Получение шипучего ибупрофена с высокой степенью растворимости и способ его получения

Получение шипучего ибупрофена с высокой степенью растворимости и способ его получения

Реферат

Настоящее изобретение относится к шипучим лекарственным формам с ибупрофеном в качестве активного ингредиента, которые быстро растворяются в воде с образованием прозрачного раствора, и к упрощенному процессу их получения.

Ибупрофен (2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота) представляет собой известный нестероидный активный ингредиент, который в течение многих лет с успехом используется в качестве болеутоляющего и противовоспалительного агента. Его применяют, среди прочего, для лечения головных болей и боли, опуханий и лихорадочных состояний, вызванных воспалением.

При лечении боли желательно обеспечить быстрое нарастание уровня ибупрофена в крови. Экспериментальные исследования показали, что повышенный уровень ибупрофена в плазме усиливает его болеутоляющее действие. Изучение многочисленных лекарственных форм показало, что в растворенной форме ибупрофен снимает боль быстрее, чем в форме драже или таблетки, покрытой оболочкой.

Известно, что из всех лекарственных форм шипучие таблетки, растворенные в воде, наиболее быстро приводят к установлению высокого уровня активного ингредиента в крови. Поэтому они особенно показаны в тех случаях, когда требуется быстрое и безопасное облегчение боли. Растворенный активный ингредиент быстро переносится относительно большим объемом жидкости через желудок в верхний отдел кишечного тракта, где в основном происходит всасывание ибупрофена.

Однако ибупрофен представляет собой органическую кислоту и фактически нерастворим в воде. Только в диапазоне pH около 6 и выше он постепенно растворяется с образованием соли. Быстрое и безопасное растворение ибупрофена особенно важно при разработке шипучей таблетки, потому что нерастворенные частицы активного ингредиента продолжают адгезироваться к мембранам слизистой оболочки при питье. Вследствие того, что слюна имеет нейтральный или слабощелочной pH, эти частицы растворяются медленно, и при этом, помимо неприятного вкуса, вызывают жжение и местное раздражение мембран слизистой оболочки.

Получение растворимых солей ибупрофена и их применение в шипучих таблетках или гранулах, растворимых в воде, является объектом множества патентов и заявок на патент.

В документе DE 3638414 А1 описаны шипучие композиции с ибупрофеном в качестве активного ингредиента, которые содержат сильно основные аминокислоты аргинин или лизин в молярном избытке, что улучшает растворимость ибупрофена. Отмечено, что аргининовые и лизиновые соли ибупрофена не подходят для получения шипучих композиций, поскольку они не обеспечивают полного растворения ибупрофена. Указанные композиции содержат гидротартрат натрия в качестве кислого компонента. Поскольку стоимость аргинина и лизина, несомненно, выше стоимости активного ингредиента ибупрофена, эти компоненты являются слишком дорогими для использования в качестве фармацевтических наполнителей.

В ЕР 0369228 А1 описана шипучая лекарственная форма ибупрофена, которая включает основный гранулированный материал, содержащий активный ингредиент, и кислый компонент. Для получения основного гранулированного материала водорастворимую соль ибупрофена гранулируют вместе с носителем и стабилизатором, на гранулы распыляют раствор карбоната натрия или калия и затем высушивают. Предпочтительными солями ибупрофена являются калиевая и, особенно, натриевая соли. Получение основных гранул трудоемко и дорого. В примере реализации показано, что получение гранул ибупрофена для производства 100000 таблеток требует в сумме 230 кг воды, которая испаряется в грануляторе с псевдоожиженным слоем при 100°С. Еще одна проблема связана с тем, что содержание воды в шипучих таблетках должно быть менее 0.5% по весу при хранении таблеток в упаковках с осушителем и менее 0.25% по весу при использовании блистерных упаковок.

Получение водорастворимых солей щелочных металлов ибупрофена известно, например, из US 4,859,704. Для этого ибупрофен суспендируют в воде и нейтрализуют, например, путем добавления гидрокарбоната натрия или калия. В процессе этой реакции образуется соответствующая соль ибупрофена и высвобождается диоксид углерода и вода. Высвобождение диоксида углерода является основной проблемой в процессе промышленного производства. Например, если 400 кг ибупрофена вступает в указанную реакцию, образуется 44800 литров диоксида углерода. Это обуславливает необходимость осторожного и медленного проведения реакции.

Еще одним недостатком является необходимость высушивать продукт. Натриевая соль ибупрофена образует дигидрат, который содержит 13.6% масс. кристаллизационной воды и не подходит для получения стабильной шипучей таблетки, так как кристаллизационная вода не связывается достаточно прочно. Со временем часть воды выделяется и вступает в реакцию с шипучей основой таблетки. Таким образом, либо шипучие таблетки должны храниться в упаковках с осушителем, либо кристаллизационную воду перед обработкой необходимо удалить, что чрезвычайно дорого и требует больших временных затрат. Кроме того, ибупрофен-натрий имеет тенденцию прилипать к формам для таблетирования и поэтому его лишь с трудом можно спрессовать в таблетки, что затрудняет его переработку и приводит к необходимости использования больших количеств наполнителей. Еще один недостаток состоит в том, что ибупрофен-натрий очень медленно растворяется в воде. Кроме того, ибупрофен-натрий почти в три раза дороже, чем свободная кислота. Калиевая соль ибупрофена чрезвычайно гигроскопична, в результате чего ее высушивание также предполагает значительные издержки. Вследствие своей гигроскопичности эта соль не доступна на мировом рынке в коммерческом масштабе.

В международной заявке WO 94/10994 описаны шипучие таблетки с ибупрофеном на основе водорастворимых солей ибупрофена, таких как, например, натриевая соль, которые отличаются тем, размер кристаллов активного ингредиента составляет от 180 до 800 мкм. Предполагается, что относительно большой размер кристалла упрощает получение таблетки. Кристаллы желаемого размера получают путем растворения ибупрофена в избытке денатурированного спирта с последующей нейтрализацией гидроксидом натрия. Применение гидроксидов приводит к образованию воды, которую, так же как и избыточный спирт, необходимо удалять высушиванием. Для растворения медленно растворяющейся натриевой соли ибупрофена необходимо большое количество шипучей основы. Поэтому для производства таблеток на 200 мг ибупрофена необходимо затратить 1600 мг гидрокарбоната натрия, и общий вес таблетки равен приблизительно 2300 мг. Таким образом, таблетки получаются относительно большими, и поэтому их получение дорого. Кроме того, натриевая соль, полученная в результате реакции гидрокарбоната натрия с кислотой, и соответственно pH раствора шипучей таблетки дает соленый, неприятный вкус с привкусом мыла.

В ЕР 0667149 А1 описаны шипучие таблетки с ибупрофеном, которые содержат карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия. Для получения таблеток активный ингредиент или его соль гранулируют с основными компонентами и затем смешивают с гранулой кислоты, которую получают отдельно. Смесь затем формуют в таблетки. Гранулирование проводят в присутствии воды, что обуславливает необходимость дорогостоящего высушивания. Таблетки предположительно растворяются в воде за две минуты.

В документе US 6,171,617 описаны шипучие лекарственные формы ибупрофена, которые содержат две различные гранулы, (а) ибупрофен-содержащие гранулы и (b) шипучие гранулы, которые содержат кислый компонент и компонент, образующий диоксид углерода. Для получения гранулы с активным ингредиентом ибупрофен смешивают с основным носителем и затем гранулируют с водой или смесью вода-спирт. В качестве примеров предпочтительных основных наполнителей можно привести карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и ортофосфат натрия. После получения гранулы воду снова удаляют высушиванием. Два типа гранул соединяют и запаковывают в мешочки или прессуют в таблетки. Таблетки весят 3.3 г при содержании активного ингредиента 200 мг. Гранула, содержащая активный ингредиент (а), содержит ибупрофен в виде кислоты, но не в виде водорастворимой соли. Тем самым должно достигаться ступенчатое растворение гранул. Сначала растворяется шипучая гранула (b) и только затем - сам активный ингредиент.

Более того, известны шипучие таблетки, которые в качестве активного ингредиента содержат лизинат ибупрофена или аргинат ибупрофена. Эти соли дороги и плохо подходят для получения шипучих таблеток, поскольку они не обеспечивают полного растворения ибупрофена (DE 3638414).

Из изложенного выше видно, что получение шипучих лекарственных форм ибупрофена требует больших временных затрат и является дорогим. Поэтому, хотя активный ингредиент ибупрофен имеет явные преимущества по сравнению с такими активными ингредиентами, как ацетилсалициловая кислота и парацетамол, на рынке нет недорогих шипучих таблеток с приятным вкусом. Шипучая таблетка, содержащая 400 мг ибупрофена, была доступна в течение короткого периода, но не получила признания вследствие неприятного вкуса, тогда как шипучая таблетка, содержащая 600 мг, по этой причине даже не была выведена на рынок.

Задачей настоящего изобретения является получение доступных шипучих лекарственных форм ибупрофена, которые быстро растворяются в воде с образованием прозрачного раствора. Кроме того, раствор должен иметь приятный вкус, а производство должно быть экономичным. Дополнительной задачей настоящего изобретения является создание способа, обеспечивающего быстрое и недорогое производство таких таблеток. В частности, способ не должен включать дорогостоящие этапы высушивания.

Согласно настоящему изобретению эти задачи решены с помощью шипучих лекарственных форм ибупрофена, которые содержат

(a) гранулу, содержащую активный ингредиент, которая содержит ибупрофен и основный наполнитель, и

(b) шипучую гранулу, которая содержит кислый компонент и компонент, образующий диоксид углерода.

Указанные лекарственные формы отличаются тем, что указанная гранула, содержащая активный ингредиент, содержит ибупрофен в виде водорастворимой соли, предпочтительно калиевой соли ибупрофена или смеси солей калия и натрия. Лекарственные формы, содержащие активный ингредиент ибупрофен исключительно в форме калиевой соли или смеси солей калия и натрия, являются особенно предпочтительными. Калиевую соль и натриевую соль предпочтительно используют в молярном отношении калиевой соли к натриевой соли, равном от 1:0 до 1:1, особенно предпочтительно от 1:0.02 до 1:0.1, еще более предпочтительно 1:0.05.

Ибупрофен существует в двух стереоизомерных формах, R(-) форме и S(+) форме. R(-) форма является по существу менее фармакологически активной, чем S(+) форма. Если не указано другое, под ибупрофеном или солью ибупрофена подразумевается соответствующая рацемическая смесь. Все указанные количества относятся к рацемической смеси, при этом в случае солей, если не указано иное, даны соответствующие количества свободной кислоты. Вдобавок к рацемической смеси, использование S(+)-формы является предпочтительным. Ее используют во вдвое меньшем количестве, чем рацемическую смесь. Если не указано иное, под ибупрофеном в данной заявке подразумевается свободная кислота ибупрофена.

В качестве основного компонента гранула, содержащая активный ингредиент, предпочтительно содержит основание (основание 2), которое образует первое основание (основание 1) в ходе реакции с ибупрофеном. В процессе этой реакции ибупрофен переходит в соответствующую соль ибупрофена, а основание 1 образует основание 2 в результате присоединения протона.

В случае основного вещества, описанного ниже, предпочтительного в качестве основания 1, в качестве основания 2 могут образоваться: NaHCO₃, КНСО₃, двузамещенный цитрат калия, двузамещенный цитрат натрия, двузамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат калия, протонированные формы лизина, аргинина, физиологически приемлемые, основные органические амины, такие как меглюмин (N-метилглюкамин).

Поскольку основание 1 предпочтительно используют в избытке, основной компонент может также содержать смеси основания 1 и основания 2 и возможно также смеси различных оснований 1 и/или оснований 2. Гранула, содержащая активный ингредиент, предпочтительно содержит в качестве основного компонента КНСО₃, смесь КНСО₃ и К₂СО₃, смесь КНСО₃ и NaHCO₃ или смесь КНСО₃, К₂СО₃, NaHCO₃ и Na₂CO₃.

Отношение соли ибупрофена к основному наполнителю в грануле, содержащей активный ингредиент, предпочтительно составляет от 0.8 до 2 моль, особенно предпочтительно от 1 до 1.5 моль и еще более предпочтительно от 1.1 до 1.25 моль основного наполнителя на моль соли ибупрофена.

В дополнение к водорастворимой соли ибупрофена и основному наполнителю гранула, содержащая активный ингредиент, может содержать дополнительно наполнители, например вещества для улучшения растворимости, смачиваемости, сжимаемости и текучести. Предпочтительными дополнительными наполнителями являются связующие вещества, такие как повидон и сложный эфир целлюлозы, нейтральные водорастворимые наполнители, такие как сорбит, маннитол, мальтит, изомальтит, слабоосновные наполнители. В целом, однако, задача состоит в том, чтобы не использовать вообще или использовать лишь в небольших количествах дополнительные наполнители в дополнение к названным выше основным наполнителям. Гранулы, которые не содержат дополнительных наполнителей помимо соли ибупрофена и основных наполнителей, являются, таким образом, еще более предпочтительными.

Шипучая лекарственная форма содержит в качестве второго компонента шипучую гранулу, которая предпочтительно содержит в качестве кислого компонента физиологически безвредную, неорганическую или предпочтительно органическую, но пригодную для употребления в пищу кислоту, или ее кислую соль, в частности такие кислоты как, лимонная, винная, яблочная, аскорбиновая, кислые соли этих кислот, такие как однозамещенный цитрат натрия, однозамещенный тартрат натрия или однозамещенный фумарат натрия, кислую неорганическую соль, такую как однозамещенный фосфат калия, гидросульфат калия или гидросульфат натрия, глютаминовую кислоту, адипиновую кислоту, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.

Предпочтительными компонентами, образующими диоксид углерода, являются карбонаты или гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, в частности NaHCO₃, NaCO₃, КНСО₃, К₂СО₃, глицинкарбонат натрия и их смеси, еще более предпочтительно, NaHCO₃, КНСО₃ или их смесь.

Помимо кислого компонента и компонента, выделяющего диоксид углерода, шипучая гранула обычно содержит дополнительные наполнители, например связующие вещества, такие как повидон или метилгидроксипропил целлюлоза, обеспечивающие получение хорошо структурированных шипучих основ, которые не рассыпаются в порошок. Шипучие основы могут также содержать нейтральные наполнители, хорошо растворимые в воде, такие как сахароза, глюкоза, сорбит, маннитол, ксилит и мальтит, которые служат для контроля химической активности шипучей основы.

Для улучшения смачивания составляющих лекарственной формы и для ускорения распада шипучие лекарственные формы согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат по меньшей мере одно физиологически приемлемое поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества со значением гидрофильно-липофильного баланса (HLB)>12, предпочтительно от 12 до 18, особенно предпочтительно от 14 до 16, такие как, например, лаурилсульфат натрия или пальмитат сахарозы, являются особенно подходящими. Поверхностно-активное вещество(а) предпочтительно используют в количестве от 0.01 до 0.1 весовых частей, предпочтительно от 0.025 до 0.035 весовых частей на весовую часть ибупрофена. Поверхностно-активные вещества могут быть включены как в гранулы с активным ингредиентом, так и в шипучие гранулы, но предпочтительно их добавляют в шипучие гранулы.

Дополнительно, для улучшения вкуса, лекарственные формы могут содержать подсластители и вкусовые добавки, растворимые или диспергируемые в воде. В дополнение к сахарам, таким как сахароза, предпочтительными, в частности, являются подсластители, так как они имеют высокую подслащивающую способность и являются, таким образом, особенно подходящими для получения небольших, более дешевых шипучих таблеток. Предпочтительными подсластителями являются аспартам, сахаринат натрия, цикламат натрия, ацесульфам калия, неогесперидин, сукралоза и смеси перечисленных веществ. Подсластители предпочтительно применяют в количестве от 5 до 100 мг, предпочтительно от 10 до 50 мг и еще более предпочтительно от 20 до 30 мг на 200 мг ибупрофена.

Предпочтительны вкусовые добавки со вкусом мяты перечной, ментола и ванили, особенно цитрусовые вкусовые добавки, такие как, например, добавка со вкусом грейпфрута. Вкусовые добавки предпочтительно применяют в количестве меньше 100 мг, предпочтительно меньше 75 мг на 200 мг ибупрофена. Вкусовые добавки предпочтительно применяют в количестве от 10 до 100 мг, предпочтительно от 15 до 75 мг и еще более предпочтительно от 25 до 40 мг на 200 мг ибупрофена.

Гранулы, содержащие активный ингредиент, и/или шипучая гранула, помимо ибупрофена, могут также содержать дополнительные активные ингредиенты, например противогистаминные средства, противомукотический активный ингредиент, антациды, болеутоляющие, такие как аспирин или парацетамол, отхаркивающие средства, анестезирующие активные ингредиенты и их комбинации. Особенно предпочтительными активными ингредиентами являются дифенгидрамин, хлорфенирамин малеат, бромфенирамин малеат, фенилпропаноламин, фенилэфрина гидрохлорид, псевдоэфедрина гидрохлорид, кодеин, аскорбиновая кислота и кофеин.

Шипучие лекарственные формы предпочтительно представлены в единичной дозированной форме, особенно предпочтительно в форме шипучих таблеток или питьевых гранул, упакованных в саше или пакетики с липким слоем «стикпак», т.е. в виде шипучих гранул ибупрофена, которые содержат гранулу с активным ингредиентом (а) и шипучую гранулу (b), например, в виде смеси.

Гранула, содержащая активный ингредиент (а), характеризуется высокой растворимостью и, в частности, скоростью растворения, в результате чего гранула, содержащая активный ингредиент, и шипучая гранула растворяются практически одновременно. Время растворения очевидно меньше по сравнению с гранулами, которые характеризуются ступенчатым растворением. Скорость растворения гранул, содержащих активный ингредиент, равна предпочтительно от 5 до 20 секунд, особенно предпочтительно от 5 до 15 секунд и еще более предпочтительно от 5 до 12 секунд, в результате чего гранула едва достигает дна измерительного контейнера. Размер указанных гранул предпочтительно лежит в диапазоне от 0.1 до 1.25 мм, особенно предпочтительно от 0.1 до 0.9 мм.

С учетом указанных предпочтительных свойств, количество шипучей основы, необходимое для получения шипучей таблетки, растворяющейся за 2-3 минуты, можно существенно уменьшить. Например, можно получить шипучие таблетки, которые весят менее 1.5 г и содержат 200 мг ибупрофена, но несмотря на это полностью растворяются в воде и имеют приятный вкус благодаря небольшому количеству шипучей основы и, в частности, гидрокарбоната натрия. Таким образом, также можно получить шипучие таблетки, которые имеют приемлемый вкус даже, если содержат в качестве активного ингредиента 600 мг ибупрофена.

Скорость растворения гранул измеряют с помощью прибора для растворения, согласно Европейской Фармакопее. Для этого применяли так называемый лопастной метод, при котором 500 мл деминерализованной воды при температуре, равной 20°С, наливали в сосуд. Содержимое сосуда перемешивали при скорости, равной 100 оборотов в минуту, и добавляли 1.0 г гранул, над которыми необходимо произвести измерения.

Шипучие таблетки, согласно их описанию во всех фармакопеях, должны растворяться практически самопроизвольно, без перемешивания. Таким образом, шипучий компонент также должен обеспечивать полное растворение образующегося осадка благодаря усиленному образованию CO₂.

Лекарственная форма согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит от 200 до 800 мг ибупрофена (измеренного как свободная кислота) на единичную дозу. Шипучие таблетки предпочтительно содержат 200, 400 или 600 мг ибупрофена, саше или пакетики «стикпак» - 200, 400, 600 или 800 мг ибупрофена на единичную дозу.

В случае шипучих таблеток единичные дозы предпочтительно имеют общую массу, равную от 1000 до 1500 мг на 200 мг ибупрофена (измеренного как свободная кислота). Предпочтительные общие массы для единичных доз равны, соответственно:

200 мг ибупрофена:	от 1000 до 1500 мг, предпочтительно от 1300 до 1400 мг;
400 мг ибупрофена:	от 2000 до 3000 мг, предпочтительно от 2400 до 2800 мг;
600 мг ибупрофена:	от 3000 до 4500 мг, предпочтительно от 3500 до 3900 мг.

Лекарственные формы согласно настоящему изобретению также предпочтительно содержат в целом от 3 до 5 массовых частей, особенно предпочтительно от 3.5 до 4.2 массовых частей основных компонентов, таких как гидрокарбонат щелочного металла, и, в частности, гидрокарбоната натрия, на весовую часть ибупрофена.

Лекарственные формы согласно настоящему изобретению также предпочтительно содержат от 1 до 2 массовых частей, особенно предпочтительно от 1.4 до 1.8 массовых частей кислых компонентов, таких как лимонная кислота и/или однозамещенный цитрат натрия, на весовую часть ибупрофена.

В случае шипучих таблеток, шипучие гранулы (b) и гранулы с активным ингредиентом (а) предпочтительно используют в отношении от 1.7 до 2.9 массовых частей шипучей гранулы (b), особенно предпочтительно от 2.1 до 2.6 массовых частей шипучей гранулы (b) на 1 массовую часть гранулы с активным ингредиентом (а).

Указанные лекарственные формы содержат указанные компоненты в количествах, таких чтобы готовый к употреблению раствор, полученный путем растворения единичной дозы в 200 мл воды, имел pH от 6.3 до 7.5, предпочтительно <7, в частности, от 6.5 до 6.8 и еще более предпочтительно от 6.6 до 6.7, в результате чего раствор пощипывает язык вследствие физически растворенного в воде диоксида углерода и не имеет ни соленого, ни мыльного привкуса.

Таким образом, лекарственные формы согласно настоящему изобретению, отличаются от известных шипучих лекарственных форм не только своей исключительно низкой массой на единичную дозу, но также существенно лучшим вкусом без привкуса соли и мыла. Более того, указанные лекарственные формы образуют полностью прозрачные растворы при растворении.

В случае питьевых гранул, которые упакованы в саше или пакетики с липким слоем, количество шипучих гранул (b) можно еще более уменьшить по сравнению с гранулами с активным ингредиентом (а), в результате чего перечисленные преимущества особенно выражены. Питьевые гранулы предпочтительно имеют общую массу от 500 до 950 мг на 200 мг ибупрофена (измеренного как свободная кислота) на единичную дозу. Предпочтительные значения общей массы для единичной дозы питьевых гранул ибупрофена соответственно:

200 мг ибупрофена:	от 500 до 950 мг, предпочтительно от 550 до 800 мг;
400 мг ибупрофена:	от 1000 до 1900 мг, предпочтительно от 1100 до 1600 мг;
600 мг ибупрофена:	от 1500 до 2850 мг, предпочтительно от 1700 до 2400 мг,
800 мг ибупрофена:	от 2000 до 3800 мг, предпочтительно от 2300 до 3200 мг.

В случае получения питьевых гранул отношение количества гранул с активным ингредиентом (а) к шипучим гранулам (b) предпочтительно лежит в диапазоне от 0.4 до 1.6 массовых частей шипучей гранулы (b), предпочтительно от 0.6 до 1.25 массовых частей шипучей гранулы (b) на 1 массовую часть гранул с активным ингредиентом (а).

Дополнительной задачей, положенной в основу создания настоящего изобретения, является обеспечение экономически доступного способа получения шипучих лекарственных форм ибупрофена. Существенным этапом, обеспечивающим решение поставленной задачи, является процесс, который позволил бы осуществлять быстрое и экономичное превращение, даже в промышленных масштабах, нерастворимого ибупрофена в гранулу, обладающую высокой растворимостью в воде.

Согласно настоящему изобретению, гранулу, содержащую активный ингредиент (а), предпочтительно получают путем интенсивного перемешивания ибупрофена в форме его свободной кислоты с одним или более основными наполнителями (основание 1) без добавления воды.

Ибупрофен предпочтительно смешивают с основным наполнителем при добавлении органического растворителя. Особенно подходят такие органические растворители, как изопропанол, этанол, ацетон и их смеси, более подходящим является изопропанол. Органический растворитель предпочтительно используют в количестве от 0 до 10% масс., особенно предпочтительно от 0.5 до 3% масс., еще более предпочтительно от 0.8 до 1.5% масс, по отношению к общей массе реакционной смеси. Для ускорения реакции смесь можно нагревать, предпочтительно до температуры в диапазоне от 50 до 60°С.

Совершенно неожиданно было обнаружено, что ибупрофен полностью реагирует, если его интенсивно смешивать с основными наполнителями без добавления воды. При добавлении очень малого количества органического растворителя смесь нагревается за счет собственной теплоты реакции до приблизительно от 40 до 55°С, и при этом полностью превращается смесь ибупрофена и его соли, обладающую высокой растворимостью в воде.

Например, при смешивании 360 кг ибупрофена, 270 кг карбоната калия, 9 кг карбоната натрия и 6 кг изопропанола (0.9%) при комнатной температуре в подходящем для смешивания сосуде температура продукта поднималась до от 40 до 50°С в течение приблизительно 30 минут. Начальный продукт представлял собой порошок, который в ходе процесса превращался в мелкозернистые гранулы, причем смесь не становилась липкой и не теряла текучести. Удивительно, что реакция протекала между реагентами, находящимися в твердом агрегатном состоянии. Если образец отбирали из перемешиваемой смеси приблизительно через 40 минут, он количественно растворялся в воде в течение нескольких секунд, образуя полностью прозрачный раствор.

Если для проведения процесса использовали вакуумный гранулятор, использованный изопропанол можно в значительной степени удалить в течение менее чем 5 минут путем нагревания продукта и воздействия вакуума. Таким образом, процесс превращения 360 кг ибупрофена (достаточный для получения 1.8 миллиона шипучих таблеток с 200 мг ибупрофена) будет полностью завершен менее чем за 45 минут. Можно осуществить реакцию даже с 600 кг ибупрофена и высушить продукт менее чем за 60 минут. Скорость реакции и особенно чистота протекания реакции оказались непредвиденными и полностью неожиданными.

В качестве основных наполнителей (основание 1) можно использовать водорастворимые основные вещества, которые имеют pH>11.0 в 0.1 молярном водном растворе. Предпочтительными основными наполнителями (основанием 1) являются ортофосфат калия, ортофосфат натрия, трехзамещенный цитрат калия, трехзамещенный цитрат натрия и соответствующие соли натрия, калиевые и натриевые соли глицина, лизина, аргинина и физиологически безвредные органические амины, такие как меглюмин (N-метилглюкамин), в частности карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, и смеси этих веществ.

Основные наполнители предпочтительно применяют в количестве от 0.8 до 2 моль, предпочтительно от 1.0 до 1.5 моль, и еще более предпочтительно от 1.1 до 1.25 моль основного наполнителя на моль ибупрофена, причем предпочтительными являются калийсодержащие основные наполнители, и особенно смеси натрийсодержащих и калийсодержащих основных наполнителей. Соли калия и натрия, такие как, например, К₂СО₃ и Na₂CO₃, предпочтительно применяют в молярном отношении (К:Na), равном от 1:0 до 1:1, предпочтительно от 1:0.02 до 1:0.1, особенно предпочтительно 1:0.05.

Особенно предпочтительные основные наполнители представляют собой карбонат калия и смеси карбоната калия и карбоната натрия. Кроме этих основных наполнителей, могут быть также добавлены основные наполнители, которые предпочтительно выбирают из группы, состоящей из названных выше основных наполнителей (основания 1). Дополнительные основные наполнители предпочтительно применяют в количестве от 0 до 0.5 моль от названного общего количества основных наполнителей, равного от 0.8 до 2.0 моль на моль ибупрофена.

Средний размер гранул ибупрофена и щелочных наполнителей обычно составляет не больше 0.18 мм, предпочтительно не больше, чем 0.125 мм, и еще более предпочтительно не больше, чем 0.1 мм. По меньшей мере 95% всех компонентов, участвующих в реакции, должны быть меньше, чем 0.25 мм. По экономическим соображениям во всех случаях предпочтительными являются частицы с минимальным средним размером гранул, равным 0.025 мм, и особенно 0.05 мм. Средний размер гранул установлен согласно Немецкому институту стандартов DIN 66145, т.е. исходя из кривой Росина-Раммлера-Сперлинга-Беннета (RRSB-кривая), известной специалисту в данной области.

Ибупрофен реагирует с основным соединением(ями) (основанием 1) с образованием однородной смеси солей, которая содержит соль ибупрофена и продукт реакции (основание 2) основного соединения 1 и, в определенных случаях, избыток основания 1. При использовании карбоната калия в качестве основного соединения 1 образующееся основание 2 представляет собой ибупрофен-калий и гидрокарбонат калия. Совершенно неожиданно оказалось, что при описанных мягких условиях реакции кристаллы ибупрофена и основного наполнителя реагируют друг с другом с полным переходом в молекулярное состояние, сопровождающимся образованием соли без видимого образования раствора или расплава. Образуется чрезвычайно однородная и гомогенная смесь соли ибупрофена с основным наполнителем, причем смеси, которые содержат ибупрофен-калий и гидрокарбонат калия, являются еще более предпочтительными. Как образованная калиевая соль ибупрофена, так и гидрокарбонат калия являются очень хорошо растворимыми в воде и способствуют высокой растворимости и чрезвычайно высокой скорости растворения гранул, содержащих активный ингредиент согласно настоящему изобретению. Гранула, содержащая активный ингредиент, может также иметь небольшие поры, которые предположительно возникают в результате включения CO₂. Эти поры имеют диаметры размером, например, от 10 до 40 мкм, в частности приблизительно 30 мкм, и могут давать гранулы с сотообразной структурой.

Также было обнаружено, что в ходе получения или растворения шипучей лекарственной формы гидрокарбонат, непосредственно связанный с солью ибупрофена, практически полностью подавляет обратную реакцию соли активного ингредиента с кислотой, содержащейся в шипучей грануле, приводящую к образованию нерастворимого ибупрофена. Это является главной причиной полного растворения шипучих лекарственных форм ибупрофена согласно настоящему изобретению и неожиданно низкого pH получаемого в результате шипучего раствора.

Согласно предпочтительному варианту реализиции способа согласно настоящему изобретению в качестве основного наполнителя используют смесь солей калия и натрия, в частности смесь карбоната калия и карбоната натрия. Хотя ибупрофен-натрий, полученный в результате добавления карбоната натрия, является менее растворимым, чем соль калия, полученная смесь ибупрофен-соль очень хорошо растворима в воде. Добавление небольшого количества соединения натрия имеет преимущество, состоящее в том, что полученный в результате ибупрофен натрия благодаря своей адгезивности действует как связующее вещество и улучшает технологичность гранулы с активным ингредиентом.

Более того, в отсутствие воды образуется безводный ибупрофен-натрий, который, благодаря своей склонности к образованию дигидрата, способствует абсорбированию воды и связывает воду, содержащуюся, например, в исходных веществах или образующуюся в небольших количествах при образовании ибупрофен-натрий дигидрата. Таким образом, он действует как внутренний осушитель. В условиях производства, обычных для получения шипучих таблеток, при температуре приблизительно от 20 до 25°С и приблизительно 20% относительной влажности, гранула достаточно стабильна и абсорбирует только незначительное количество воды из воздуха. Гранулы, полученные в вакуумном грануляторе, можно легко сортировать и смешивать.

Смеси ибупрофен-соль, полученные согласно настоящему изобретению, характеризуются, помимо их высокой скорости растворения, лучшей прессуемостью и пониженной тенденцией к слипанию.

Содержание воды в грануле должно, если это возможно, лежать в диапазоне <0.5% масс., особенно предпочтительно <0.25% масс. Поэтому гранулу высушивают, если это необходимо, после реакции. Содержание воды <0.5% масс. и, в частности, 0.25% масс. необходимо для обеспечения достаточной стабильности при хранении шипучих лекарственных форм. Они должны быть стабильными в течение нескольких лет и не должны проявлять признаков образования диоксида углерода в результате реакции с шипучей гранулой, при воздействии непродолжительной температурной нагрузки.

Гранулы с содержанием воды <0.5% масс. являются наиболее подходящими для производства шипучих лекарственных форм, которые упакованы в упаковки с десикантом, например в тубы с высушивающей пробкой. При использовании, например, блистерных упаковок или алюминиевой фольги (alu/alu) содержание воды должно быть меньше 0.25% масс.

Для прохождения реакции важно избегать добавления воды. Поэтому основные наполнители, которые образуют воду при реакции с кислотной формой ибупрофена, такие как, например, КОН и NaOH или также гидрокарбонат калия и гидрокарбонат натрия, предпочтительно не использовать. Бикарбонаты имеют еще один недостаток, состоящий в том, что во время реакции с кислотой, кроме воды, образуется также диоксид углерода.

Высушивание водосодержащих гранул - энергоемкий и дорогостоящий процесс. Если во время получения гранул, содержащих активный ингредиент, используют воду, то для высушивания в условиях производства 500 кг смеси до обеспечения содержания воды меньше 0.5% масс. даже под вакуумом необходимо более 20 часов. Еще одной проблемой, проявляющейся только в условиях производства в масштабе 500 кг, является то, что в присутствии воды реакция ибупрофена с карбонатами протекает неоднородно. Хотя ибупрофен реагирует предпочтительно с более основным карбонатом, что сопровождается образованием гидрокарбоната, в присутствии воды реакция также протекает с более слабоосновным гидрокарбонатом и сопровождается образованием диоксида углерода согласно следующей схеме реакции:

Ибупрофен + К₂СО₃ → ибупрофен-калий + КНСО₃

КНСО₃ + ибупрофен → ибупрофен-калий + CO₂ + H₂O

Степень протекания этих реакций зависит от интенсивности перемешивания, температуры продукта и других параметров и, таким образом, ее очень сложно контролировать в условиях производства, в результате чего происходят невоспроизводимые потери массы. Состав каждой партии необходимо анализировать и доводить до необходимого согласно измеренному уровню активного ингредиента. Высушивание дополнительно осложняет то, разложение гидрокарбоната натрия, которое сопровождается образованием воды и диоксида углерода, начинается уже при температуре, приблизительно равной 60°С, что дополнительно усугубляет перечисленные проблемы. Это происходит исключительно из-за присутствия воды, растворяющей используемые карбонаты и гидрокарбонаты, которые затем реагируют с нерастворимым в воде ибупрофеном.

Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что, с другой стороны, эта реакция протекает воспроизводимо в отсутствии воды даже в масштабе 600 кг с образованием гранулы с содержанием активного ингредиента между 100 и 101% (по отношению к теоретическому значению). Эта небольшая разница предположительно вызвана