Композиции и способы с применением пептидов, содержащих основные аминокислоты и протеазы

Композиции и способы с применением пептидов, содержащих основные аминокислоты и протеазы

Реферат

Данная заявка испрашивает приоритет на основании патентной заявки США № 61/027584, поданной 11 февраля 2008 г., патентной заявки США № 61/027442, поданной 9 февраля 2008 г., патентных заявок США №№ 61/027432; 61/027431; 61/027420 и 61/027435, поданных 8 февраля 2008 г., содержание которых включено в данное описание в качестве ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для ухода за полостью рта авторы предлагают использовать аргинин и другие основные аминокислоты, которые эффективно противодействуют образованию кариозных полостей и благоприятно влияют на чувствительность зубов. Без связи с какой-либо теорией авторы полагают, что основным фактором, обуславливающим благоприятное действие аргинина, является то, что аргинин и другие основные аминокислоты могут метаболизироваться некоторыми типами бактерий, например, S. sanguis, которые не являются кариогенными и конкурируют с кариогенными бактериями, такими как S. mutans, за место на зубах и в ротовой полости. Аргинолитические бактерии могут использовать аргинин и другие основные аминокислоты для продуцирования аммиака, повышая pH окружающей среды, тогда как кариогенные бактерии метаболизируют сахар, продуцируя молочную кислоту, которая может снижать pH налета и деминерализовать зубы, что в конечном счете приводит к образованию кариозных полостей. Полагают, что регулярное применение пероральных композиций, содержащих аргинин, с течением времени может приводить к относительному увеличению числа аргинолитических бактерий и относительному уменьшению числа кариогенных бактерий и, как результат, к повышению pH налета. Предположительно указанный эффект, связанный с повышением pH, дополняет действие фторида, направленное на реминерализацию и укрепление эмали зубов, но имеет другой механизм действия.

Однако объединение указанных основных аминокислот с минералами, оказывающими благотворное действие на полость рта, такими как фторид и кальций, с получением продукта для ухода за полостью рта, обладающего приемлемой стабильностью в течение длительного периода времени, представляется сомнительным. В частности, основная аминокислота может повышать pH и облегчать диссоциацию ионов кальция, которые могут взаимодействовать с ионами фтора с образованием нерастворимого осадка. Кроме того, повышенные значения pH могут вызывать раздражение. Однако при нейтральных или кислых значениях pH система, использующая бикарбонат аргинина (в данной области такая система считается предпочтительной), может высвобождать диоксид углерода, который приводит к вспучиванию контейнеров и их разрушению. Можно также ожидать, что снижение рН до нейтральных или кислых значений будет уменьшать эффективность композиции, поскольку аргинин может образовывать нерастворимый комплекс с кальцием, имеющий более низкое сродство к поверхности зубов, и что снижение рН может ухудшать способность композиции нейтрализовать кариогенную молочную кислоту во рту.

Таким образом, остается потребность в разработке композиций и способов, обеспечивающих доставку основных аминокислот в ротовую полость.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, изобретение предлагает композицию 1.0, композицию для ухода за полостью рта, содержащую эффективное количество пептида, в состав которого входят основные аминокислоты, такие как аргинин, в виде свободного основания, или в виде соли, и протеазу, которая расщепляет указанный пептид после попадания композиции в ротовую полость потребителя.

Композиции настоящего изобретения можно использовать для обеспечения или улучшения здоровья ротовой полости и/или здоровья всего организма, в том числе сердечно-сосудистой системы, например, путем уменьшения вероятности системного инфицирования через ткани ротовой полости.

Композиция также необязательно содержит:

a. источник иона кальция, например карбонат кальция, или растворимую кальциевую соль, например хлорид кальция,

b. источник фосфат-иона, например растворимую фосфат-содержащую соль, такую как одноосновный фосфат калия или двухосновный фосфат калия,

c. источник иона калия, например хлорид калия или одноосновный фосфат калия или двухосновный фосфат калия,

d. источник фторид-иона, например растворимую фторид-содержащую соль, такую как фторид натрия,

e. увлажняющее средство на основе многоатомного спирта, например, выбранного из глицерина, сахарных спиртов (таких как сорбит, ксилит) и их сочетаний, и/или

f. ингибитор протеазы.

Указанная композиция включает в себя, например, любую из следующих композиций:

1.0.1. Композиция 1.0, где основные аминокислоты представляют собой аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановую кислоту, диаминопропионовую кислоту, их соли и/или сочетания.

1.0.2. Композиция 1.0 или 1.0.1, где основные аминокислоты пептида имеют L-конфигурацию.

1.0.3. Любая из предшествующих композиций, где длина пептида составляет примерно от 5 до 500 аминокислот, например примерно от 20 до 100 аминокислот.

1.0.4. Любая из предшествующих композиций, где пептид обогащен основными аминокислотами, например, имеет среднее содержание азота, по меньшей мере, примерно 1,25, например, по меньшей мере, примерно 1,5, например, по меньшей мере, примерно 2 атома азота на аминокислотный остаток.

1.0.5. Любая из предшествующих композиций, где пептид содержит L-аргинин.

1.0.6. Любая из предшествующих композиций, где пептид частично или полностью находится в виде соли.

1.0.7. Любая из предшествующих композиций, где основная аминокислота присутствует в количестве, составляющем от 0,1 до 20%, например, примерно от 1 масс.% до 10 масс.% по отношению к общей массе композиции, если композицию используют в ротовой полости, причем массу основной аминокислоты рассчитывают для свободного основания.

1.0.8. Композиция 1.0.7, где основная аминокислота присутствует в количестве, составляющем примерно 7,5 масс.% по отношению к общей массе композиции.

1.0.9. Композиция 1.0.7, где основная аминокислота присутствует в количестве, составляющем примерно 5 масс.% по отношению к общей массе композиции.

1.0.10. Композиция 1.0.7, где основная аминокислота присутствует в количестве, составляющем примерно 3,75 масс.% по отношению к общей массе композиции.

1.0.11. Композиция 1.0.7, где основная аминокислота присутствует в количестве, составляющем примерно 1,5 масс.% по отношению к общей массе композиции.

1.0.12. Любая из предшествующих композиций, где протеаза представляет собой неспецифичную протеазу.

1.0.13. Любая из композиций 1.0-1.0.11, где протеаза представляет собой специфичную протеазу.

1.0.14. Композиции 1.0.13, где протеаза представляет собой трипсин.

1.0.15. Любая из предшествующих композиций, где протеаза представляет собой папаин.

1.0.16. Любая из предшествующих композиций, где ингибитор протеазы представляет собой серпин.

1.0.17. Любая из предшествующих композиций, где соль фторид представляет собой фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминфторид (например, N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)дигидрофторид), фторид аммония, фторид титана, гексафторсульфат, и их сочетания.

1.0.18. Любая из предшествующих композиций, где соль фторид представляет собой фторфосфат.

1.0.19. Любая из предшествующих композиций, где соль фторид представляет собой монофторфосфат натрия.

1.0.20. Любая из предшествующих композиций, где соль фторид представляет собой фторид натрия.

1.0.21. Любая из предшествующих композиций, где соль фторид присутствует в количестве, составляющем примерно от 0,01 масс.% до 2 масс.% по отношению к общей массе композиции.

1.0.22. Любая из предшествующих композиций, где соль фторид предоставляет фторид-ион в количестве, составляющем примерно от 0,1 до 0,2 масс.% по отношению к общей массе композиции.

1.0.23. Любая из предшествующих композиций, где растворимая соль фторид предоставляет фторид-ион в количестве, составляющем примерно от 50 до 25000 м.д.

1.0.24. Любая из предшествующих композиций, которая представляет собой жидкость для полоскания рта, содержащую примерно от 100 до 250 м.д. доступного фторид-иона.

1.0.25. Любая из предшествующих композиций, которая представляет собой средство для чистки зубов, содержащее примерно от 750 до 2000 м.д. доступного фторид-иона.

1.0.26. Любая из предшествующих композиций, где композиция дополнительно содержит примерно от 750 до 2000 м.д. фторид-иона.

1.0.27. Любая из предшествующих композиций, где композиция дополнительно содержит примерно от 1000 до 1500 м.д. фторид-иона.

1.0.28. Любая из предшествующих композиций, где композиция дополнительно содержит примерно 1450 м.д. фторид-иона.

1.0.29. Любая из предшествующих композиций, где pH находится в интервале примерно от 6 до 9, например примерно от 6,5 до 7,4, или примерно от 7,5 до 9.

1.0.30. Любая из предшествующих композиций, где pH находится в интервале примерно от 6,5 до 7,4.

1.0.31. Любая из предшествующих композиций, где pH находится в интервале примерно от 6,8 до 7,2.

1.0.32. Любая из предшествующих композиций, где pH является примерно нейтральным.

1.0.33. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая абразивное вещество или твердые частицы.

1.0.34. Непосредственно предшествующая композиция, где абразивное вещество или твердые частицы выбраны из группы, включающей в себя бикарбонат натрия, фосфат кальция (например, дигидрат дикальция фосфат), сульфат кальция, осажденный карбонат кальция, оксид кремния (например, гидратированный оксид кремния), оксид железа, оксид алюминия, перлит, частицы пластика (например, полиэтилена) и их сочетания.

1.0.35. Непосредственно предшествующая композиция, где абразивное вещество или твердые частицы выбраны из группы, включающей в себя фосфат кальция (например, дигидрат дикальция фосфата), сульфат кальция, осажденный карбонат кальция, оксид кремния (например, гидратированный оксид кремния) и их сочетания.

1.0.36. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая абразивное вещество в количестве, составляющем примерно от 15 масс.% до 70 масс.% по отношению к общей массе композиции.

1.0.37. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая мелкодисперсную фракцию абразивного вещества, где, по меньшей мере, примерно 5% частиц имеют d50<5 микрометров.

1.0.38. Любая из предшествующих композиций, имеющая RDA менее чем примерно 150, например примерно от 40 до 140.

1.0.39. Любая из предшествующих композиций, где анионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей в себя:

a. водорастворимые соли моносульфатов моноглицеридов высших жирных кислот (например, натриевая соль моносульфатированного моноглицерида жирной кислоты гидрированного кокосового масла, такая как натрия N-метил N-кокоил таурат, натрия кокомо-глицеридсульфат),

b. сульфаты высших алкилов, например натрия лаурилсульфат,

c. сульфаты простых эфиров высших алкилов, например, формулы CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X, где m равен 6-16, например, 10, n равен 1-6, например, 2, 3 или 4, а X обозначает Na или K (например, натрия лаурет-2 сульфат (CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na)),

d. сульфонаты высших алкиларилов (такие как додецилбензолсульфонат натрия (лаурилбензолсульфонат натрия)),

e. сульфоацетаты высших алкилов (такие как лаурилсульфоацетат натрия (додецилсульфоацетат натрия), эфиры высших жирных кислот и 1,2-дигидроксипропансульфоната, сульфоколаурат (N-2-этиллаурат калия сульфацетамид) и натрия лаурилсаркозинат),

f. и их смеси.

Под "высшим алкилом" подразумевается, например, C_6-30 алкил. В конкретных воплощениях анионное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия и простого эфира лаурилсульфата натрия.

1.0.40. Любая из предшествующих композиций, где анионное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия, простого эфира лаурилсульфата натрия и их смеси.

1.0.41. Любая из предшествующих композиций, где анионное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, составляющем примерно от 0,3% до 4,5% по массе.

1.0.42. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая поверхностно-активные вещества, выбранные из катионных, цвиттерионных и неионных поверхностно-активных веществ и их смесей.

1.0.43. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно увлажняющее средство.

1.0.44. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно увлажняющее средство, выбранное из глицерина, сорбита, ксилита и их сочетаний.

1.0.45. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая ксилит.

1.0.46. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один полимер.

1.0.47. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая по меньшей мере один полимер, выбранный из полиэтиленгликолей, сополимеров поливинилметилового эфира и малеиновой кислоты, полисахаридов (таких как производные целлюлозы, например карбоксиметилцеллюлоза, или полисахаридные камеди, например ксантановая камедь или каррагенановая камедь) и их сочетаний.

1.0.48. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая полоски или фрагменты камеди.

1.0.49. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая ароматизатор, отдушку и/или краситель.

1.0.50. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая воду.

1.0.51. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая противобактериальное средство, выбранное из группы, включающей в себя галогенированный дифениловый эфир (например триклозан), экстракты трав и эфирные масла (например, экстракт розмарина, экстракт чая, экстракт магнолии, тимол, ментол, эвкалиптол, гераниол, карвакрол, цитраль, хинокитол, катехол, метилсалицилат, эпигаллокатехина галлат, эпигаллокатехин, галлиевая кислота, экстракт miswak, экстракт облепихи), бисгуанидные антисептики (например, хлоргексидин, алексидин или октенидин), соединения четвертичного аммония (например, цетилпиридиния хлорид (CPC), бензалкония хлорид, тетрадецилпиридиния хлорид (TPC), N-тетрадецил-4-этилпиридиния хлорид (TDEPC)), фенольные антисептики, гексетидин, октенидин, санкванарин, повидон-йод, делмопинол, салифлор, металлов (например, соли цинка, например, цитрат цинка, соли олова, соли меди, соли железа), санквинарин, прополис и окисляющие средства (например, пероксид водорода, забуференный пероксиборат или пероксикарбонат натрия), фталевая кислота и ее соли, моноперталевая кислота, ее соли и эфиры, аскорбилстеарат, олеоилсаркозин, алкилсульфат, диоктилсульфосукцинат, салициланилид, домифена бромид, делмопинол, октапинол и другие производные пиперидина, препараты ницина, соли хлористой кислоты; а также смеси вышеперечисленных соединений.

1.0.52. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая противовоспалительное соединение, например ингибитор, по меньшей мере, одного из провоспалительных факторов хозяина, таких как металлопротеиназы матрикса (MMP), циклооксигеназы (COX), PGE₂, интерлейкин-1 (IL-1), IL-1β-конвертирующий фермент (ICE), трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS), гиалуронидаза, катепсины, ядерный фактор каппа B (NF-κB) и киназа, ассоциированная с рецептором IL-1 (IRAK), например, выбранное из группы, включающей в себя аспирин, кеторолак, флубипрофен, ибупрофен, напроксен, индометацин, аспирин, кетопрофен, пироксикам, меклофенамовую кислоту, нордигидрогваяретовую кислоту и их смеси.

1.0.53. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая антиоксидант, например, выбранный из группы, включающей в себя кофермент Q10, PQQ, витамин C, витамин E, витамин A, анетол-дитиотион и их смеси.

1.0.54. Любая из предшествующих композиций, где противомикробное средство является плохо растворимым.

1.0.55. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая триклозан.

1.0.56. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая триклозан и ксилит.

1.0.57. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая триклозан, ксилит и осажденный карбонат кальция.

1.0.58. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая противобактериальное средство в количестве, составляющем примерно от 0,01 до 5 масс.% по отношению к общей массе композиции.

1.0.59. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая триклозан в количестве, составляющем примерно от 0,01 до 1 масс. процента по отношению к общей массе композиции.

1.0.60. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая триклозан в количестве, составляющем примерно от 0,3% по отношению к общей массе композиции.

1.0.61. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая отбеливающее средство.

1.0.62. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая отбеливающее средство, выбранное из группы, включающей в себя пероксиды, хлориты металлов, пербораты, перкарбонаты, пероксикислоты, гипохлориты и их сочетания.

1.0.63. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая пероксид водорода или источник пероксида водорода, например, пероксид мочевины или соль или комплекс пероксида (например, такой как пероксифосфат, пероксикарбонат, перборат, пероксисиликат, или соли персульфата; например, пероксифосфат кальция, перборат натрия, пероксикарбонат натрия, пероксифосфат натрия и персульфат калия).

1.0.64. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая средство, препятствующее появлению бактерий или предотвращающее появление бактерий, например, солброл или хитозан.

1.0.65. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая источник кальция и фосфата, выбранный из (i) комплексов кальций-стекло, например фосфосиликаты кальция натрия, и (ii) комплексов кальций-белок, например казеиновый фосфопептид-аморфный фосфат кальция.

1.0.66. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая растворимую соль кальция, например, выбранную из группы, включающей в себя сульфат кальция, хлорид кальция, нитрат кальция, ацетат кальция, лактат кальция и их сочетания.

1.0.67. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая физиологически приемлемую соль калия, например нитрат калия или хлорид калия, в количестве, эффективном для уменьшения чувствительности зубов.

1.0.68. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая примерно от 0,1% до 7,5% физиологически приемлемой соли калия, например нитрата калия и/или хлорида калия.

1.0.69. Любая из предшествующих композиций, которая представляет собой зубную пасту, содержащую соль аргинина, например гидрохлорид аргинина, фосфат аргинина или бикарбонат аргинина; триклозан; анионное поверхностно-активное вещество, например лаурилсульфат натрия; и растворимую фтор-содержащую соль, например монофторфосфат натрия или фторид натрия.

1.0.70. Любая из предшествующих композиций, которая при применении в полости рта, например, с использованием зубной щетки, эффективно обеспечивает (i) уменьшение или подавление образования зубного кариеса, (ii) уменьшение, восстановление или подавление прекариозных повреждений эмали, например, детектируемых путем количественного анализа с использованием фотоиндуцируемой флуоресценции (QLF) или электрического измерения кариеса (ECM), (iii) уменьшение или подавление деминерализации с инициацией реминерализации зубов, (iv) уменьшение повышенной чувствительности зубов, (v) уменьшение или подавление гингивита, (vi) заживление ран или порезов во рту, (vii) уменьшение уровней кислотообразующих бактерий, (viii) уменьшение относительных уровней аргинолитических бактерий, (ix) подавление образования микробной биопленки в полости рта, (x) увеличение и/или поддержание pH налета на уровне, составляющем, по меньшей мере, 5,5, после испытания сахаром, (xi) уменьшение налета на зубах, (xii) лечение, облегчение или уменьшение сухости во рту, (xiii) очищение зубов и полости рта, (xiv) уменьшение эрозии, (xv) отбеливание зубов, (xvi) иммунизацию зубов в отношении кариогенных бактерий; и/или (xvii) системное здоровье, в том числе, здоровье сердечно-сосудистой системы, например, путем уменьшения вероятности системной инфекции через ткани ротовой полости.

1.0.71. Композиция, полученная или которую можно получить путем объединения ингредиентов, входящих в состав любой из предшествующих композиций.

1.0.72. Любая из предшествующих композиций находится в форме, выбранной из группы, включающей в себя жидкость для полоскания рта, зубную пасту, зубной гель, порошок, неабразивный гель, мусс, пенку, спрей для полости рта, таблетку для рассасывания, пероральную таблетку, зубоврачебный инструмент и продукт для ухода за животными.

1.0.73. Любая из предшествующих композиций, где композиция представляет собой зубную пасту.

1.0.74. Любая из предшествующих композиций, где композиция представляет собой зубную пасту, которая необязательно дополнительно содержит один или несколько компонентов, выбранных из группы, включающей в себя абразивные вещества, поверхностно-активные вещества, пенообразующие средства, витамины, полимеры, ферменты, увлажняющие средства, загустители, противомикробные средства, консерванты, ароматизаторы, красители и/или их сочетания.

1.0.75. Любая из предшествующих композиций 1.0-1.0.73, где композиция представляет собой жидкость для полоскания рта.

1.0.76. Любая из предшествующих композиций 1.0-1.0.73, где композиция представляет собой жевательную резинку.

1.0.77. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая освежитель, ароматизатор или отдушку для полости рта.

1.0.78. Любая из предшествующих композиций, где белок представляет собой соевый белок или производное соевого белка.

1.0.79. Любая из предшествующих композиций, где белок представляет собой белок арахиса или производное белка арахиса.

1.0.80. Любая из предшествующих композиций, где пептид получают путем частичного гидролиза или частичного расщепления белка и обогащения смеси пептидов основной аминокислотой аргинином.

1.0.81. Любая из предшествующих композиций, где пептид обуславливает основной pH водного раствора, например, pH, составляющий, по меньшей мере, примерно 7,5, например, по меньшей мере, примерно 8, например, примерно от 8 до 10.

Настоящее изобретение также предлагает способ 2.0, включающий в себя применение любой из предшествующих композиций в полости рта, например, с помощью зубной щетки, с целью (i) уменьшения или подавления образования зубного кариеса, (ii) уменьшения, восстановления или подавления прекариозных повреждений эмали, например, детектируемых путем количественного анализа с использованием фотоиндуцируемой флуоресценции (QLF) или электрического измерения кариеса (ECM), (iii) уменьшения или подавления деминерализации с инициацией реминерализации зубов, (iv) уменьшения повышенной чувствительности зубов, (v) уменьшения или подавления гингивита, (vi) заживления ран или порезов во рту, (vii) уменьшения уровней кислотообразующих бактерий, (viii) уменьшения относительных уровней аргинолитических бактерий, (ix) подавления образования микробной биопленки в полости рта, (x) увеличения и/или поддержания pH налета на уровне, составляющем, по меньшей мере, 5,5, после испытания сахаром, (xi) уменьшения налета на зубах, (xii) уменьшения сухости во рту, (xiii) очищения зубов и полости рта, (xiv) уменьшения эрозии, (xv) отбеливания зубов, и/или (xvi) иммунизации зубов в отношении кариогенных бактерий; путем введения в полость рта пациента, нуждающегося в этом, средства для ухода за полостью рта, представляющее собой одну из композиций 1.0-1.0.78.

Другие воплощения настоящего изобретения также включают в себя следующие способы:

2.1 Способ 2.0, где протеаза гидролизует пептид после введения в полость рта.

2.2 Способ 2.0 или 2.1, где ингибитор протеазы инактивируется или разбавляется после введения композиции в полость рта.

2.3 Способы 2.0 или 2.2, где композиция содержит, по меньшей мере, примерно 7,5% аргинина.

2.4 Способы 2.0-2.3, где композиция представляет собой средство для чистки зубов.

2.5 Способы 2.0-2.4, где композиция представляет собой зубную пасту.

2.6 Способы 2.0-2.5, где композиция представляет собой гель.

2.7 Способы 2.0-2.6, где композицию применяют в полости рта с помощью зубной щетки.

2.8 Способы 2.0-2.3, где композиция представляет собой жидкость для полоскания рта.

Уровни активных ингредиентов варьируют в зависимости от природы системы доставки и конкретного активного средства. Например, уровень белка, содержащего основную аминокислоту, может составлять, например, примерно от 0,1 до 20 масс.% (в пересчете на свободное основание), например, примерно от 0,1 до 3 масс.% в случае жидкости для полоскания рта, примерно от 1 до 10 масс.% в случае потребительской зубной пасты, или примерно от 7 до 20 масс.% в случае профессионального или назначенного для лечения продукта. Уровень фторида может составлять, например, примерно от 25 до 25,000 м.д., например, примерно от 25 до 250 м.д. в случае жидкости для полоскания рта, примерно от 750 до 2000 м.д. в случае потребительской зубной пасты, или примерно от 2000 до 25000 м.д. в случае профессионального или назначенного для лечения продукта. Уровень противобактериального средства варьирует подобным образом, в зубной пасте он примерно в 5-15 раз выше, чем в жидкости для полоскания рта. Например, триклозановая жидкость для полоскания рта может содержать примерно 0,03 масс.% триклозана, а триклозановая зубная паста может содержать примерно 0,3 масс.% триклозана.

Другие воплощения настоящего изобретения будут очевидны для специалиста в данной области.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пептиды, представляющие собой короткие полимеры из аминокислот, а также способы их получения известны в данной области. Длина пептидов настоящего изобретения может составлять примерно от 5 до 500 аминокислот, причем большая часть аминокислот предпочтительно представляет собой основные аминокислоты, более предпочтительно, все аминокислоты являются основными, например, отношение атомов азота к аминокислотным остаткам может превышать примерно 0,25, например, примерно 1,5, например, примерно 2; например, где аминокислота имеет суммарный положительный заряд и обеспечивает основной pH в растворе, например pH выше, чем примерно 7,5, например выше, чем примерно 8.

Крупные белки, такие как белок сои или арахиса, можно гидролизовать или расщепить с получением белков меньшего размера и затем выделить фрагменты, обогащенные основными аминокислотами, особенно аргинином. Например, пептиды, содержащие основные аминокислоты, имеют тенденцию быть несколько более растворимыми при повышенных значениях pH, чем менее основные пептиды. Способы получения обогащенных аргинином фракций описаны, например, в патенте США № 7091001, а способ отделения аргинина от других аминокислот с использованием относительной растворимости при разных значениях pH описан еще в 1900 г. См., например, Kossel, A., and Kutscher, F., Z. Physiol. Chem., 1900, xxxi, 165. Таким образом, специалисты в данной области могут получить фракции белков, обогащенные аргинином.

Протеазы известны в данной области и представляют собой класс ферментов, которые расщепляют пептиды путем гидролиза пептидных связей. Протеазы могут быть специфичными или неспецифичными, и в настоящем изобретении могут использоваться и те, и другие, в зависимости от конкретного пептида.

Неспецифичные протеазы известны в данной области и могут гидролизовать большую часть пептидных связей, или все пептидные связи, независимо от аминокислот. Специфические протеазы гидролизуют только пептидные связи, образованные определенными аминокислотами, в зависимости от аминокислотной последовательности. Таким образом, специфические протеазы для применения в композициях настоящего изобретения выбирают с учетом конкретной пептидной последовательности. Например, трипсин расщепляет белки по карбоксильному концу лизина и аргинина и, следовательно, подходит для расщепления полипептидов, состоящих из лизина, аргинина и лизина и аргинина.

Предпочтительные протеазы включают в себя эндопептидазы, которые расщепляют полипептид на протяжении полипептидной цепи в большей степени, чем по концевым аминокислотам.

Композиции настоящего изобретения также могут содержать эффективное количество одного или нескольких ингибиторов протеаз, известных в данной области. Выбор конкретных ингибиторов протеаз зависит от вида протеазы, входящей в состав композиции. Например, если в качестве протеазы в состав композиции входит трипсин, в качестве ингибитора протеазы можно использовать серпин. Предпочтительно, ингибитор протеазы используют в концентрациях, которые обеспечивают ингибирование активности протеазы, когда композиции настоящего изобретения не находятся в полости рта, например, в процессе производства, обработки, хранения или транспортировки, но не влияют на активность протеазы, например, после разбавления, когда композиции используются в полости рта, так что ингибитор протеазы больше не препятствует проявлению активности протеазы.

Композиция может содержать полезные ферменты, которые включают в себя любые доступные протеазы, глюканогидролазы, эндогликозидазы, амилазы, мутаназы, липазы и муциназы или их совместимые смеси. В некоторых воплощениях фермент представляет собой протеазу, декстраназу, эндогликозидазу и мутаназу. В другом воплощении фермент представляет собой папаин, эндогликозидазу или смесь декстраназы и мутаназы. Другие ферменты, подходящие для применения в настоящем изобретении, описаны в патенте США № 5000939, Dring et al., патенте США № 4992420;

патенте США № 4355022; патенте США № 4154815; патенте США № 4058595; патенте США № 3991177 и патенте США № 3696191, которые включены в данное описание в качестве ссылки. Фермент или смесь нескольких совместимых ферментов в настоящем изобретении в одном воплощении составляет примерно от 0,002% до 2,0%, в другом воплощении примерно от 0,05% до 1,5% и в следующем воплощении примерно от 0,1% до 0,5%.

Пептиды настоящего изобретения содержат основные аминокислоты, которые включают в себя не только природные основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и гистидин, но также и любые основные аминокислоты, молекула которых содержит карбоксильную группу и аминогруппу, которые являются водорастворимыми и обеспечивают pH в водном растворе 7 или выше. Соответственно, основные аминокислоты включают в себя, без ограничения, аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановую кислоту, диаминопропионовую кислоту или их сочетания. В конкретном воплощении основные аминокислоты выбраны из аргинина, цитруллина и орнитина. В некоторых воплощениях основная аминокислота представляет собой аргинин, например L-аргинин, или его соли.

Композиции данного изобретения предназначаются для местного применения в полости рта и поэтому соли пептидов, используемые в настоящем изобретении, должны быть безопасными для такого применения в используемых количествах и концентрациях. Подходящие соли включают в себя соли, известные как фармацевтически приемлемые, которые обычно считаются физиологически приемлемыми в используемых количествах и концентрациях. Физиологически приемлемые соли включают в себя соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований, например кислотно-аддитивные соли, полученные с использованием кислот, которые образуют физиологически приемлемый анион, такие как соли гидрохлорид или гидробромид, и основно-аддитивные соли, полученные с использованием оснований, которые образуют физиологически приемлемый катион, например соли щелочных металлов, таких как калий и натрий, или щелочноземельных металлов, таких как кальций магний. Физиологически приемлемые соли можно получить с помощью стандартных способов, известных в данной области, например, путем взаимодействия достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой, дающей физиологически приемлемый анион.

Концентрации аргинина в композициях для ухода за полостью рта, обеспечивающих противокариесный эффект, могут составлять примерно 1,5%. Более высокие концентрации аргинина можно использовать для уменьшения чувствительности зубов, например, примерно от 3,75% до 7,50% аргинина, в составе композиций, предназначенных для физического закупоривания открытых дентинных канальцев (которые могут вызывать боль), и для эффективного облегчения боли. Без связи с какой-либо теорией авторы полагают, что даже более высокие уровни аргинина, например, выше, чем примерно 7,50%, то есть примерно от 7,50% до 25%, примерно от 8,0% до 20%, примерно от 9% до 15%, или примерно 10%, покрывают зубы, десны и/или полость рта, оставляя ощущение, что полость рта влажная или гидратированная.

Композиции настоящего изобретения содержат эффективное количество пептида, в состав которого входят основные аминокислоты. Эффективное количество представляет собой количество, эффективное для достижения улучшения под действием основной аминокислоты, например аргинина, в полости рта после гидролиза пептида под действием протеазы. Таким образом, следует понимать, что эффективное количество пептида зависит от количества протеазы, присутствующей в композиции.

Композиции настоящего изобретения содержат эффективное количество протеазы, обеспечивающее гидролиз пептида. Таким образом, следует понимать, что эффективное количество протеазы зависит от количества пептида, присутствующего в композиции, и типа выбранной протеазы. В композициях, содержащих пептид, протеазу и ингибитор протеазы, эффективное количество протеазы может зависеть от уровней пептида и ингибитора протеазы.

Композиции настоящего изобретения могут содержать эффективное количество ингибитора протеазы, которое ингибирует гидролиз пептида под действием протеазы до того, как композиция высвобождается в полости рта. Эффективное количество ингибитора протеазы зависит не только от количества протеазы, но и от типа протеазы и типа ингибитора протеазы.

Специалист в данной области может определить эффективное количество пептида, протеазы и ингибитора протеазы. Можно получить композиции, содержащие разные количества таких средств, и определить содержание основных аминокислот в таких композициях до применения и после высвобождения в полости рта.

Композиции настоящего изобретения можно получить в виде средства для чистки зубов, содержащего дополнительные ингредиенты, выбранные из одного или нескольких средств, включающих в себя воду, абразивные вещества, поверхностно-активные вещества, пенообразующие средства, витамины, полимеры, ферменты, увлажняющие средства, загустители, противомикробные средства, консерванты, ароматизаторы, красители и/или их сочетания.

Композиции для ухода за полостью рта могут дополнительно содержать один или несколько источников фторид-иона, например растворимые соли фториды. В качестве источников растворимого фторида в композициях настоящего изобретения можно использовать широкий ряд веществ, дающих фторид-ион, известных специалистам в данной области. Примеры подходящих веществ, дающих фторид-ион, можно найти в патенте США № 3535421, Briner et al.; патенте США № 4885155, Parran, Jr. et al., и патенте США № 3678154, Widder et al., включенных в данное описание в качестве ссылки.

Примеры источников фторид-иона включают в себя, без ограничения, фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминфторид, фторид аммония и их сочетания. В некоторых воплощениях источник фторид-иона включает в себя фторид олова, фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси.

В некоторых воплощениях композиция для ухода за полостью рта данного изобретения также может содержать источник фторид-ионов или ингредиент, предоставляющий фтор, в количествах, достаточных для обеспечения примерно от 25 м.д. до 25000 м.д. фторид-ионов, как правило, по меньшей мере, примерно 500 м.д., например, примерно от 500 до 2000 м.д., например, примерно от 1000 до 1600 м.д., например, примерно 1450 м.д. Подходящий уровень фторида зависит от конкретного применения. Например, жидкость для полоскания рта, как правило, содержит примерно от 100 до 250 м.д. фторида. Зубная паста для обычного применения, как правило, содержит примерно от 1000 до 1500 м.д., детская зубная паста содержит еще менее фторида. С