Способ диагностики заболевания паркинсона у больных с нарушением функции обоняния

Способ диагностики заболевания паркинсона у больных с нарушением функции обоняния

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно оториноларингологии, и может быть использовано для раннего выявления болезни Паркинсона.

В 1817 году Джеймс Паркинсон в своей книге «Эссе о дрожательном параличе» описал болезнь, в последующем названную в его честь - болезнь Паркинсона (далее - БП), и в 1877 г. Ж.Шарко дополнил клиническую характеристику заболевания.

На сегодня происхождение болезни Паркинсона остается до конца не изученным. Болезнь Паркинсона - чаще заболевание пожилых людей, зачастую развивается в возрасте 70-80 лет. Однако в последние десятилетия болезнь Паркинсона неуклонно «молодеет», и поэтому нередки случаи возникновения паркинсонизма на шестом десятилетии жизни и даже раньше.

Известно, заболеваемость БП с каждым годом растет быстрее, чем население стареет, поражая примерно 1 из 1000 людей в возрасте старше 55 лет, а в возрасте 65 лет и старше 1 из 100 страдает болезнью Паркинсона. Лишь в 20% случаев удается диагностировать заболевание в возрасте до 50 лет и 0,8-10% до 40 лет.

В основе заболевания лежит прогрессирующая дегенерация нейронов, продуцирующих дофамин и другие моноамины, в определенных отделах центральной нервной системы, а также в периферических нервных ганглиях внутренних органов (желудочно-кишечный тракт и др.).

Распознавание начальных проявлений заболевания осуществляется крайне редко. Начало заболевания развивается субклинически и может пройти несколько лет до появления первых симптомов данного недуга. На сегодняшний день не существует каких-либо анализов, тестов, позволяющих достоверно диагностировать болезнь Паркинсона комплексно на до клиническом этапе.

Во всем мире ученые занимаются поиском алгоритма ранней диагностики болезни Паркинсона и других форм паркинсонизма, имеющих общие черты, с целью подбора адекватных профилактических мер, позволяющих замедлить развитие инвалидизирующего заболевания путем назначения соответствующего лечения.

Из практики известно, что в субклиническом периоде болезни Паркинсона нет ярких симптомов, характерных для стадии разгара заболевания, и соответственно число погибших двигательных нейронов не так велико, чтобы вызвать такие симптомы, как регидность мышц, тремор, скованность движений, нарушение равновесия, маскообразное выражение лица и т.д.

В период разгара болезни Паркинсона появляются такие симптомы, как нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, слабость, нарушение сна по типу дневной сонливости и инсомнии, нарушение функции обоняния, депрессия, тревога, синдром беспокойных ног, нарушение мочеиспускания, сексуальная дисфункция, ортостатические гипотензии, тремор покоя, брадикинезия, мышечная ригидность, постуральные нарушения и другие симптомы, являющиеся результатом прогрессирующей дегенерации нервных клеток.

Болезнь Паркинсона относится к группе инвалидизирующих заболеваний и может развиваться от нескольких месяцев до десятка лет, проявляя себя тяжелыми изменениями в двигательной сфере или незначительными их нарушениями.

Несмотря на значительный прогресс в сфере медицины, в настоящее время диагностика болезни Паркинсона на ранних этапах развития является сложной задачей из-за отсутствия специфических лабораторно-диагностических критериев, позволяющих на начальном этапе установить правильный диагноз.

Поскольку данное заболевание имеет особенность при прогрессировании выводить пациента в состояние инвалидизации - беспомощности, классический способ диагностики БП имеет существенный недостаток из-за того, что клинические симптомы БП развиваются при дегенерации 80% и более нейронов черной субстанции головного мозга, причем данный процесс является необратимым и неуклонно ведет к гибели больного.

Поэтому задача поиска ранних диагностических критериев и разработки новых схем профилактики болезни Паркинсона является актуальной.

Проблемы диагностики БП на ранней стадии возникают не только из-за неярких проявлений в период начала заболевания, зарождающегося на клеточном уровне, но и из-за сложности анатомических структур нервной системы.

При патологическом процессе возникают изменения в нейронах, которые приводят к нарушению функции органов, контролируемых данным концевым отделом нервной системы.

Наиболее перспективным способом ранней диагностики болезни Паркинсона является оценка таких немоторных проявлений, как проблемы обоняния, сна и др.

Известно, волосковые клетки располагаются на конце периферического отростка обонятельной клетки обонятельного нерва и являются высокодифференцированными периферическими нейронами, располагающимися в толще слизистой оболочки верхней носовой раковины.

Обонятельная слизистая покрывает зону площадью около 2 см² в области верхушки каждой носовой полости и простирается в сторону верхней носовой раковины и носовой перегородки.

При проникновении растворенных в секрете желез Боумана, ароматических веществ в верхний носовой ход, происходит возбуждение обонятельных рецепторов (биполярных нейронов) через воспринимающую поверхность волосковых клеток.

Далее возбуждение подобно центробежной силе передается через комплексы аксонов, образующих видимые глазом нити (fila olfactoria) к мозгу через отверстия пластинки решетчатой кости, присоединяясь к обонятельной луковице (bulbus olfactorius).

Известно, что скорость проведения импульсов по этим нервам самая низкая в сравнении с остальными нервными стволами. Первый нейрон вступает в контакт со вторым нейроном - митральными клетками обонятельной луковицы, которая является выпячиванием концевого мозга (telencephalon).

Обонятельная луковица может располагаться, частично погружаясь в носовую полость, кзади переходя в обонятельный тракт (tractus olfactorius), проходящий в одноименной борозде (sulcus olfactorius). Аксоны второго нейрона частично образуют синаптическую связь с третьим нейроном (обонятельный тракт), продолжающимся, уплощаясь, в обонятельный треугольник или бугорок (trigonum, s.tuberculum olfactorium), примыкающий к переднему продырявленному веществу (substantia perforata anterior).

Trigonum olfactorium преимущественно состоит из нервных клеток, на которых заканчивается часть волокон обонятельного пути.

В обонятельном треугольнике, разделенном на три обонятельные полоски, волокна различными путями достигают коркового конца обонятельного анализатора - крючка, uncus (извилины около аммонова рога). Вторые и третьи нейроны обонятельного тракта признаны «первичными» центрами обоняния.

Известно, что обонятельные волоски, канатик, бугорок по своему морфологическому строению и происхождению представляют собой часть коры головного мозга. Данный факт имеет значимое диагностическое значение при дифференциации заболеваний нервной системы.

Аксоны третьих нейронов и частично вторых, огибая мозолистое тело сверху и снизу, идут к вторичным корковым обонятельным центрам, к которым относятся извилины медиобазальной поверхности височной доли (парагиппокампова и грушевидная) и аммонов рог (гиппокамп), входящие в старую кору.

Аммонов рог является одной из важных структур лимбической системы и считается наиболее эпилептогенной частью головного мозга. При патологических процессах возникают припадко-подобные состояния, характеризующиеся на электроэнцефаллограмме синхронизированными разрядами биоэлектрической активности.

Приступы также могут заключаться в коротких абсансах или сноподобных состояниях, ощущениях отчуждения, преходящих макро- и микропсиях, переживании dejavu и транзиторных депрессиях, иногда сопровождающиеся нарушениями обоняния, а также оральными движениями, оценка топической симптоматики также имеет существенное диагностическое значение.

Далее три обонятельные полоски продолжают свое движение к корковому концу обонятельного анализатора: латеральная к миндалевидному телу, corpus amygdaloideum; промежуточная в нервных клетках переднего продырявленного вещества, substantia perforate anterior и медиальная направляется на медиальную поверхность полушария, под клюв мозолистого тела.

Отсюда одни волокна следуют в septum pellucidum, а затем по fornix и fimbria hippocampi достигают коркового конца обонятельного анализатора, другие волокна идут в составе striae longitudinales mediates и по связочковой и зубчатой извилинам также достигают обонятельного анализатора (uncus).

Соединение обонятельных центров друг с другом коллатералями имеет важное клинико-диагностическое значение, особенно значимо в период реабилитации больных.

Таким образом, обонятельная зона, располагающаяся в области верхней носовой раковины, представляет собой единое целое с корковыми центрами. Нарушение в любой зоне анатомических структур приводит к развитию нарушения функции обоняния.

Ранее было известно - гипосмия или аносмия может являться следствием различных патологических состояний, вовлекающих обонятельную зону, а при отсутствии изменений со стороны полости носа и околоносовых пазух закономерно возникает необходимость исключить неврологические расстройства.

Однако при классическом неврологическом обследовании больных с нарушением функции обоняния осуществляется поиск «грубых» изменений со стороны ЦНС, а при отсутствии таковых выставляется диагноз - гипо- или аносмия неясной этиологии.

Исследования Тихоокеанского научно-исследовательского института здоровья в Гонолулу показали возможную связь гипо- или аносмии с дегенеративными процессами в экстрапирамидной системе и могут являться ранними симптомами БП.

Болезнь Паркинсона, относящаяся к синуклеинопатиям, характеризуется накоплением белка альфа-синуклеина и формированием внутри глиальных клеток нитевидных структур диаметром 20-40 нм.

Концепция Braak и соавт. при болезни Паркинсона объясняет восходящий тип патологического нейро-дегенеративного процесса - от каудальных отделов ствола мозга (тонкие изменения в проекционных нейронах и структурах обонятельного комплекса) к коре большого мозга.

Премоторная стадия болезни может занимать до 8 лет.

К моменту манифестации симптомов нейродегенерация, носящая нелинейный характер, развивается стремительно, вызывая гибель большей части нейронов. В связи с данным утверждением очевидно - попытки нейропротекции на более поздней стадии не могут быть успешными.

Исследования Тихоокеанского научно-исследовательского института здоровья об гипо- и аносмии можно представить как ранний симптом заболевания Паркинсона, появляющегося до развития основных симптомов за 2-8 лет, однако недостатком данного метода является высказанное лишь предположение о возможном развитии заболевания, а также не достоверность данного способа диагностики, так как нарушение обонятельной функции может сопровождать и другие патологические состояния, а также вопрос восходящего патологического процесса остается дискутабельным, вследствие того, что нейро-дегенеративные изменения в нервной системе носят общий - системный характер и не могут возникать изолированно в отдельном участке нервного волокна или группы нейронов.

Процесс поражения нервной системы при болезни Паркинсона происходит медленно с вовлечением все большего количества нервных клеток. Пораженные дегенерацией клетки утрачивают функцию, следовательно, чем меньше в органе представлено клеточных элементов, тем быстрее будет утрачена его функция при развитии патологии.

Обонятельные клетки, также как и другие нейроны, поражающиеся на ранних этапах развития болезни Паркинсона, теряют свою функциональную активность, при этом утрата обоняния возникает постепенно с изменения порога чувствительности ароматических веществ.

При изучении и оценке обонятельного анализатора необходимо учитывать, что в процессе онтогенеза возникают изменения его функции, которые нельзя расценивать как патологию.

Еще в 1904 году Vashid выявил с помощью осмоэстезиометра значительное снижение обонятельной функции при старении. Дальнейшие исследования подтвердили данное наблюдение, однако отметили не одинаковую динамику порога обонятельной функции во всех возрастных группах и определили зависимость от пола, так женщины имели более острое обоняние, чем мужчины.

По данным А.И.Бронштейн, острота обоняния повышается к 6-ти летнему возрасту, затем отмечается постепенное снижение и к старости - угасание. Наиболее функциональной обонятельная система становится в период половой зрелости примерно до 45 лет, и снижение начинается с 45-50 летнего возраста и особенно резкое снижение отмечается в 70 летнем возрасте. Данный факт необходимо учитывать при оценке функции обоняния.

А.И.Бронштейн, одним из первых, предложил методику исследования обоняния при помощи набора из 8-ми пахучих веществ в определенной последовательности от самого слабого №1 до самого сильного №8 (Бабияк В.И., Накатис Я.А., «Профессиональные болезни верхних дыхательных путей и уха», Гиппократ, 2009, стр.342).

Ароматические вещества располагались в следующей последовательности: хозяйственное мыло, розовая вода, горькоминдальная вода, деготь, скипидар, 10% водный раствор аммиака, уксусная кислота и хлороформ. Было установлено, что ароматы №1-5 воспринимаются обонятельным нервом, 6 и 7 обонятельным и тройничным, а 8-й обонятельным и языкоглоточным нервами.

Данный способ диагностики позволяет дифференцировать ряд заболеваний, при которых происходит выключение обонятельного нерва и сохранение функций тройничного и языкоглоточного нервов, при этом пациент зачастую путает ароматы, воспринимая их в искаженном виде.

Данный способ до сегодняшнего дня считается уникальным и лишь совершенствуется учеными всего мира, с целью определения более тонких - пороговых изменений ощущения запахов, которое может быть применено, например, для диагностики болезни Паркинсона.

Можно оценивать обонятельный порог, способность к различению и отождествлению запахов.

Нарушение сна по типу дневной сонливости, инсомнии и синдрома беспокойных ног являются проявлениями БП в 19% случаев.

Следовательно изучение структуры сна у больных с гипо- и аносмией является актуальным.

При БП к наиболее частым парасомниям относятся двигательная активность во сне, периодические движения конечностей, ночная миоклония, ночные кошмары, ночные галлюцинации, панические атаки и т.д.

Психомоторное возбуждение во сне может проявляться сноговорением, стонами, криком, движениями конечностей и туловища, зачастую активными. Во время ночных кошмаров больные способны совершать защитные действия, проявляющиеся ударами рук, ног и т.д.

Парасомнии, возникающие не ранее 90-й минуты после засыпания, могут продолжаться недолго и при пробуждении больной, как правило, находится в ясном сознании, не теряя ориентации во времени и пространстве.

Двигательная активность во сне может возникать на фоне отсутствия мышечной атонии, развивающейся во сне, во время которого человек видит сновидения. В то время как в норме мышечная атония блокирует любые движения (за исключением движений глаз или отдельных мышечных подергиваний) даже во время кошмарных сновидений.

Обеспечение мышечной атонии осуществляется взаимодействием между структурами педункулопонтинного ядра и бульбоспинальной ингибиторной зоной. Бульбоспинальная ингибиторная зона через глицинергический путь вызывает активное торможение двигательных нейронов передних рогов.

Нарушение связей педункулопонтинного ядра, вследствие дегенерации глутаматергических нейронов, с медиальным сегментом бледного шара или бульбоспинальной зоной приводит к появлению двигательной активности во время сновидений.

Нарушения сна и бодрствования могут являться ранними недвигательными проявлениями начала болезни Паркинсона (20%).

Однако эти расстройства, практически, не диагностируются и, как правило, пациент связывает данное состояние с переутомлением, увеличением физической нагрузки, стрессом и т.д., тем самым недооценивая важность данных симптомов для ранней диагностики заболевания.

Chaudhuri K.R. с соавторами установили, что в основе расстройств сна лежат структурно-функциональные нарушения в системе нисходящих связей нейронов гипоталамуса с дофаминергическими нейронами вентральной покрышки, а также восходящих стволово-таламо-корковых проекций. Нарушения нейромедиаторных систем (норадренергической, серотонинергической, ацетилхолинергической, глутаматергической) вследствие дегенерации ядер ствола мозга играют одну из решающих ролей в патофизиологии нарушения сна и бодрствования.

Для болезни Паркинсона характерно нарушение ночного сна, сменяющееся дневной сонливостью, возрастающее с увеличением длительности болезни, а также наличие симптомов акатизии, сенсорных нарушений, никтурии, ночной и утренней дистонии, утреннего тремора и синдрома «беспокойных ног».

Способ полисомнографии позволяет во время сна прослеживать различные изменения функциональных систем организма (Дорохов В.Б., Институт Высшей нервной деятельности и Нейрофизиологии РАН, Москва; Физиология человека, 2002, т.28, №2, стр.105-112).

Полиграфическая регистрация различных физиологических и поведенческих показателей деятельности является уникальным экспериментальным подходом для исследования взаимоотношений между мозгом, различными системами организма и психикой человека. Проведение полисомнографического способа обследования стало возможным, благодаря бурному развитию компьютерных технологий.

Диагностика расстройств сна проводится в ночное время.

Метод основан на одномоментной регистрации большого количества физиологических параметров.

Стандартное полисомнографическое исследование предусматривает сбор и анализ информации о: а) структуре сна пациента, б) особенностях дыхания пациента, в) сердечной деятельности, г) оксигенации артериальной крови.

В полисомнографическом обследовании можно выделить три последовательных этапа:

1. Регистрация данных. Полисомнографическое обследование включает в себя видеомониторирование и регистрацию более 20 параметров: электроэнцефалограммы (ЭЭГ); электроокулограммы (ЭОГ); электромиограммы (ЭМГ); ороназального воздушного потока; грудного и брюшного дыхательных усилий; электрокардиограммы (ЭКГ); сатурацию артериальной крови (SaO₂); актограмму и другие показатели.

2. Анализ данных. Анализ ПСГ-записи и определение стадий сна осуществляют вручную (мануально) или автоматически по специальным алгоритмам в соответствии с критериями, предложенными группой экспертов под руководством A.Rechtschaffen и А.Kales.

При анализе ПСГ-записи ее разбивают на эпохи длительностью 30 секунд и для каждой эпохи последовательно определяют стадии сна. Результаты построения профиля сна представляют в виде гипнограммы, на которой в сжатом виде можно видеть динамику стадий сна.

В компьютерных программах имеются алгоритмы, позволяющие автоматически определять отдельные физиологические паттерны (события) важные для описания сна, а затем на основании выделенных паттернов строить компьютерный профиль сна. Гистограммы для этих событий дают дополнительную информацию об изменениях физиологических систем организма на разных стадиях сна. Результаты автоматического распознавания событий, важных для описания сна, представляют в виде гистограмм и сохраняются в отдельном файле в текстовом формате.

3. Клиническое заключение. По результатам анализа ПСГ-записи пишут клиническое заключение. Существуют общепринятые показатели, которые должны быть отражены в тексте заключения. Наличие в программе возможности создания автоматизированного заключения значительно ускоряет его написание и позволяет включать в заключение подробные результаты количественного анализа данных.

Для автоматического распознавания функциональных состояний организма существуют две возможности создания нового алгоритма на основе алгоритмов для автоматического определения стадий сна.

Первый способ довольно трудоемкий, так как требует длительной настройки алгоритмов распознавания.

Второй способ более прост - для создания нового алгоритма часть записи обрабатывают мануально, и на основе полученного образца программа автоматически создает новый компьютерный алгоритм для конкретного испытуемого. Опыт показал, что качество автоматического анализа в этом случае довольно высоко и почти не отличается от мануального анализа.

Универсальные возможности ПСГ полиграфов можно использовать для диагностики патологий сна.

Так, например, при помощи полисомнографии, возможна идентификация недавно установленного маркера болезни Паркинсона - гиперэхогенности черной субстанции ствола мозга, однако чувствительность данного способа может быть отмечена и при других экстрапирамидных нарушениях, и, следовательно, нуждается в уточнении и дифференциации данного симптома с помощью других добавочных методов исследования.

Известно, что при БП нарушаются функции мышц гортани, что рано или поздно приводит к осиплости голоса. Основанные на этом факте попытки ранней диагностики заболевания по изменениям голоса уже проводились, однако были безуспешны.

Профессору Университета Хайфы Shimon Sapir удалось это сделать, применив альтернативный подход к анализу голоса и разработав программное обеспечение, выявляющее его характерные изменения до того, как они становятся различимы на слух.

Проведенные в Израиле и США испытания этой способа подтвердили его эффективность.

По мнению разработчиков, способ предполагают использовать для обследования людей с наследственной предрасположенностью к заболеванию, с возможным применением его в национальных скрининговых программах.

Однако утверждение о ранней диагностике может оставаться спорным, так как нарушение функции мышц гортани возникает при значительных дегенеративных поражениях нервной ткани.

Дегенерирующие заболевания центральной нервной системы могут иметь в своей основе инфекционное или аутоиммунное происхождение. Генетические и экологические факторы могут способствовать развитию и прогрессии болезни Паркинсона и его осложнений.

В ходе многочисленных исследований ученые обнаружили ассоциации различных заболеваний с аллелями локусов супергена HLA. Позже были сделаны выводы о возможной роли инфекционного фактора в развитии аутоиммунных процессов, лежащих в основе заболевания нервной системы, что может также подтверждать иммуногенетическую версию развития патологий.

В основе поражения нейронов черной субстанции мозга, контролирующей двигательную активность, лежит нарушение антигенного распознавания и срыв толерантности. Наличие определенных аллелей в HLA генотипе можно расценивать как фактор развития болезней. Изучение связей отдельных аллелей, гаплотипов, генотипов с возникновением различных заболеваний позволило охарактеризовать дополнительные диагностические маркеры для них.

Например, HLA-DQB 1*0602 аллель связан с катаплексией (кататонией) у больных нарколепсией, а также является одним из маркеров предрасположенности к рассеянному склерозу.

Патогенез аутоиммунных заболеваний зависит от генерации аутореактивного иммунного ответа. В норме уничтожение аутореактивных клеток происходит путем апоптозной делеции.

Известно, что частота аутореактивного ответа повышается с возрастом, хотя зачастую не приводит к патологическим состояниям. Возникновение аутореактивных иммуноцитов - необходимое, но не единственное условие развития аутоиммунного заболевания. Необходимо учитывать, что лишь часть влияния генотипа может быть объяснена действием генов локуса HLA, 30-50% общего генетического вклада приходится на локус HLA-DR4.

Ревматоидный артрит, относящийся к системным заболеваниям, считается аутоиммунной патологией, приводящей к хроническому воспалению суставов. Ревматоидный артрит является HLA-B*27 ассоциированным заболеванием, то есть риск возникновения болезни резко повышается, если в геноме присутствуют аллели HLA-B*27.

Реактивный артрит также на сегодняшний день считается HLA-B*27 ассоциированным заболеванием, развивающимся после перенесенной острой кишечной или мочеполовой инфекции.

Тест на HLA-B*27 - при аутоиммунных заболеваниях расценивается как генетический маркер предрасположенности. У пациентов, страдающих воспалительным артритом позвоночника и суставов, наличие HLA-B*27 свидетельствует о возможном развитии заболевания из группы серонегативных спондилоартропатий.

Данная группа включает анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит и болезнь Рейтера. Положительный тест на HLA-B*27 - при анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бехтерева) может отмечаться до 90% случаев, однако, данный ген не является единственным маркером того или иного заболевания, а расценивается как дополнительный диагностический маркер при комплексном обследовании.

Отсутствие HLA-B*27 в генотипе пациента тем не менее не гарантирует защиты от данной патологии.

По данным зарубежной литературы, в 47-60% больные с передними увеитами являются носителями HLA-B*27 аллели.

При идиопатической воспалительной миопатии - дерматомиозите также выявляется сцепленность с некоторыми аллелями локуса HLA, так определена строгая ассоциация гаплотипа HLA - DRB1*0301, DQA1*0501, DQB1*0201 у больных с наличием миозит-специфических аутоантител, особенно против гистидил-тРНК-синтетазы, аланил-тРНК-синтетазы и тРНК, причем корреляция более тесная с миозит-специфическими аутоантителами, чем с самой болезнью. Причем встречаемость HLA-DMA*0103-43%, в то время как у здоровых всего 8% и DMB*0102 20%, в сравнении с 3% здоровых.

Аутоиммунная патология, характеризующаяся кожным и висцеральным фиброзом, системная склеродермия, также считается генетически запрограмированным заболеванием в патогенезе, которого большую роль играют гены главного комплекса гистосовместимости. У всех пациентов выявляются аллели HLA - DRB1*1602, DQA1*050l и DQB1*0301.

Так же идентифицирован гаплотип по аллелям HLA класса II DRB1*1302, DRB1*0604 у пациентов, в организме которых образуется антифибрилларин (AF). Для большинства пациентов AF-позитивных характерна независимая ассоциация двух аллелей локуса HLA-DQB1*0604, HLA-DQB 1*0301, HLA-DQB1*0602 или HLA-DQB1*0302. При системной склеродермии как и для большинства аутоиммунных заболеваний имеет значение уровень экспрессии IL-4, который выступает в роли стимулятора синтеза коллагена.

В силу представленных данных рассматривать вклад только аллелей HLA-гена в формирование заболеваний, в том числе аутоиммунных - неверно. Гены главного комплекса гистосовместимости располагаются на коротком плече шестой хромосомы человека (6р21.3) и индуцируют выработку в организме специфических белков - лейкоцитарных антигенов человека.

Иммуногенетические исследования имеют колоссальное значение для практической медицины, так как HLA-антигены являются индивидуальным паспортом клеток. HLA - антигены представляют собой гликопротеиды и кодируются только соответствующим HLA - геном шестой хромосомы. Индивидуальность данного комплекса можно сравнить с отпечатками пальцев, которые позволяют безошибочно идентифицировать личность.

Способ HLA типирования (фиг.1) считается уникальным во всем мире, например, при трансплантации донорских органов, осложняющейся огромным числом возможных сочетаний HLA-антигенов, определяющих строгую антигенную индивидуальность.

Данный способ может применяться для диагностики заболевания, однако проведение исследования возможно только в комплексе, так как выявление варианта HLA-DRA можно расценивать как фактор возможного развития болезни. Обнаружение определенных аллелей генов с целью диагностики может быть использовано в комплексе с другими методами исследования, как генетические маркеры.

Необходимо учитывать, что клинические проявления аутоиммунных заболеваний находятся под контролем определенных ассоциаций, и каждый вид патологии определяется комбинацией этих генов.

Больные аутоиммунными заболеваниями отличаются набором специфических аллелей генов, однако рассмотрение патологии в отрыве от клинических проявлений не может быть ранним признаком болезни Паркинсона, так как частота встречаемости локусов при патологиях, сходных по аутоиммунному механизму, может быть одинаковая. Это объясняет необходимость комплексной оценки молекулярно-генетических анализов и данных объективного обследования.

В публикации «Researchers Find Connection between Parkinson's Disease and Immune System-Related Gene» представлено новое исследование, выявляющее вариант HLA-DRA локуса, как фактор риска развития болезни Паркинсона. Данные подтверждаются обследованием около 4000 участников, набранных по клиникам в Орегоне, Вашингтоне, Нью-Йорке и Грузии (http://www.ninds.nih.gov/news_and_events/news_articles/HLA_gene_parkinson_risk.htm).

Сравнительное исследование в области иммуногенетики, проведенное Hamza et al., на большой выборке пациентов (2 000) и здоровых доноров, показало значительную ассоциацию генов SNCA rs356220 SNP и HLA-DRA rs3129882 SNP с болезнью Паркинсона (Hamza et al. (2010), Nature Genetics, 15 August doi:10.1038/ng.642).

Также исследованиями подтверждается статистически значимое увеличение DQB1*06 аллели (р=0,002) при болезни Паркинсона, что свидетельствует о связи заболевания с иммунной системой.

При болезни Паркинсона выявлено снижение активности митохондриального комплекса I в тромбоцитах, а также уровня тирозин-гидроксилазы, дофамина, рецепторов к дофамину в лимфоцитах и цистеин-деоксигеназы в плазме крови.

Болезнь Паркинсона характеризуется патоморфологическими изменениями со стороны нервной системы, так в черном веществе и бледном шаре головного мозга возникают дегенеративные изменения и гибель нервных клеток, в цитоплазме нейронов обнаруживают тельца Леви, на месте погибших клеток возникают разрастания глиальных элементов или остаются пустоты.

Известно, что стадия заболевания, обусловленная развитием патоморфологических изменений в клетках, характеризуется необратимыми изменениями, прогрессирующими с течением времени и влекущими за собой неврологические осложнения.

Исследователями Каролинского института установлено, что нейродегенеративное заболевание, болезнь Паркинсона, частично может быть объяснена воспалением мозга. Ученые объясняют данное утверждение активацией клеток микроглии в головном мозге, которая может вызвать воспаление, приводящее к гибели нейронов. Проведенные в Гарварде исследования («Neurology») доказали снижение риска заболеваемости (до 40%) людей болезнью Паркинсона при использовании противовоспалительного эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов, и также продолжается изучение их потенциала для профилактики рака прямой кишки, и лечения других состояний, таких как рак и сердечно-сосудистые заболевания.

Известно, что на ранней стадии болезни Паркинсона в организме человека начинают образовываться антитела для нейтрализации амилоид-образующего белка альфа-синуклеина.

Возможность образования антител в организме можно расценивать как результат воспалительной реакции, аутоиммунного происхождения. Аутоиммунные реакции выполняют «защитную» роль, приводя к поражению или дегенерации жизненно важных органов.

Пусковым моментом для начала аутоиммунных процессов может являться инфекционное воспаление. В период заболевания ОРВИ у пациентов зачастую возникает нарушение функции обоняния.

Гипо- и аносмия могут развиваться после ранее перенесенной острой респираторной вирусной инфекции, протекающей на фоне гипертермического синдрома. Так больные, обследованные в СПб НИИ ЛОР, отмечали в анамнезе в период острого заболевания заложенность носа, аносмию, обильную ринорею, головную боль, слабость, сонливость и повышение температуры тела выше 38,5°С.

Известно, что температурная реакция обеспечивается в первую очередь IL-1β, который считается мощным пирогеном, при значительном увеличении которого возникают состояния способные привести к денатурации белковых молекул, что неизменно приводит к гибели клеток - апоптозу.

На сегодняшний день известно множество вирусов, при внедрении которых происходит выброс IL-1β, обеспечивающего гиперэргическую реакцию и целый каскад иммунологических реакций, направленных в первую очередь на «защиту» организма с целью вытеснения патогенов. Крупные повреждения тканей, либо генерализация воспаления, вследствие неадекватного функционирования местных защитных механизмов, ведут к появлению IL-1 в циркуляции и его системному действию, связанному с активацией острофазового ответа на уровне организма и стимуляцией функций различных органов и систем, необходимых для обеспечения иммунологических реакций.

В этом плане системное действие IL-1 затрагивает следующие основные изменения регуляции постоянства внутренней среды организма, которые взаимосвязаны и могут быть определены как: 1) активация нейроэндокринной системы, 2) перестройка иммунопоэза и иммуностимуляция, 3) изменение синтеза острофазовых белков в печени, 4) изменение числа циркулирующих лейкоцитов и стимуляция костномозгового кроветворения.

Повышение температуры тела служит одним из первых признаков распространения воспалительного процесса. Пирогенность является одним из важных свойств IL-1, и эта функция в течение многих лет считалась главной характеристикой молекулы.

IL-1 не проникает через гематоэнцефалический барьер, а воздействует на нейроны особой зоны переднего гипоталамуса в области терморегуляторного центра, индуцируя целый каскад изменений с участием продукции других цитокинов и, в конечном итоге, синтез простагландина Е2.

Кроме влияния на терморегуляторный центр IL-1 вовлечен в многочисленные нейрогуморальные связи гипофиз-гипоталамического узла. Введение IL-1 вызывает увеличение синтеза ряда нейромедиаторов, повышение уровней АКТГ и кортикостерона в плазме за счет индукции кортикотропин-рилизинг фактора в гипоталамусе, хотя описано и прямое действие IL-1 на кору надпочечников.

IL-1 имеет множество центральных эффектов, приводящих к изменению некоторых поведенческих реакций, к индукции медленно-волнового сна, утрате аппетита, и направленных на полную мобилизацию защитных сил для борьбы с инфекцией.

Центральные проявления действия IL-1 могут отчасти объяснить эмоциональные и поведенческие сдвиги, наблюдаемые во время протекания инфекционных заболеваний. В естественных условиях синтезируемый на периферии и циркулирующий в крови IL-1 не проникает в мозг.

Однако, по данным В.А.Лесникова, экспериментальное введение IL-1 непосредственно в желудочки мозга вызывает изменения терморегуляции и показателей иммунного ответа. В последнее время доказано, что IL-1 может синтезироваться в мозгу в основном глиальными клетками, и это отражает развитие острофазового ответа на периферии.

Кроме того, в различных структурах головного мозга показано наличие экспрессии функционально активных рецепторов IL-1 I типа. Синтез и действие IL-1 в мозгу представляют собой особую изолированную внутримозговую систему регуляции, так как IL-1 не проникает из кровотока в мозг и наоборот. При этом передача активирующих и регуляторных сигналов на периферию к органам и клеткам иммунной системы происходит через нейтральные связи и синтез нейромедиаторов в области периферических нервных окончаний.

Пул синтезируемого в мозгу IL-1 прямо не связан с пулом данного цитокина на периферии, хотя они зависят друг от друга.

Таким образом, местно цитокины семейства IL-1 ответственны за все последовательные этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, обеспечения его локализации и удаления, а затем восстановления поврежденной структуры тканей, где бы ни развивалась воспалительная реакция, включая ткань мозга.

В случае несостоятельности местных защитных реакций воспаление продолжает развиваться, провоцируя увеличение синтеза цитокинов. Воспалительная реакция, сопровождающаяся гипертермическим синдромом в ткани мозга, приводит к поражению клеточных структур, и сигнальная система цитокиновой защиты поворачивает свои резервы вспять против своего собственного организма.

Цитокины представляют собой регуляторные пептиды, продуцируемые клетками организма. К цитокинам относятся простые полипептиды, более сложные молекулы с внутренними дисульфидными связями и белки, состоящие из двух и более одина