Пиримидиновые производные, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы

Пиримидиновые производные, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным производным пиримидина и к их применению в терапии. Более конкретно, но не исключительно, настоящее изобретение относится к соединениям, способным ингибировать одну или несколько протеинкиназ, а в частности polo-подобных киназ.

Предшествующий уровень техники

Семейство polo-подобных киназ состоит из ключевых ферментов, регулирующих клеточный цикл и играющих основную роль в регуляции вступления клетки в фазу митоза и ее прохождения этой фазы. Многие опухолевые клетки экспрессируют высокие уровни PLK1 и являются восприимчивыми к антисмысловым олигонуклеотидам, направленным против этого белка.

Для инициации митоза требуется активация фактора, стимулирующего М-фазу (MPF), то есть комплекса, образующегося между CDKl и циклинами B-типа [Nurse, P. (1990) Nature, 344, 503-508]. Эти циклины аккумулируются в процессе прохождения S-фазы и G2-фазы клеточного цикла и стимулируют ингибирование фосфорилирования MPF-комплекса под действием киназ WEEl, MIKl и MYTl. В конце G2-фазы соответствующее дефосфорилирование под действием фосфатазы с двойной специфичностью, CDC25C, стимулирует активацию MPF [Nigg, E. A. (2001) Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2, 21-32]. В интерфазе циклин В локализуется в цитоплазме, а затем, в процессе прохождения профазы, он фосфорилируется и транслоцируется в ядро. Считается, что аккумуляция активного MPF в ядре во время профазы играет важную роль в инициации прохождения M-фазы [Takizawa, C.G. and Morgan, D.O. (2000) Curr. Opin. Cell Biol., 12, 658-665]. Однако ядерный MPF не подвергается действию киназы WEEl до тех пор, пока он не вступит во взаимодействие с CDC25C. Сама фосфотаза CDC25C, локализующаяся в цитоплазме во время интерфазы, аккумулируется в ядре на стадии профазы. Проникновение циклина В и CDC25C в ядро стимулируется фосфорилированием под действием PLK1 [Roshak, A.K., Capper, E.A., Imburgia, C., Fornwald, J., Scott, G. and Marshall, L.A. (2000) Cell. Signalling, 12, 405-411]. Таким образом, эта киназа является важным регулятором инициации вступления в М-фазу.

У человека присутствуют три близкородственные polo-подобные киназы (PLK) [Glover, D.M., Hagan, I.M. and Tavares, A.A. (1998) Genes Dev., 12, 3777-3787]. Они содержат в высокой степени гомологичный N-концевой каталитический киназный домен, а их С-концы содержат две или три консервативных области, polo-боксы. Функция polo-боксов пока еще точно не ясна, однако известно, что зависимая от polo-бокса активность PLK1 необходима для «правильного» перехода из метафазы в анафазу и цитокинеза [Seong, Y.-S., Kamijo, K., Lee, J.-S., Fernandez, E., Kuriyama, R., Miki, T. и Lee, K.S. (2002) J. Biol. Chem., 277, 32282-32293]. Из трех киназ PLK лучше всего охарактеризована киназа PLK1, и она регулирует события цикла деления клеток, включая начало митоза, активацию сверочных точек повреждения ДНК, регуляцию образования комплекса, стимулирующего анафазу, фосфорилирование протеосомы, а также удвоение и созревание центросомы. Ранее было также показано, что у млекопитающих киназа PLK2 (также известная как SNK) и киназа PLK3 (также известная как PRK и FNK) представляют собой продукты предраннего гена. Очевидно, что активность киназы PLK3 достигает своего пика в процессе прохождения фазы S и фазы G2. Она также активируется в процессе активации сверочной точки повреждения ДНК и при сильном окислительном стрессе. PLK3 также играет важную роль в регуляции динамики образования микротрубочек и функции центросомы в клетках, а нарушение регуляции экспрессии PLK3 приводит к прекращению клеточного цикла и к апоптозу клеток [Wang, Q., Xie, S., Chen, J., Fukusawa, K., Naik, U., Traganos, F., Darzynkiewicz, Z., Jhanwar-Uniyal, M. and Dai, W. (2002) Mol. Cell Biol., 22, 3450-3459]. Из трех PLK PLK2 представляет собой наименее изученный гомолог. Обе PLK2 и PLK3 могут также выполнять важные постмитотические функции [Kauselmann, G., Weiler, M., Wulff, P., Jessberger, S., Konietzko, U., Scafidi, J., Staubli, U., Bereiter-Hahn, J., Strebhardt, K. and Kuhl, D. (1999) EMBO J., 18, 5528-5539].

Тот факт, что человеческие PLK регулируют некоторые фундаментальные аспекты митоза, был проиллюстрирован путем микроинъекции анти-PLK1 антитела в человеческие опухолевые клетки [Lane, H.A. and Nigg, E.A. (1996) J. Cell. Biol., 135, 1701-1713]. Такая обработка не оказывала влияния на репликацию ДНК, но приводила к нарушению цикла деления клеток. Деление клеток прекращалось на фазе митоза, и эти клетки обнаруживали аномальное распределение конденсированного хроматина и моноастральных микротрубочек, образующихся в дуплицированных, но в неразделенных центросомах. В противоположность этому, неиммортализованные человеческие клетки прекращали свой рост на G2-фазе в стадии одиночных одноядерных клеток. Кроме того, если функция PLK1 блокируется опосредуемой аденовирусом доставкой доминантно-негативного гена, то, в данном случае, во многих опухолевых клеточных линиях наблюдался опухолеспецифический апоптоз, тогда как нормальные эпителиальные клетки, несмотря на прекращения их деления на фазе митоза, не подвергались митотическому «коллапсу», наблюдаемому в опухолевых клетках [Cogswell, J.P., Brown, C.E., Bisi, J.E. and Neill, S.D. (2000) Cell Growth Differ., 11, 615-623]. Таким образом, активность PLK1 необходима для функционального созревания центросом на поздней фазе G2/ранней профазе и для последующего образования биполярного веретена. Кроме того, полученные результаты позволяют сделать предположение о присутствии в нормальных клетках контрольной точки созревания центросом, которая чувствительна к ингибированию PLK1. Истощение клеточной PLK1 под действием короткой интерферирующей РНК (киРНК) также подтверждает, что этот белок необходим для осуществления многих митотических процессов и завершения цитокинеза [Liu, X. and Erikson, R.L. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 5789-5794]. О возможной терапевтической эффективности ингибирования PLK также позволяют предположить результаты исследования с использованием PLK1-специфических антисмысловых олигонуклеотидов, которые, как было показано, индуцируют ингибирование роста раковых клеток in vitro и in vivo [Spankuch-Schmitt, B., Wolf, G., Solbach, C., Loibl, S., Knecht, R., Stegmuller, M., von Minckwitz, G., Kaufmann, M. and Strebhardt, K. (2002) Oncogene, 21, 3162-3171]. Было показано, что конститутивная экспрессия PLK1 в клетках млекопитающих приводит к их перерождению в злокачественные клетки [Smith, M.R., Wilson, M.L., Hamanaka, R., Chase, D., Kung, H., Longo, D.L. and Ferris, D.K. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 234, 397-405]. Кроме того, сверхэкспрессия PLK1 часто наблюдается в человеческих опухолях, а поэтому экспрессия PLK1 является прогностическим фактором у пациентов, страдающих опухолями различных типов [Takahashi, T., Sano, B., Nagata, T., Kato, H., Sugiyama, Y., Kunieda, K., Kimura, M., Okano, Y. and Saji, S. (2003) Cancer Science, 94, 148-152; Tokumitsu, Y., Mori, M., Tanaka, S., Akazawa, K., Nakano, S. and Niho, Y. (1999) Int. J. Oncol., 15, 687-692; Wolf, G., Elez, R., Doermer, A., Holtrich, U., Ackermann, H., Stutte, H.J., Altmannsberger, H.-M., Rϋbsamen-Waigmann, H. and Strebhardt, K. (1997) Oncogene, 14, 543-549].

Хотя совершенно очевидно, что ингибирование киназы PLK, при ее использовании в фармакологии, может оказывать терапевтическое действие [Kraker, A.J. and Booher, R.N. (1999) In Annual Reports in Medicinal Chemistry (Vol. 34) (Doherty, A.M., ed.), pp. 247-256, Academic Press], однако в настоящее время имеется крайне мало информации, касающейся возможности использования небольших молекул-ингибиторов PLK в качестве лекарственных средств. Одним из немногих биохимических ингибиторов PLK1, охарактеризованных в настоящее время, является сцитонемин, то есть натуральный морепродукт, имеющий симметричную индольную молекулу [Stevenson, C.S., Capper, E.A., Roshak, A.K., Marquez, B., Eichman, C., Jackson, J.R., Mattern, M., Gerwick, W.H., Jacobs, R.S. and Marshall, L.A. (2002) J. Pharmacol. Exp. Ther., 303, 858-866; Stevenson, C.S., Capper, E.A., Roshak, A.K., Marquez, B., Grace, K., Gerwick, W.H., Jacobs, R.S. and Marshall, L.A. (2002) Inflammation Research, 51, 112-114]. Сцитонемин ингибирует фосфорилирование CDC25C под действием рекомбинантной киназы PLK1 с величиной IC₅₀, составляющей 2 мкМ (при концентрации АТФ 10 мкМ). Такое ингибирование, очевидно, является обратимым и осуществляется по механизму смешанного конкурентного действия АТФ. Аналогичное действие наблюдалось также и против других белков, таких как серин-треонин-киназы и участвующие в клеточном цикле киназы с двойной специфичностью, включая MYTl, CHK1, CDK1/циклин B и PKC. Сцитонемин обнаруживал явно выраженное антипролиферативное действие на различные человеческие клеточные линии in vitro. Другие небольшие молекулы-ингибиторы PLK и их применение для лечения пролиферативных расстройств описаны в Международной патентной заявке WO 2004/067000 под названием «Cyclacel Limited».

Задачей настоящего изобретения является идентификация новых небольших молекул-ингибиторов PLK. Более конкретно, целью настоящего изобретения является получение небольших молекул-ингибиторов PLK, которые могут быть использованы в терапевтических целях для лечения ряда пролиферативных расстройств.

Описание сущности изобретения

В своем первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы VIII или к его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемому сложному эфиру

где X представляет собой NR⁷;

Y представляет собой O или N-(CH₂)_nR¹⁹;

n равно 1, 2 или 3;

m равно 1 или 2;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой H, алкил или циклоалкил;

каждый из R⁴ и R^4' независимо представляет собой H или алкил; или

R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-циклоалкильную группу;

R¹⁹ представляет собой H, алкильную, арильную или циклоалкильную группу;

R⁶ представляет собой OR⁸ или галоген; и

каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H или алкил.

Во втором своем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы VI или к его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемому сложному эфиру

где X представляет собой NR⁷;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой H, алкил или циклоалкил;

каждый из R⁴ и R^4' независимо представляет собой H или алкил; или

R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-циклоалкильную группу;

R¹⁸ представляет собой H или алкил, где указанная алкильная группа необязательно замещена R⁶;

каждый R⁶ независимо представляет собой OR⁸ или галоген; и

каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H или алкил.

В своем третьем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы VII или к его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемому сложному эфиру

где X представляет собой NR⁷;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой H, алкил или циклоалкил;

каждый из R⁴ и R^4' независимо представляет собой H или алкил; или

R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-циклоалкильную группу;

R⁶ представляет собой OR⁸ или галоген; и

каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H или алкил.

В своем четвертом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из таких соединений, как

Соединение №	Название
254	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
218	(±)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(4-хинуклидин-3-ил)бензамид
195	4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
221	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
371	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
372	4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
345	4-(9-циклопентил-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]бензамид
373	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-фтор-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
374	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-фтор-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
194	(±)-4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
186	(±)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
375	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-3-метоксибензамид
376	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-морфолинобензамид
347	(R)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
348	(S)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
377	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
378	4-(9-циклопентил-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
379	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
380	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((цис)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
381	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-(4-(4-(циклопропилметил)-1,4-диазепан-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
382	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-(4-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
383	N-(4-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)циклогексил)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метоксибензамид
384	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
385	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((цис)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
386	N-((транс)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)циклогексил)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метоксибензамид
387	N-((цис)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)циклогексил)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метоксибензамид
388	4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-((транс)-4-морфолиноциклогексил)бензамид
389	4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-((цис)-4-морфолиноциклогексил)бензамид
390	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-((транс)-4-морфолиноциклогексил)бензамид
391	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-((цис)-4-морфолиноциклогексил)бензамид

В своем пятом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное выше, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем, наполнителем или носителем.

В своем шестом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного выше, в целях приготовления лекарственного препарата для лечения пролиферативного расстройства.

В своем седьмом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного расстройства, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше.

В своем восьмом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения PLK-зависимого расстройства, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше.

В своем девятом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединений, определенных выше.

Подробное описание изобретения

Используемый в описании термин «алкил» включает насыщенные алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, которые могут быть замещенными (моно- или полизамещенными) или незамещенными. Предпочтительной алкильной группой является C_1-20-алкильная группа, более предпочтительно C_1-15алкильная группа, еще более предпочтительно C_1-12алкильная группа, еще более предпочтительно С_1-6алкильная группа, а наиболее предпочтительно С_1-3алкильная группа. Особенно предпочтительными алкильными группами являются, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил. Подходящими заместителями являются, например, одна или более групп R⁶. Предпочтительной алкильной группой является незамещенная алкильная группа.

Используемый в описании термин «циклоалкил» означает циклическую алкильную группу, которая может быть замещенной (моно- или полизамещенной) или незамещенной. Предпочтительной циклоалкильной группой является C_3-12циклоалкильная группа, а более предпочтительно C_3-6циклоалкильная группа. Подходящими заместителями являются, например, одна или более групп R⁶.

Используемый в описании термин «арил» означает ароматическую C_6-12-группу, которая может быть замещенной (моно- или полизамещенной) или незамещенной. Типичными примерами являются фенил и нафтил и т.п. Подходящими заместителями являются, например, одна или более групп R⁶.

Соединения формулы VIII

Как упоминалось выше, в одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к соединению формулы VIII или к его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемому сложному эфиру.

В одном из своих особенно предпочтительных вариантов настоящее изобретение относится к соединению формулы VIIIa или к его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемому сложному эфиру

где X представляет собой NR⁷;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой H, алкил или циклоалкил;

каждый из R⁴ и R^4' независимо представляет собой H или алкил; или

R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-циклоалкильную группу;

R¹⁹ представляет собой H, алкильную, арильную или циклоалкильную группу;

R⁶ представляет собой OR⁸ или галоген; и

каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H или алкил.

В одном из предпочтительных вариантов изобретения R¹⁹ представляет собой H, алкильную или циклоалкильную группу.

Предпочтительно R¹ представляет собой H или алкил, а более предпочтительно алкил. Еще более предпочтительно R¹ представляет собой метил или этил, а более предпочтительно Me.

Предпочтительно R² представляет собой циклоалкильную группу, а более предпочтительно C_3-6-циклоалкильную группу. Еще более предпочтительно R² представляет собой циклопентильную или циклогексильную группу, а еще более предпочтительно циклопентил.

Предпочтительно R⁷ представляет собой H или алкил, более предпочтительно H или метил, а еще более предпочтительно H.

В одном из предпочтительных вариантов изобретения один из R⁴ и R^4' представляет собой алкил, а другой представляет собой H или алкил.

В другом предпочтительном варианте изобретения каждый из R⁴ и R^4' независимо представляет собой алкил. Более предпочтительно R⁴ и R^4' оба представляют собой метил.

В другом предпочтительном варианте изобретения R⁴ и R^4' оба представляют собой H.

В другом предпочтительном варианте изобретения R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-циклоалкильную группу, а более предпочтительно спиро-C_3-6циклоалкильную группу. Еще более предпочтительно R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-C₃ или C₄циклоалкильную группу, а более предпочтительно C₃циклоалкильную группу.

В одном из предпочтительных вариантов изобретения R⁶ представляет собой OR⁸, а еще более предпочтительно OMe.

Предпочтительно R¹⁹ представляет собой циклопропил.

В другом своем особенно предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы VIII или к его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемому сложному эфиру

где R¹, R², R⁶, R⁴, R^4' и X являются такими, как они были определены выше.

В другом своем особенно предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы VIIIc или к его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемому сложному эфиру

где Х, R¹, R², R⁶, R⁴, R^4' и R¹⁹ являются такими, как они были определены выше.

В одном особенно предпочтительном варианте изобретения указанное соединение формулы VIII выбрано из таких соединений, как

Соединение №	Название
371	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
372	4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
377	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
378	4-(9-циклопентил-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
379	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
380	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((цис)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
381	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-4-(4-(циклопропилметил)-1,4-диазепан-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
382	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-(4-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
383	N-(4-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)циклогексил)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метоксибензамид
384	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
385	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((цис)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
386	N-((транс)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)циклогексил)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метоксибензамид
387	N-((цис)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)циклогексил)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метоксибензамид
388	4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-((транс)-4-морфолиноциклогексил)бензамид
389	4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-((цис)-4-морфолиноциклогексил)бензамид
390	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-((транс)-4-морфолиноциклогексил)бензамид
391	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-((цис)-4-морфолиноциклогексил)бензамид

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Более предпочтительно соединение формулы VIII выбрано из таких соединений, как

Соединение №	Название
371	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
372	4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
377	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
378	4-(9-циклопентил-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид

и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

Еще более предпочтительно соединением согласно изобретению является соединение [371].

Соединения формулы VII

В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к соединению формулы VII или к его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемому сложному эфиру

где X представляет собой NR⁷;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой H, алкил или циклоалкил;

каждый из R⁴ и R^4' независимо представляет собой H или алкил; или

R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-циклоалкильную группу; и

R⁶ представляет собой OR⁸ или галоген; и

каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H или алкил.

Предпочтительно R¹ представляет собой алкил, а более предпочтительно метил.

Предпочтительно R² представляет собой циклоалкильную группу, а более предпочтительно C_3-6-циклоалкильную группу. Еще более предпочтительно R² представляет собой циклопентильную или циклогексильную группу, а еще более предпочтительно циклопентил.

Предпочтительно R⁷ представляет собой H или алкил, более предпочтительно H или метил, а еще более предпочтительно H.

В одном из предпочтительных вариантов изобретения один из R⁴ и R^4' представляет собой алкил, а другой представляет собой H или алкил.

В другом предпочтительном варианте изобретения каждый из R⁴ и R^4' независимо представляет собой алкил. Более предпочтительно R⁴ и R^4', оба, представляют собой метил.

В другом предпочтительном варианте изобретения R⁴ и R^4', оба, представляют собой H.

В другом предпочтительном варианте изобретения R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-циклоалкильную группу, а более предпочтительно спиро-C_3-6циклоалкильную группу. Еще более предпочтительно R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-C₃ или C₄циклоалкильную группу, а более предпочтительно C₃циклоалкильную группу.

Предпочтительно R⁶ представляет собой OR⁸, а еще более предпочтительно OMe.

В одном из предпочтительных вариантов изобретения соединение формулы VII выбрано из таких соединений, как

Соединение №	Название
218	(±)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
194	(±)-4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
186	(±)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
347	(R)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
348	(S)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид

и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

Соединения формулы VI

В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к соединению формулы VI или к его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемому сложному эфиру

где X представляет собой NR⁷;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой H, алкил или циклоалкил;

один из R⁴ и R^4' представляет собой алкил, а другой представляет собой H или алкил; или

R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-циклоалкильную группу;

R¹⁸ представляет собой H или алкил, где указанная алкильная группа необязательно замещена R⁶;

каждый R⁶ независимо представляет собой OR⁸ или галоген; и

каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H или алкил.

Предпочтительно R¹ представляет собой алкил, а более предпочтительно метил.

Предпочтительно R² представляет собой циклоалкильную группу, а более предпочтительно C_3-6-циклоалкильную группу. Еще более предпочтительно R² представляет собой циклопентильную или циклогексильную группу, а еще более предпочтительно циклопентил.

Предпочтительно R⁷ представляет собой H или алкил, более предпочтительно H или метил, а еще более предпочтительно H.

В одном из предпочтительных вариантов изобретения один из R⁴ и R^4' представляет собой алкил, а другой представляет собой H или алкил.

В другом предпочтительном варианте изобретения каждый из R⁴ и R^4' независимо представляет собой алкил. Более предпочтительно R⁴ и R^4', оба, представляют собой метил.

В другом предпочтительном варианте изобретения R⁴ и R⁴, оба, представляют собой H.

В другом предпочтительном варианте изобретения R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-циклоалкильную группу, а более предпочтительно спиро-C_3-6циклоалкильную группу. Еще более предпочтительно R⁴ и R^4', взятые вместе, образуют спиро-C₃ или C₄циклоалкильную группу, а более предпочтительно C₃циклоалкильную группу.

Предпочтительно R⁶ представляет собой OMe или F.

Предпочтительно R¹⁸ представляет собой метил или CH₂CH₂OH.

В одном из предпочтительных вариантов изобретения соединение формулы VI выбрано из таких соединений, как

254	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
195	4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
221	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
373	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-фтор-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
374	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-фтор-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
375	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-3-метоксибензамид

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

В одном из особенно предпочтительных вариантов изобретения указанным соединением является соединение [254] или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир.

В одном из наиболее предпочтительных вариантов изобретения указанным соединением является HCl-соль соединения [254], то есть 4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид · HCl.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из таких соединений, как

Соединение №	Название
254	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
218	(±)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
195	4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
221	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
371	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
372	4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
345	4-(9-циклопентил-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]бензамид
373	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-фтор-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
374	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-фтор-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
194	(±)-4-(9-циклопентил-5,7,7-триметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
186	(±)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
375	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-3-метоксибензамид
376	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-морфолинобензамид
347	(R)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(4-хинуклидин-3-ил)бензамид
348	(S)-4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-3-метокси-N-(хинуклидин-3-ил)бензамид
377	4-(9'-циклопентил-5'-метил-6'-оксо-5',6',8',9'-тетрагидроспиро[циклобутан-1,7'-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин]-2'-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
378	4-(9-циклопентил-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-((транс)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-3-метоксибензамид
379	4-