Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и p53

Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и p53

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, содержащим указанные соединения, действующим как ингибиторы взаимодействия между MDM2 и р53, в частности как модуляторы взаимодействия MDM2-протеасома. Изобретение также относится к способам получения раскрытых соединений и композиций и способам их применения, например, в качестве лекарственных средств.

р53 представляет собой опухолевый супрессорный белок, который играет основную роль в регуляции баланса между пролиферацией клеток и остановкой роста клеток/апоптозом. В нормальных условиях время полужизни р53 очень короткое, и следовательно, уровень р53 в клетках низкий. Однако в ответ на повреждение клеточной ДНК или клеточный стресс (например, активацию онкогена, разрушение теломеров, гипоксию) уровни р53 повышаются. Такое повышение уровней р53 ведет к активации транскрипции ряда генов, которые управляют клеткой, или к остановке роста, или к процессам апоптоза. Таким образом, важной функцией р53 должно быть предупреждение неконтролируемой пролиферации поврежденных клеток и, таким образом, защита организма от развития рака.

MDM2 является ключевым отрицательным регулятором функции р53. Он формирует отрицательную авторегуляторную петлю посредством связывания аминоконцевого трансактивирующего домена р53, и таким образом, MDM2 как ингибирует способность р53 активировать транскрипцию, так и нацеливает р53 на протеолитическое расщепление. В нормальных условиях такая регуляторная петля ответственна за поддержание низких уровней р53. Однако в опухолях с р53 дикого типа равновесная концентрация активного р53 может повыситься за счет противодействия взаимодействию между MDM2 и р53. Другое действие MDM2 также требуется для разрушения р53, что доказывается накоплением убикитилированного р53, когда фосфорилирование в центральном домене HDM2 отменяется (Blattner et al., Hypophosphorylation of Mdm2 augments р53 stability. (2002) Mol. Cell. Biol., 22, 6170-6182). Ассоциация HDM2 с различными субъединицами протеасомы 26S, такими как S4, S5a, S6a и S6b (3-й симпозиум по Mdm2, сент. 2005, в Констанце, Германия), может играть ключевую роль в таком процессе. Таким образом, концентрации р53 также могут возрастать за счет модуляции взаимодействия MDM2-протеасома. Это приведет к восстановлению р53-опосредуемых проапоптозных и антипролиферативных действий в таких опухолевых клетках. Антагонисты MDM2 могут проявлять даже антипролиферативное действие в опухолевых клетках, которые лишены функционального р53.

Это обстоятельство ставит белок HDM2 в положение привлекательной мишени для разработки противораковой терапии.

MDM2 является клеточным протоонкогеном. Сверхэкспрессию MDM2 наблюдают при ряде онкозаболеваний. MDM2 сверхэкспрессируется в различных опухолях из-за амплификации гена или усиленной транскрипции или трансляции. Механизм, по которому амплификация MDM2 промотирует онкогенез, по меньшей мере, частично связан с его взаимодействием с р53. В клетках, сверхэкспрессирующих MDM2, защитная функция р53 блокируется, и поэтому клетки неспособны реагировать на повреждение ДНК или клеточный стресс повышением уровней р53, ведущим к остановке роста и/или апоптозу клеток. Таким образом, после повреждения ДНК и/или клеточного стресса клетки, сверхэкспрессирующие MDM2, свободны продолжать пролиферировать и принимать онкогенный фенотип. В таких условиях срыв взаимодействия р53 и MDM2 мог бы высвободить р53 и, таким образом, допустить нормальное прохождение сигналов остановки роста и/или апоптоза.

MDM2 также может иметь обособленные функции, кроме ингибирования р53. Ряд субстратов MDM2 быстро разрастается. Например, показано, что MDM2 взаимодействует непосредственно с pRb-регулируемым фактором транскрипции E2F1/DP1. Такое взаимодействие может быть критическим для р53-независимых онкогенных активностей MDM2. Домен E2F1 показывает поразительное сходство с MDM2-связывающим доменом р53. Так как взаимодействия MDM2 как с р53, так и с E2F1 локализуются на MDM2 в одном и том же сайте связывания, можно ожидать, что антагонисты MDM2/р53 будут не только активировать клеточный р53, но также модулировать активности E2F1, которые обычно отменены в опухолевых клетках. Другие основные примеры субстратов MDM2 включают р63, р73, p21^waf1,cip1.

Также терапевтическая эффективность средств, повреждающих ДНК, используемых в настоящее время (химиотерапия и лучевая терапия), может быть ограничена через отрицательную регуляцию р53 MDM2. Так, если ингибирование р53 MDM2 по типу обратной связи прерывается, повышение уровней функционального р53 будет повышать терапевтическую эффективность таких средств за счет восстановления функции р53 дикого типа, что ведет к апоптозу и/или реверсии р53-ассоциированной устойчивости к лекарственным средствам. Показано, что сочетание ингибирования MDM2 и лечений с повреждением ДНК in vivo приводит к синергичному противоопухолевому действию (Vousden K.H., Cell, Vol.103, 691-694, 2000).

Таким образом, нарушение взаимодействия MDM2 и р53 представляет подход для лечебного вмешательства в опухоли с р53 дикого типа или мутантом р53, может даже вызвать антипролиферативное действие в опухолевых клетках, которые лишены функционального р53, и более того, может сделать опухолевые клетки чувствительными к химиотерапии и лучевой терапии.

Предпосылки создания изобретения

В WO 2006/032631 раскрываются ингибиторы взаимодействия между MDM2 и р53, применимые, среди прочего, при лечении опухолей и усилении эффективности химиотерапии и лучевой терапии.

Соединения по настоящему изобретению отличаются по строению от соединений WO 2006/032631 при сравнении дополнительного заместителя R²⁰ на центральном фенильном цикле.

В WO 2007/107543 также раскрываются ингибиторы взаимодействия между MDM2 и р53, применимые, среди прочего, при лечении опухолей и усилении эффективности химиотерапии и лучевой терапии.

Неожиданно, но существенные структурные модификации по настоящему изобретению не уменьшают активность соединений по настоящему изобретению. Следовательно, изобретение дает дополнительный полезный ряд эффективных и сильных небольших молекул, которые ингибируют взаимодействия между MDM2 и р53 и которые могут являться лекарственными средствами.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям и способам ингибирования взаимодействий между MDM2 и р53 для лечения пролиферативного заболевания, в том числе опухолей и рака. Кроме того, соединения и композиции по настоящему изобретению применимы для усиления эффективности химиотерапии и лучевой терапии.

Соответственно в одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (I)

включая любую его стереохимически изомерную форму, где

m равен 0, 1 или 2, и когда m равен 0, тогда подразумевается прямая связь;

n равен 0, 1, 2 или 3, и когда n равен 0, тогда подразумевается прямая связь;

р равен 0 или 1, и когда р равен 0, тогда подразумевается прямая связь;

s равен 0 или 1, и когда s равен 0, тогда подразумевается прямая связь;

t равен 0 или 1, и когда t равен 0, тогда подразумевается прямая связь;

Х представляет собой С(=О) или CHR⁸, где

R⁸ выбирают из водорода; С_1-6-алкила; С_3-7-циклоалкила; -C(=O)-NR¹⁷R¹⁸; карбоксила, арил-С_1-6-алкилоксикарбонила; гетероарила; гетероарилкарбонила; гетероарил-С_1-6-алкилоксикарбонила; пиперазинилкарбонила; пирролидинила; пиперидинилкарбонила; С_1-6-алкилоксикарбонила; С_1-6-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила; С_3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила; пиперазинилкарбонила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, гидрокси-С_1-6-алкила и гидрокси-С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкила; пирролидинила, замещенного гидрокси-С_1-6-алкилом; и пиперидинилкарбонила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкил(дигидрокси)-С_1-6-алкила и С_1-6-алкилокси(гидрокси)-С_1-6-алкила;

R¹⁷ и R¹⁸ выбирают, каждый независимо, из водорода, С_1-6-алкила, ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкил(С_1-6-алкила) или гидрокси-С_1-6-алкил(арил-С_1-6-алкила);

представляет собой -CR⁹=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь, -С(=О)-СН<, -C(=O)-N<, -CHR⁹-CH< или -CHR⁹-N<, где каждый R⁹ представляет собой независимо водород или С_1-6-алкил или где R⁹ вместе с одним из R² или R²⁰ образует прямую связь;

R¹ представляет собой водород; арил; гетероарил; С_1-6-алкилоксикарбонил; С_1-12-алкил или С_1-12-алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными независимо из гидрокси, арила, гетероарила, амино, С_1-6-алкилокси, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, пиперазинила, С_1-6-алкилпиперазинила, арил-С_1-6-алкилпиперазинила, гетероарил-С_1-6-алкилпиперазинила, С_3-7-циклоалкилпиперазинила и С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкилпиперазинила;

R² и R²⁰ выбирают, каждый независимо, из

галогена, гидрокси, циано, нитро, карбоксила;

полигалоген-С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкилокси;

С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, С_2-6-алкенила, арила, гетероарила, арил-С_1-6-алкила, гетероарил-С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкила, морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, пиперазинила, С_1-6-алкилокси, арилокси, гетероарилокси, С_1-6-алкилтио, арилтио, гетероарилтио, С_1-6-алкилкарбонила, С_3-7-циклоалкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, С_1-6-алкилоксикарбонила, С_3-7-циклоалкилоксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, С_1-6-алкилкарбонилокси, С_3-7-циклоалкилкарбонилокси, арилкарбонилокси или гетероарилкарбонилокси, причем любая из указанных групп необязательно и независимо замещена одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, карбоксила, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкила, арила, гетероарила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилкарбонила, С_1-6-алкилоксикарбонила и С_1-6-алкилкарбонилокси; и

-(CH₂)_w-C(=O))_yNR²¹R²², где

w равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и когда w равен 0, тогда подразумевается прямая связь;

y равен 0 или 1, и когда y равен 0, тогда подразумевается прямая связь;

R²¹ и R²² выбирают, каждый независимо, из водорода, С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, С_1-6-алкилкарбонила и арил-С_1-6-алкилкарбонила, причем любая из указанных групп необязательно и независимо замещена одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси, арила и гетероарила;

или R²¹ и R²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил, причем любая из указанных групп необязательно и независимо замещена одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси, С_3-7-циклоалкила, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкила и гетероарил-С_1-6-алкила;

или R² и R²⁰ вместе с фенильным циклом, к которому они присоединены, образуют нафталинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными, каждый независимо, из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси, арила и гетероарила;

или R² и R²⁰ вместе образуют двухвалентный радикал формулы -(CH₂)_b-, где b равен 3, 4 или 5, необязательно замещенный одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси, арила и гетероарила;

или один из R² или R²⁰ имеет значения, указанные выше, а другой из R² или R²⁰ вместе с R⁹ образует прямую связь;

R³ представляет собой водород; С_1-6-алкил; гетероарил; С_3-7-циклоалкил; С_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила; или С_3-7-циклоалкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила;

R⁴ и R⁵ представляют собой, каждый независимо, водород, галоген, С_1-6-алкил, гидрокси-С_1-6-алкил, полигалоген-С_1-6-алкил, циано, циано-С_1-6-алкил, гидрокси, амино, С_2-6-алкенил или С_1-6-алкилокси; или

R⁴ и R⁵ вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из метилендиокси или этилендиокси;

R⁶ представляет собой водород, С_1-6-алкилоксикарбонил или С_1-6-алкил;

когда р равен 1, тогда R⁷ представляет собой водород, арил-С_1-6-алкил, гидрокси или гетероарил-С_1-6-алкил;

Z представляет собой радикал, выбранный из

где

R¹⁰ или R¹¹ выбирают, каждый независимо, из водорода, галогена, гидрокси, амино, С_1-6-алкила, нитро, полигалоген-С_1-6-алкила, циано, циано-С_1-6-алкила, тетразоло-С_1-6-алкила, арила, гетероарила, арил-С_1-6-алкила, гетероарил-С_1-6-алкила, арил(гидрокси)-С_1-6-алкила, гетероарил(гидрокси)-С_1-6-алкила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, С_1-6-алкилкарбонила, арил-С_1-6-алкилкарбонила, гетероарил-С_1-6-алкилкарбонила, С_1-6-алкилокси, С_3-7-циклоалкилкарбонила, С_3-7-циклоалкил(гидрокси)-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонилокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилоксикарбонил-С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилоксикарбонил-С_2-6-алкенила, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилоксикарбонила, С_1-6-алкилкарбонилокси, аминокарбонила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил-С_1-6-алкила и -(CH₂)_v-(C(=O))_r-(CHR¹⁹)_u-NR¹³R¹⁴, где

v равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и когда v равен 0, тогда подразумевается прямая связь;

r равен 0 или 1, и когда r равен 0, тогда подразумевается прямая связь;

u равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и когда u равен 0, тогда подразумевается прямая связь;

R¹⁹ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R¹³ и R¹⁴ выбирают, каждый независимо, из водорода; С_1-12-алкила; С_1-6-алкилкарбонила; С_1-6-алкилсульфонила; арил-С_1-6-алкилкарбонила; С_3-7-циклоалкила; С_3-7-циклоалкилкарбонила; -(CH₂)_k-NR¹⁵R¹⁶; С_1-12-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, гидроксикарбонила, циано, С_1-6-алкилоксикарбонила, С_1-6-алкилокси, арила или гетероарила; или С_3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6-алкилокси, арила, амино, арил-С_1-6-алкила, гетероарила или гетероарил-С_1-6-алкила; или

R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный заместителем, выбранным из С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкилоксикарбонила, гетероарил-С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила и С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкила; где

k равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и когда k равен 0, тогда подразумевается прямая связь;

R¹⁵ и R¹⁶ выбирают, каждый независимо, из водорода; С_1-12-алкила; арил-С_1-6-алкилоксикарбонила; С_3-7-циклоалкила; С_1-12-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6-алкилокси, арила и гетероарила; и С_3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6-алкилокси, арила, арил-С_1-6-алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-6-алкила; или

R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный С_1-6-алкилоксикарбонилом;

R¹² представляет собой водород; С_1-6-алкил; С_3-7-циклоалкил; С_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, С_1-6-алкилокси и арила; или С_3-7-циклоалкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и С_1-6-алкилокси;

арил представляет собой фенил или нафталинил;

каждый фенил или нафталинил может быть, необязательно, замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, каждый независимо, из галогена, гидрокси, С_1-6-алкила, амино, полигалоген-С_1-6-алкила и С_1-6-алкилокси; и

каждый фенил или нафталинил может быть, необязательно, замещен двухвалентным радикалом, выбранным из метилендиокси и этилендиокси;

гетероарил представляет собой пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, тетразолил, бензофуранил или тетрагидрофуранил;

каждый пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, тетразолил, бензофуранил или тетрагидрофуранил может быть, необязательно, замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, каждый независимо, из галогена, гидрокси, С_1-6-алкила, амино, полигалоген-С_1-6-алкила, арила, арил-С_1-6-алкила или С_1-6-алкилокси; или

каждый пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, бензофуранил или тетрагидрофуранил может быть, необязательно, замещен двухвалентным радикалом, выбранным из метилендиокси и этилендиокси;

его N-оксидной форме, его солям присоединения или их сольватам.

Соединения формулы (I) также могут существовать в их таутомерных формах. Хотя такие формы и не указаны ясно в приведенной выше формуле, подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения.

Ряд терминов, используемых в приведенных выше определениях и далее в данном описании, поясняется ниже. Такие термины могут быть использованы как таковые или в сложных терминах.

Используемый в данном описании термин «галоген» является общим для фтора, хлора, брома и йода. «С_1-6-Алкил» обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 2-метилпентил и т.п. «С_1-12-Алкил» включает С_1-6-алкил и его высшие линейные или разветвленные гомологи с 7-12 атомами углерода, такие как, например, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецид и т.п. Термин «гидрокси-С_1-6-алкил» относится к С_1-6-алкилу, имеющему значения, указанные выше, где один или несколько (например, один, два, три или больше) атомов водорода указанного С_1-6-алкила заменены заместителем гидроксилом. Термины «полигалоген-С_1-6-алкил» и «полигалоген-С_1-6-алкилокси» относятся соответственно к С_1-6-алкилу или С_1-6-алкилокси, имеющим значения, указанные выше, где один, два или больше атомов водорода указанного С_1-6-алкила или С_1-6-алкилокси заменены одинаковыми или разными галогенозаместителями; соответствующие термины «полигалоген-С_1-6-алкил» и «полигалоген-С_1-6-алкилокси» также охватывают пергалоген-С_1-6-алкил и пергалоген-С_1-6-алкилокси, т.е. С_1-6-алкил или С_1-6-алкилокси, имеющие значения, указанные выше, где все атомы водорода указанного С_1-6-алкил или С_1-6-алкилокси заменены одинаковыми или разными галогенозаместителями, например, тригалогенметил определяет метил, содержащий три одинаковых или разных галогенозаместителя, такой как, например, трифторметил, или, например, тригалогенметилокси определяет метилокси, содержащий три одинаковых или разных галогенозаместителя, такой как, например, трифторметилокси. «С_2-6-Алкенил» определяет линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну или несколько двойных связей, предпочтительно одну двойную связь, и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и т.п. «С_3-7-Циклоалкил» включает алициклические насыщенные и ненасыщенные углеводородные группы с 3-7 атомами углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и т.п. Предпочтительно С_3-7-циклоалкил включает алициклические насыщенные углеводородные группы с 3-7 атомами углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.

Термин «соль присоединения» включает соли, которые соединения формулы (I) могут образовывать с органическими или неорганическими основаниями, такими как амины, основания щелочных металлов и основания щелочноземельных металлов или четвертичные аммониевые основания, или с органическими или неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, сульфоновые кислоты, карбоновые кислоты или фосфорсодержащие кислоты.

Термин «соль присоединения» также включает фармацевтически приемлемые соли, комплексы металлов и их соли, которые могут образовывать соединения формулы (I).

Термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований, указанные в данном описании выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот и оснований, которые могут образовывать соединения формулы (I). Соединения формулы (I), имеющие основные свойства, можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, обрабатывая указанную форму основания соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

Соединения формулы (I), имеющие кислотные свойства, можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований, обрабатывая указанную кислотную форму подходящим органическим или неорганическим основанием. Соответствующие солевые формы оснований включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли и т.п., соли с органическими основаниями, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

Предпочтительно термин «соль присоединения» обозначает фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или основания.

Термин «комплексы металлов» обозначает комплекс, образованный соединением формулы (I) и одной или несколькими органическими или неорганическими солями металлов. Примеры указанных органических или неорганических солей включают галогениды, нитраты, сульфаты, фосфаты, ацетаты, трифторацетаты, трихлорацетаты, пропионаты, тартраты, сульфонаты, например метилсульфонаты, 4-метилфенилсульфонаты, салицилаты, бензоаты и т.п. металлов второй главной группы Периодической системы элементов, например соли магния или кальция, третьей или четвертой главной группы, например алюминия, олова, свинца, а также с первой по восьмую переходных групп Периодической системы, таких как, например, хром, марганец, железо, кобальт, никель, медь, цинк и т.п.

Термин «стереохимически изомерные формы соединений формулы (I)», используемый в данном описании, определяет все возможные соединения, состоящие из одних и тех же атомов, связанных одной и той же последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которые могут образовывать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) в чистой ли форме или в смеси друг с другом включены в объем настоящего изобретения.

Особый интерес представляют соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, указанных в данном описании, определяются как изомеры, по существу, свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин «стереоизомерно чистые» касается соединений или промежуточных соединений, имеющих стереомерный избыток, по меньшей мере, 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) и до 100% (т.е. 100% одного изомера и никаких других), более предпочтительно соединений или промежуточных соединений, имеющих стереомерный избыток от 90% до 100%, даже более предпочтительно имеющих стереомерный избыток от 94% до 100% и наиболее предпочтительно имеющих стереомерный избыток от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистые» и «диастереомерно чистые» следует понимать подобным образом, но имеющие отношение к энантиомерному избытку и соответственно к диастереомерному избытку обсуждаемой смеси.

N-Оксидные формы соединения формулы (I) включают такие соединения формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида, в частности N-оксиды, в которых N-окисленными являются один или несколько атомов азота пиперидина, пиперазина или пиридазинила.

Соединения формулы (I) можно превратить в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным в технике процедурам превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления, как правило, можно осуществить взаимодействием исходного вещества формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическими пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать, среди прочего, надкислоты, такие как, например, пербензойная кислота или галогензамещенная пербензойная кислота, например 3-хлорпербензойная кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например третбутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Соединения формулы (I) могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, например спиртами. Используемый в данном описании термин «сольват» обозначает физическую ассоциацию соединений формулы (I), а также их солей с одной или несколькими молекулами растворителя. Физическая ассоциация включает различные степени ионной и другой связи, в том числе водородной связи. В некоторых случаях сольват можно будет выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя внедрены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Подразумевается, что термин «сольват» охватывает сольваты как в фазе раствора, так и нерастворимые сольваты. Неограничительные примеры подходящих сольватов включают гидраты, этанолаты, метанолаты и т.п.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть аморфными или могут иметь одну или несколько кристаллических полиморфных форм, и подразумевается, что такие формы включены в объем изобретения.

Изобретение охватывает любые изотопы атомов, присутствующих в соединениях по изобретению. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С.

Когда бы ни использовался в дальнейшем в данном описании термин «соединения формулы (I)», имеется в виду, что он также включает N-оксидные формы, соли присоединения кислот или оснований, в особенности фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований, сольваты и все стереоизомерные формы указанных соединений формулы (I).

Первая группа соединений, представляющих интерес (далее называемая группой «G1»), состоит из таких соединений формулы (I), к которым применимо одно или несколько или все следующие ограничения:

а) Х представляет собой С(=О) или CHR⁸, где

R⁸ выбирают из водорода; С_1-6-алкила; С_3-7-циклоалкила; аминокарбонила; моно- или ди(С_1-6-алкил)аминокарбонила; карбоксила; арил-С_1-6-алкилоксикарбонила; гетероарил-С_1-6-алкилоксикарбонила; С_1-6-алкилоксикарбонила; С_1-6-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила; или С_3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила;

b) R¹ представляет собой водород; арил; гетероарил; С_1-12-алкил или С_1-12-алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными независимо из гидрокси, арила, гетероарила, амино, С_1-6-алкилокси, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, пиперазинила, С_1-6-алкилпиперазинила, арил-С_1-6-алкилпиперазинила, гетероарил-С_1-6-алкилпиперазинила, С_3-7-циклоалкилпиперазинила и С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкилпиперазинила;

с) R³ представляет собой водород; С_1-6-алкил; С_3-7-циклоалкил; С_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила; или С_3-7-циклоалкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила;

d) R⁴ и R⁵ представляют собой, каждый независимо, водород, галоген, С_1-6-алкил, гидрокси-С_1-6-алкил, полигалоген-С_1-6-алкил, гидрокси, амино, С_2-6-алкенил или С_1-6-алкилокси; в частности, R⁴ и R⁵ представляют собой, каждый независимо, водород, галоген, С_1-6-алкил, полигалоген-С_1-6-алкил, гидрокси, амино или С_1-6-алкилокси;

е) R⁴ и R⁵ вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из метилендиокси или этилендиокси;

f) R⁶ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

g) когда р равен 1, тогда R⁷ представляет собой водород, арил-С_1-6-алкил или гетероарил-С_1-6-алкил;

h) Z представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) и (а-5);

i) R¹⁰ или R¹¹ выбирают, каждый независимо, из водорода; гидроксила; амино; С_1-6-алкила; нитро; полигалоген-С_1-6-алкила; циано; циано-С_1-6-алкила; тетразоло-С_1-6-алкила; арила; гетероарила; арил-С_1-6-алкила; гетероарил-С_1-6-алкила; арил(гидрокси)-С_1-6-алкила; гетероарил(гидрокси)-С_1-6-алкила; арилкарбонила; гетероарилкарбонила; арил-С_1-6-алкилкарбонила; гетероарил-С_1-6-алкилкарбонила; С_1-6-алкилокси; С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкила; С_1-6-алкилоксикарбонила; С_1-6-алкилкарбонилокси; аминокарбонила; гидрокси-С_1-6-алкила; амино-С_1-6-алкила; гидроксикарбонила; гидроксикарбонил-С_1-6-алкила и -(CH₂)_v-(C(=O))_r-(CH₂)_u-NR¹³R¹⁴;

j) R¹³ и R¹⁴ выбирают, каждый независимо, из водорода; С_1-12-алкила; С_3-7-циклоалкила; -(CH₂)_k-NR¹⁵R¹⁶; С_1-12-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6-алкилокси, арила или гетероарила; или С_3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6-алкилокси, арила, арил-С_1-6-алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-6-алкила;

k) R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный заместителем, выбранным из С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкила, гетероарил-С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила и С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкила;

l) R¹⁵ и R¹⁶ выбирают, каждый независимо, из водорода; С_1-12-алкила; С_3-7-циклоалкила; С_1-12-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6-алкилокси, арила и гетероарила; и С_3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6-алкилокси, арила, арил-С_1-6-алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-6-алкила; в частности, R¹⁵ и R¹⁶ выбирают, каждый независимо, из водорода; С_1-6-алкила; С_3-7-циклоалкила; С_1-12-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6-алкилокси, арила и гетероарила; и С_3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6-алкилокси, арила, арил-С_1-6-алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-6-алкила;

m) гетероарил представляет собой пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, бензофуранил или тетрагидрофуранил; и каждый пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, бензофуранил или тетрагидрофуранил может быть, необязательно, замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, каждый независимо, из галогена, гидрокси, С_1-6-алкила, амино, полигалоген-С_1-6-алкила и С_1-6-алкилокси; и

n) каждый пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, бензофуранил или тетрагидрофуранил может быть, необязательно, замещен двухвалентным радикалом, выбранным из метилендиокси или этилендиокси.

Вторая группа соединений, представляющих интерес (далее называемая группой «G2»), состоит из таких соединений формулы (I), к которым применимо одно или несколько или все следующие ограничения:

а) n равен 0, 1 или 2;

b) р равен 0;

с) Х представляет собой С(=О) или CHR⁸, предпочтительно CHR⁸, где

R⁸ представляет собой водород, аминокарбонил, арил-С_1-6-алкилоксикарбонил или С_1-6-алкил, замещенный гидрокси;

d) представляет собой -CR⁹=C< или -CHR⁹-CH<;

е) R¹ представляет собой водород, С_1-12-алкил или С_1-12-алкил, замещенный гетероарилом;

f) R³ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

g) R⁴ и R⁵ представляют собой, каждый независимо, водород, галоген или С_1-6-алкилокси;

h) Z представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4);

i) R¹⁰ или R¹¹ выбирают, каждый независимо, из водорода, гидрокси, амино, С_1-6-алкила, нитро, полигалоген-С_1-6-алкила, циано, арила, арил-С_1-6-алкила, арил(гидрокси)-С_1-6-алкила, арилкарбонила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилоксикарбонила, аминокарбонила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, гидроксикарбонила и -(CH₂)_v-(C(=O))_r-(CH₂)_u-NR¹³R¹⁴;

j) v равен 0 или 1;

k) r равен 0 или 1;

l) u равен 0;

m) R¹³ и R¹⁴ выбирают, каждый независимо, из водорода, С_1-6-алкила, -(CH₂)_k-NR¹⁵R¹⁶ и С_1-12-алкила, замещенного гидрокси;

n) R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил;

о) k равен 2;

р) R¹⁵ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой С_1-6-ал