены на композиции, содержащие 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид, где, по меньшей мере, детектируемое количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляет собой полиморфную форму I. В некоторых таких вариантах осуществления, например, по меньшей мере, примерно 50% (или, по меньшей мере, примерно 75%, по меньшей мере, примерно 85%, по меньшей мере, примерно 90%, по меньшей мере, примерно 95%, по меньшей мере, примерно 99% или, по меньшей мере, примерно 99,9%) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляют собой полиморфную форму I. В других таких вариантах осуществления терапевтически эффективное количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляет собой полиморфную форму I. В других таких вариантах осуществления 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид в композиции по существу представляет собой фазово-чистую форму I кристаллического 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Способы получения полиморфной формы II включают, например, способ, показанный в примере 4. Как и для полиморфной формы I, полиморфная форма II имеет тенденцию к меньшему поглощению воды, чем другие твердые формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, например, при условиях окружающей среды. Предполагается, что полиморфная форма II демонстрирует преимущественную физическую стабильность, химическую стабильность, свойства, имеющие значение при упаковке, термодинамические свойства, кинетические свойства, поверхностные свойства, механические свойства, фильтрационные свойства или химическую чистоту по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Полиморфная форма II также является пригодной для использования в качестве промежуточного соединения для получения различных других твердых форм. Таблица 1 приводит примеры таких способов.

Таблица 1 Использование полиморфной формы II для получения других кристаллических форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида
Кристаллическая форма, полученная из полиморфной формы II	Пример способа, который может использоваться	Иллюстрация примерного способа
Полиморфная форма I	Растворение полиморфной формы II в растворителе tBME/гептан и удаление растворителя	Примеры 12, 13 и 16
Полиморфная форма III	Растворение полиморфной формы II в ацетонитрильном растворителе, воздействие на полученную смесь повторяющихся циклов нагрева и охлаждения и удаление растворителя	Пример 11
Этилацетатный кристаллический сольват S1	Растворение полиморфной формы II в этилацетатном растворителе и удаление растворителя	Примеры 6, 8 и 9
Этанольный кристаллический сольват S1	Растворение полиморфной формы II в этанольном растворителе и удаление растворителя	Пример 17
Диэтилкетоновый кристаллический сольват S1	Растворение полиморфной формы II в диэтилкетоновом растворителе и удаление растворителя	Пример 18
tBME кристаллический сольват S2	Растворение полиморфной формы 11 в растворителе tBME и удаление растворителя	Пример 19
ТГФ кристаллический сольват S3	Растворение полиморфной формы II в растворителе ТГФ и удаление растворителя	Пример 20
Мэтилацетатный кристаллический сольват S4	Растворение полиморфной формы II в метилацетатном растворителе и удаление растворителя	Пример 21
Этилформиатный кристаллический сольват S4	Растворение полиморфной формы II в этилформиатном растворителе и удаление растворителя	Пример 22

Полиморфная форма II может идентифицироваться с использованием различных аналитических методик. В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму II определяют как вещество, имеющее одну (и обычно две, три, четыре или все пять) из следующих характеристик: