Фармацевтическая композиция, содержащая опиоидный антагонист, для лечения задержки мочи

Фармацевтическая композиция, содержащая опиоидный антагонист, для лечения задержки мочи

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к использованию опиоидных антагонистов для лечения задержки мочи.

Уровень техники

Задержка мочи представляет собой заболевание, которым поражено значительно количество пациентов и которое возникает по разным, часто не связанным между собой первопричинам.

Задержка мочи характеризуется симптомами ослабленного потока мочи с остановками, натуживанием, неотложными позывами к мочеиспусканию и неполным опорожнением. Следует различать острую и хроническую задержку.

Задержка мочи может вызывать неотложное недержание мочи или возникнуть вследствие переполнения мочевого пузыря. Задержка мочи может вызывать вздутие живота и боль. Продолжительная задержка мочи провоцирует инфекцию мочевыводящих путей (UTI) и может увеличивать давление в мочевом пузыре, вызывая обструктивную уропатию. Последствия хронической задержки мочи могут включать образование камней в мочевом пузыре, потерю мышечного тонуса детрузора. гидронефроз, гипотрофию мышц детрузора и дивертикулы на стенке мочевого пузыря. Особо острая задержка мочи может быть очень болезненной.

Основой для развития задержки мочи могут быть разные причины, заболевания, состояния. Это может быть, например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, рак предстательной железы или другой рак почечной лоханки, врожденные аномалии, подобные клапану урерты, диссинергия мышц детрузора, обрезание крайней плоти, повреждение мочевого пузыря, обструкция уретры, боязнь мочеиспускания в присутствии других людей, уплотнение кала, острый и хронический простатит, тромбообразование в мочевом пузыре, загиб беременной матки, спинальная анестезия или постоперационные состояния, повреждение спинного мозга, уретральный разрыв, анальная боль, камни в мочеточнике. Лекарственные препараты, например, антихолинергические средства, антидепрессанты, опиоиды могут также вызывать задержку мочи из-за эффекта неврональной системы и гладких мышц.

Задержка мочи обычно возникает, несмотря на нормальное функционирование почек, когда моча вырабатывается, но не может выделяться. Следовательно, терапевтической целью является не увеличение выработки мочи, но облегчение ее выделения.

Лечение острой и хронической задержки мочи может различаться. При острой задержке мочи первым терапевтическим вмешательством может являться внутрипузырная катетеризация через уретру или надлобковая цистотомия. При хронической задержке мочи, обусловленной, например, доброкачественной гипертрофией простаты, вначале может быть выбрано медикаментозное лечение, например, ингибиторами альфа-редуктазы или хирургическое удаление предстательной железы путем открытой простатэктомии или трансуретральной резекции предстательной железы (TURP).

Несмотря на то, что эти принципы определены как общие режимы лечения, варианты терапии могут различаться и должны быть адаптированы к разным патофизиологическим причинам задержки мочи. Как указано, лекарственными препаратами, применяющимися при задержке мочи, являются, например блокаторы альфа-1-рецепторов (доксазосин, празосин, феноксибензамин, фентоламин, тамсулозин, алфузосин и теразосин) или ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид, дутастерид). Специального лечения задержки мочи, вызванной опиоидами, не существует.

Тем не менее, существует постоянная потребность в дополнительных лекарственных формах и режимах терапии.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение новых лекарственных форм, которые позволяют лечить задержку мочи у человека.

Кроме того, целью является обеспечение нового использования известных фармацевтических препаратов для лечения задержки мочи.

Еще другой целью настоящего изобретения является обеспечение методов лечения задержки мочи у человека.

В одном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, один опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения задержки мочи.

В другом варианте настоящее изобретение относится к использованию, по меньшей мере, одного опиоидного антагониста или его фармацевтически приемлемой соли в производстве фармацевтической композиции для лечения задержки мочи.

В еще другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения человека, страдающего задержкой мочи, с помощью введения фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, один опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль.

Фармацевтические композиции, которые можно использовать и/или приготовить в соответствии с изобретением, предпочтительно включают опиоидный антагонист, который является выбранным из группы, включающей налоксон, метилналтрексон, налтрексон или налбуфин.

Предпочтительно, чтобы опиоидным антагонистом являлся налоксон. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью налоксона является налоксона гидрохлорид.

Особенно предпочтительный вариант относится к фармацевтической композиции, включающей налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, такую как хлористоводородная соль, в качестве единственного опиоидного антагониста или даже в качестве единственного фармацевтически активного агента.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут использоваться для лечения задержки мочи, вызванной неопиоидами.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут высвобождать опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль немедленно или контролируемым образом.

Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, включающая, по меньшей мере, один опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать примерно до 30%, по меньшей мере, одного опиоидного антагониста или его фармацевтически приемлемой соли с немедленным высвобождением, и тем не менее может классифицироваться как лекарственная форма с контролируемым высвобождением.

Фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, включающие, по меньшей мере, один опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль, могут содержать матрицу и/или покрытие для обеспечения свойств контролируемого высвобождения.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением, дополнительно, по меньшей мере, к одному опиоидному антагонисту или его фармацевтически приемлемой соли могут включать дополнительные фармацевтически активные агенты. Такие агенты предпочтительно включают опиоидные анальгетики или их фармацевтически приемлемые соли, особенно если задержка мочи, от которой страдает пациент, вызывает боль от умеренной до сильной. Опиоидные анальгетики предпочтительно выбираются из группы, включающей оксикодон, морфин, гидроморфон, оксиморфон, бупренорфин, нороксиморфон, трамадол или подобные.

Предпочтительным дополнительным фармацевтически активным агентом является оксикодон. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью оксикодона является оксикодона гидрохлорид.

Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением в предпочтительном варианте включают налоксона гидрохлорид и оксикодона гидрохлорид в массовом соотношении 1:2. Предпочтительно, чтобы лекарственные формы включали вышеуказанные активные агенты в качестве единственных фармацевтически активных агентов.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть предпочтительно составлены для орального применения. Таким образом, композиции могут быть в форме жидкости, таблетки, драже, капсулы, гранулы, сферы и т.д. Лекарственные формы могут быть лекарственными формами, состоящими из множества частиц.

Другой вариант настоящего изобретения относится к оральной формацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения боли у пациентов, вынужденных прервать опиоидную терапию боли из-за развития задержки мочи, при этом указанная композиция представляет собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением.

Предпочтительно, чтобы такие фармацевтические композиции включали оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид.

В одном варианте такие фармацевтические композиции включают оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид в массовом соотношении 2:1.

Композиции могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль, такую как хлористоводородная соль, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, такую как хлористоводородная соль, в качестве единственных фармацевтически активных агентов.

Подробное описание изобретения

Авторы изобретения обнаружили, что оральное введение налоксона в форме композиции с контролируемым высвобождением, включающей активные агенты оксикодона гидрохлорида и налоксона гидрохлорида, приводит к значительному уменьшению задержки мочи, вызванной опиоидами. На основании этих открытий настоящее изобретение направлено на использование опиоидных антагонистов или их фармацевтически приемлемых солей для лечения задержки мочи, включая задержку мочи, вызванную неопиоидами, у человека.

Перед подробным описанием специфических аспектов и некоторых предпочтительных вариантов, как указано выше, представлены следующие определения, указывающие значение по всему описанию изобретения, если четко не указано иначе соответствующим контекстом.

Настоящее изобретение будет описано в отношении конкретных вариантов, но не ограничивается ими, а только формулой изобретения.

Использующийся в настоящем описании и формуле термин «включающий» не исключает других элементов. В целях настоящего изобретения термин «состоящий из» является предпочтительным вариантом термина «включающий». Если в дальнейшем здесь определено, что группа включает, по меньшей мере, определенное число вариантов, это также следует понимать как раскрытие группы, которая предпочтительно состоит только из этих вариантов.

При использовании определенных или неопределенных артиклей в отношении единственной формы, т.е. «а», «an» или «the», это означает множественную форму данного существительного, если специально не указано иное. Термины «примерно» или «приблизительно» в контексте настоящего изобретения обозначают интервал точности, который опытный в данной области специалист будет понимать для еще большего обеспечения технического эффекта рассматриваемого признака. Термин обычно указывает отклонение от указанного числового значения, составляющее ±10%, и предпочтительно ±5%.

Как уже упоминалось выше, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, по меньшей мере, один опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения задержки мочи.

Согласно настоящему изобретению «опиоидный антагонист» включает такие соединения, которые нейтрализуют действие опиоидных агонистов, которые также называются опиоидными анальгетиками. Такие соединения также можно обнаружить в Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТС) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Опиоидные антагонисты в соответствии с настоящим изобретением могут быть выбраны из группы, включающей налоксон, налтрексон, налмемефен, налорфен, налбуфен. налоксоназин, метилналтрексон. кетилциклазоцин, норбеналторфимин, налтрендол, 6-β-налоксол и 6-β-налтроксон. Предпочтительным опиоидным антагонистом является налоксон.

Опиоидный антагонист или любой другой фармацевтически активный агент, указанный далее, может присутствовать в лекарственных формах настоящего изобретения как свободное основание. Однако, опиоидный антагонист или любой другой фармацевтически активный агент, указанный далее, может также присутствовать в форме его фармацевтически приемлемых солей. Такие соли включают, например, хлористоводородную соль, соль серной кислоты, кислую соль серной кислоты, соль винной кислоты, соль азотной кислоты, соль лимонной кислоты, кислая соль винной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, бромистоводородную соль, йодистоводородную соль, соль фумаровой кислоты, соль янтарной кислоты и подобные. Фармацевтически активный агент, как указано далее, может также присутствовать в виде солей присоединения основания, таких как соль щелочных металлов, включающих литий, натрий и калий. Фармацевтически активные агенты, как известно, могут также присутствовать в форме производных свободного основания. Такие производные включают, например, эфиры.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение использует налоксона гидрохлорид в качестве опиоидного антагониста. В другом предпочтительном варианте изобретения лекарственные формы используют опиоидный антагонист и предпочтительно налоксон, и даже более предпочтительно налоксона гидрохлорид в качестве единственного фармацевтически активного агента.

Лекарственные формы могут включать дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные средства. Эти фармацевтические вспомогательные средства, а также способы приготовления могут быть выбраны таким образом, чтобы придать определенные свойства высвобождения лекарственным формам в соответствии с изобретением. В зависимости от характеристик высвобождения лекарственные формы в соответствии с изобретением могут классифицироваться как лекарственные формы с немедленным высвобождением или лекарственные формы с контролируемым высвобождением.

Термин «лекарственная форма с немедленным высвобождением» обычно используется для описания лекарственной формы, которая высвобождает примерно 70% по массе фармацевтически активного агента, такого как опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль в течение 30 минут после введения. Высвобождение обычно измеряют согласно Европейской фармакопее методом вращающейся лопасти «Paddle Test» при 50 об/мин в 900 мл 0.1N HCl при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм.

Термин «лекарственная форма с контролируемым высвобождением» обычно используется для выделения того, что лекарственная форма не является лекарственной формой с немедленным высвобождением (IR), а высвобождает активный(е) агент(ы) из лекарственной формы в течение более длинных периодов времени, чем указанные выше таким образом, что достигается пролонгированная терапевтическая активность. В этом случае лекарственные формы с контролируемым высвобождением также обозначены как «лекарственные формы с замедленным высвобождением».

Термины «контролируемое высвобождение» и «замедленное высвобождение» относятся, таким образом, к высвобождению фармацевтически активного соединения из лекарственной формы в течение продолжительного периода времени. В целом, лекарственные формы с контролируемым высвобождением в контексте настоящего изобретения означают, что опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемая соль и/или дополнительные фармацевтически активные агенты или их фармацевтически приемлемые соли, как указано выше, высвобождаются из лекарственной формы в течение, по меньшей мере, 4 часов. Предпочтительно, чтобы высвобождение фармацевтически активных агентов из лекарственной формы происходило в течение по меньшей мере 6 часов, по меньшей мере 8 часов, по меньшей мере 10 часов, по меньшей мере 12 часов или по меньшей мере 14 часов.

Метод с вращающейся лопастью «Paddle Test» согласно Европейской фармакопее, как указано выше, может использоваться для определения высвобождения активного(ых) агента(ов). Обращение к методу с вращающейся лопастью «Paddle Test» согласно Европейской фармакопее в контексте in vitro данных высвобождения относится только к способу измерения, но никоим образом не к оценке измеренных данных, даже если такие методы оценки указаны в фармакопее. Таким образом, величины высвобождения не относятся к средним значениям таких измерений, если не указано иначе.

Фармацевтические лекарственные формы с контролируемым высвобождением в соответствии с изобретением могут высвобождать фармацевтически активный агент в течение продолжительных периодов времени таким образом, чтобы лекарственные формы можно было вводить с уменьшенной частотой по сравнению с лекарственными формами с немедленным высвобождением. В зависимости от частоты введения фармацевтические составы с контролируемым высвобождением в соответствии с изобретением можно классифицировать как лекарственные формы, которые вводятся три раза в день, два раза в день или один раз в день. Предпочтительными являются лекарственные формы, которые вводятся два раза в день или один раз в день.

Следует понимать, что термин «лекарственная форма с контролируемым высвобождением» относится к лекарственной форме как таковой. Таким образом, классификация лекарственной формы как обеспечивающей контролируемое высвобождение должна определяться на основании in vitro данных высвобождения всей лекарственной формы. Следовательно, если лекарственная форма высвобождает активный(е) компонент(ы) в течение продолжительного периода времени, как указано выше и описано более подробно далее, такая лекарственная форма считается лекарственной формой с контролируемым высвобождением, даже если она включает дополнительно часть фармацевтически активного(ых) агента(ов), который был составлен для обеспечения характеристик немедленного высвобождения. Обычно количество фармацевтически активного агента в лекарственной форме, которая может быть составлена для немедленного высвобождения, может составлять до 30% всей лекарственной формы, и такая лекарственная форма все еще классифицируется как лекарственная форма с контролируемым высвобождением. Такие фазы с немедленным высвобождением обеспечивают быстрое достижение терапевтического эффекта, в то время как часть с контролируемым высвобождением будет обеспечивать высвобождение активных агентов в течение продолжительного периода времени таким образом, чтобы сохранить терапевтический эффект в течение более длительного времени по сравнению с лекарственной формой с немедленным высвобождением.

Характеристики контролируемого высвобождения могут быть достигнуты с помощью разных подходов к составлению рецептур.

Например, лекарственная форма может включать матрицу с контролируемым высвобождением, в которую внедрен фармацевтически активный агент для достижения свойств замедленного высвобождения лекарственной формы.

В другом варианте методом обеспечения характеристик контролируемого высвобождения лекарственной формы может являться покрытие.

Эти подходы к достижению контролируемого высвобождения активного агента, т.е. использование матрицы или использование покрытия могут также быть объединены. Опытный в данной области специалист знаком с другими техническими подходами к достижению замедленного высвобождения лекарственной формы, которые включают, например, лекарственную форму на основе осмотического насоса.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение включает лекарственные формы, которые содержат матрицу для достижения контролируемого высвобождения, например, антагониста и/или его фармацевтически приемлемой соли. С этой целью матрица с контролируемым высвобождением может включать значительное количество опиоидного антагониста, который присутствует в лекарственной форме. Обычно при использовании системы матрицы с контролируемым высвобождением фармацевтически активные агенты, такие как опиоидный агонист, будут диспергированы в образующем матрицу материале.

Образующие матрицу материалы могут быть выбраны для достижения эрозионной матрицы, диффузионной матрицы или системы матрицы, которая объединяет характеристики эрозионной и диффузионной матрицы. Пригодными материалами для включения в матрицу с контролируемым высвобождением являются:

(а) Гидрофильные или гидрофобные полимеры, такие как смолы, эфиры целлюлозы, акриловые смолы и производные белка. Среди этих полимеров предпочтительными являются эфиры целлюлозы, особенно алкилцеллюлозы. Состав обычно содержит от 1% до 80% (по массе) одного или более гидрофильных или гидрофобных полимеров.

(b) Легкоусвояемые, с длинной цепью (С₈-С₅₀, особенно С₁₂-С₄₀), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, глицериновые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла и парафины. Предпочтительными являются углеводороды, имеющие точку плавления между 25 и 90°С. Среди этих углеводородных материалов с длинной цепью предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Состав может условно содержать до 60% (по массе), по меньшей мере, одного легкоусвояемого углеводорода с длинной цепью.

(с) Полиалкиленовые гликоли. Составы могут условно содержать до 60% (по массе) один или более полиалкиленовых гликолей.

В предпочтительном варианте в лекарственных формах, как описано в настоящем изобретении, будет использована диффузионная матрица для достижения замедленного высвобождения опиоидного антагониста или его фармацевтически приемлемой соли из лекарственной формы.

С этой целью диффузионная матрица может быть изготовлена из гидрофобного полимера и/или С₁₂-С₃₆ жирного спирта.

В отношении гидрофобного полимера, предпочтительно использовать гидрофобный эфир целлюлозы и особенно этилцеллюлозу.

В отношении жирного спирта, предпочтительно рассматривать использование лаурилового, миристилового, стеарилового, цетилстеарилового, церилового и/или цетилового спирта. Особенно предпочтительным является использование стеарилового спирта.

Особенно предпочтительный вариант относится к лекарственным формам, в которых свойства контролируемого высвобождения опиоидного антагониста его фармацевтически приемлемой соли обеспечены диффузионной матрицей, изготовленной из гидрофобного полимера, такого как этилцеллюлоза и жирный спирт. Матрицы некоторых предпочтительных вариантов изобретения, которые могут быть, например, изготовлены из вышеуказанной комбинации этилцеллюлозы и стеарилового спирта, будут в основном неразбухающими диффузионными матрицами.

Термин «в основном неразбухающая диффузионная матрица» означает, что матрица будет в основном неэрозионной, т.е. размер матрицы не будет значительно увеличиваться при контакте с жидкостями. Обычно объем в основном неразбухающей диффузионной матрицы будет увеличиваться максимально до 100%, предпочтительно максимально до 75%, более предпочтительно максимально до 50%, даже более предпочтительно максимально до 25% и наиболее предпочтительно максимально до 10% или максимально до 5% по объему при контакте в водным раствором.

В лекарственных формах, включающих гидрофобный полимер с гидрофобными эфирами целлюлозы, такими как этилцеллюлоза, предпочтительно выбранном в качестве единственного или одного из компонентов для обеспечения (не разбухающей) диффузионной матрицы с контролируемым высвобождением, такой полимер будет использоваться в количестве от 5 до 20%, предпочтительно от 5 до 15% по массе и более предпочтительно от 7 до 10% по массе. Процентное содержание указывает на количество образующего матрицу материала по отношению к общей массе лекарственной формы.

В лекарственных формах, которые содержат жирный спирт в качестве единственного или одного из компонентов для обеспечения диффузионной матрицы с контролируемым высвобождением, жирный спирт будет использоваться в матрице в количестве от 10 до 40%, предпочтительно от 15 до 35% и более предпочтительно от 17 до 25% по массе. Это процентное содержание также указывает на количество жирного спирта на основе общей массы лекарственной формы.

Опытный в данной области специалист знает, что такая матрица с контролируемым высвобождением может также содержать другие фармацевтически приемлемые компоненты и вспомогательные средства, которые обычно применяются в фармацевтической области, такие как разбавители, лубриканты, наполнители, связующие, антислеживающие агенты, красители, вкусовые добавки, поверхностно-активные вещества, регуляторы рН, антисшивающие агенты. Эти вспомогательные средства не будут оказывать значительного воздействия на общий характер высвобождения лекарственной формы.

Характерными примерами наполнителей является лактоза, глюкоза, сахароза, крахмал и их гидролизаты, микрокристаллическая целлюлоза, соли кальция, такие как дикальцийфосфат и т.п. Гранулирующие добавки включают помимо прочего повидон. Антислеживающие агенты и лубриканты включают помимо прочего высокодисперсный кремнезем, тальк, оксид магния и стеарат магния. Лекарственная форма на основе матрицы может, например, включать косметическое покрытие.

Как указано выше, характеристики контролируемого высвобождения лекарственной формы также можно получить с помощью пленочного покрытия, которое регулирует высвобождение активных агентов из лекарственной формы. С этой целью лекарственная форма может включать носитель, который связан с опиоидным антагонистом или его фармацевтически приемлемыми солями. Например, можно использовать нонпарель, сахарные шарики и др., на которых и/или в которых распределяются фармацевтически активные агенты.

На такие активно-связанные носители можно затем наносить покрытие, которое обеспечивает характеристики контролируемого высвобождения. Пригодные покрывающие материалы с контролируемым высвобождением включают гидрофобные полимеры, такие как эфиры целлюлозы и/или акриловые полимерные смолы. Предпочтительной может являться этилцеллюлоза.

Покрытия с контролируемым высвобождением могут включать другие компоненты, такие как гидрофильные вещества, включающие гидрофильные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), полиэтиленгликоли и др. Эти компоненты могут применяться для регулирования характеристик контролируемого высвобождения покрытий. Например, в случае НРМС вещества могут действовать как порообразователи. Покрытие может также включать дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные средства.

Лекарственная форма с контролируемым высвобождением, которая использует покрытие для обеспечения пролонгированного высвобождения, может включать фазу немедленного высвобождения активного компонента над покрытием и все еще классифицируется как лекарственная форма с контролируемым высвобождением.

Кроме того, опытному специалисту в данной области будет понятно, что не только матрицы и покрытия с контролируемым высвобождением, как указано выше, но также фармацевтические лекарственные формы в целом могут включать дополнительно указанные выше фармацевтически приемлемые вспомогательные средства.

Как указано выше, лекарственные формы в соответствии с изобретением можно использовать для лечения задержки мочи. Задержка мочи может возникать по разным, иногда не связанным первопричинам. В одном варианте лекарственные формы в соответствии с изобретением используют для лечения задержки мочи, вызванной неопиоидами.

Задержка мочи может возникать вследствие дисфункции мочевого пузыря и других первопричин, таких как указанные в разделе предпосылок создания изобретения.

Как указано выше, предпочтительным опиоидным антагонистом может быть налоксон. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью опиоидного антагониста, используемой в составах в соответствии с изобретением, может являться налоксона гидрохлорид.

Обычно натоксон или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться в лекарственных формах в количествах, эквивалентных примерно от 1 до 80 мг, примерно от 1 до 40 мг, предпочтительно примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 6 мг, примерно 8 мг, примерно 10 мг, примерно 15 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг или примерно 30 мг налоксона гидрохлорида. Эти количества относятся к количеству налоксона или его фармацевтически приемлемой соли, такой как налоксона гидрохлорид, в лекарственной форме. Так как лекарственные формы могут вводиться многократно, введенное количество налоксона или его солей может быть выше.

Предпочтительно, чтобы лекарственные формы в соответствии с изобретением являлись лекарственными формами с контролируемым высвобождением и были составлены для орального введения.

Особенно предпочтительный вариант относится к фармацевтическим составам с контролируемым высвобождением для лечения задержки мочи, которые содержат от 1 до 40 мг налоксона гидрохлорида на единичную дозу, и которые составлены для орального введения.

В одном из самых предпочтительных вариантов настоящее изобретение относится к оральной лекарственной форме с контролируемым высвобождением для лечения задержки мочи, при этом лекарственная форма включает налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 2.50-20 мг налоксона гидрохлорида на единичную дозу, и при этом лекарственная форма с контролируемым высвобождением высвобождает налоксон или его фармацевтически приемлемую соль с использованием следующих скоростей растворения in vitro, измеренных методом с вращающейся лопастью «paddle test» согласно Европейской фармакопее при 50 об/мин в 900 мл 0.1 N HCl при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм:

10-30% по массе налоксона или его указанной соли через 15 мин,

30-50% по массе налоксона или его указанной соли через 1 ч,

45-65% по массе налоксона или его указанной соли через 2 ч,

60-85% по массе налоксона или его указанной соли через 4 ч,

70-95% по массе налоксона или его указанной соли через 7 ч, и

≥80% по массе налоксона или его указанной соли через 10 ч.

В другом варианте лекарственные формы могут показать следующие скорости растворения in vitro при измерении на приборе с корзинкой «Basket Method» согласно Фармакопее США при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм:

от 15 до 30% по массе налоксона или его указанной соли через 15 мин,

от 45 до 70% по массе налоксона или его указанной соли через 2 ч,

≥80% по массе налоксона или его указанной соли через 7 ч,

≥90% по массе налоксона или его указанной соли через 12 ч.

Принимая во внимание, что задержка мочи представляет собой болезненное состояние для пациента, может рассматриваться включение опиоидных анальгетиков в качестве дополнительных фармацевтически активных агентов. Безусловно, в качестве дополнительных фармацевтически активных агентов также можно использовать их фармацевтически приемлемые соли.

Используемый термин «опиоидный агонист» известен в данной области. В целях настоящего изобретения данный термин рассматривается как эквивалентный термину «опиоидный анальгетик». Обычно фармацевтически активный агент считается опиоидным анальгетиком или опиоидным агонистом, если он принадлежит Классу N02A опиоидных анальгетиков согласно Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТС классификации) Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ). Предпочтительно, чтобы опиоидный агонист был выбран из группы, включающей морфин, оксикодон, гидроморфон, пропоксифен, никоморфин, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, кодеин, этилморфин, фенилпиперидин и их производные, метадон, декстропропоксифен, бупренорфин, пентазоцин, тилидин, трамадол, гидрокодон. Другими примерами применяемых анальгетиков согласно изобретению являются меперидин, оксиморфон, альфапродин, анилеридин, декстроморамид, метопон, леворфанол, феназоцин, этогептазин, пропирам, профадол, фенампромид, тиамбутен, фолкодеин, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, 3-транс-диметиламино-4-фенил-4-транс-карбетокси-А'-циклогексен, 3-диметиламино-0-(4-метоксифенил-карбамоил)-пропиофенон оксим, (-)β-2'-гидрокси-2,9-диметил-5-фенил-6,7-бензоморфан, (-)2'-гидрокси-2-(3-метил-2-бутенил)-9-метил-5-фенил-6,7-бензоморфан, пиринитрамид, (-)α-5,9-диэтил-2' гидрокси-2-метил-6,7-бензоморфан, этил 1-(2-диметиламиноэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3-метил-4-оксо-6-фенил-индол-2-карбоксилат, 1-бензоилметил-2,3-диметил-3-(m-гидроксифенил)-пиперидин, N-аллил-7α (1-R-гидрокси-1-метилбутил)-6,14-эндо-этанотетрагидро-норорипавин, (-)2'-гидрокси-2-метил-6,7-бензоморфан, норацилметадол, феноперидин, α-d1-метадол, α-1-метадол, β-d1-ацетилметадол, α-1-ацетилметадол и β-1-ацетилметадол. Предпочтительными опиоидными агонистами согласно настоящему изобретению являются оксикодон, гидрокодон, гидроморфон, морфин, кодеин, дигидрокодеин, оксиморфон и фентанил. Опиоидный агонист оксикодон может быть особенно предпочтительным.

Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является оксикодона гидрохлорид.

Опытный в данной области специалист сможет определить количество опиоидного агониста и выбрать соотношение опиоидного агониста и антагониста таким образом, чтобы опиоидный агонист был способен лечить боль в результате задержки мочи при условии, что задержка мочи возникла в качестве побочного эффекта в результате лечения опиоидами.

Обычно, если оксикодон используется в качестве опиоидного анальгетика как вспомогательный фармацевтически активный агент, оксикодон будет включен в количестве, эквивалентном 5, 10, 20, 40, 60, 80, 100, 120 или 160 мг оксикодона гидрохлорида на единичную дозу.

Если опиоидный антагонист представляет собой налоксона гидрохлорид и опиоидный агонист представляет собой оксикодона гидрохлорид, то эти фармацевтически активные агенты могут быть объединены в массовом соотношении 1:2 налоксона гидрохлорида к оксикодона гидрохлориду. В таких случаях лекарственные формы в соответствии с изобретением могут содержать оксикодон в количестве, эквивалентном 5, 10, 20, 40, 80, 100, 120 или 160 мг оксикодона гидрохлорида на единичную дозу, и налоксон в количестве, эквивалентном 2.5, 5, 10, 20, 40, 50 или 80 мг налоксона гидрохлорида на единичную дозу. Предпочтительно, чтобы эти лекарственные формы являлись лекарственными формами с контролируемым высвобождением и были составлены для орального введения.

Настоящее изобретение в одном из его самых предпочтительных вариантов относится к оральной лекарственной форме с контролируемым высвобождением для лечения задержки мочи и боли, вызванной задержкой мочи, при этом лекарственная форма включает оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид в массовом соотношении 2:1 с оксикодона гидрохлоридом, присутствующим в количестве от 10 до 40 мг на единичную дозу и налоксона гидрохлоридом, присутствующим в количестве от 5 до 20 мг на единичную дозу.

Предпочтительно, чтобы такие лекарственные формы с контролируемым высвобождением высвобождали оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид с помощью последующих скоростей растворения in vitro при измерении методом с вращающейся лопастью «paddle test» согласно Европейской фармакопее при 50 об/мин в 900 мл 0.1N HCl при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм:

10-30% по массе оксикодона гидрохлорида через 15 мин,

30-50% по массе оксикодона гидрохлорида через 1 ч,

40-65% по массе оксикодона гидрохлорида через 2 ч,

60-85% по массе оксикодона гидрохлорида через 4 ч,

70-95% по массе оксикодона гидрохлорида через 7 ч,

≥80% по массе оксикодона гидрохлорида через 10 ч,

10-30% по массе налоксона гидрохлорида через 15 мин,

30-50% по массе налоксона гидрохлорида через 1 ч,

45-65% по массе налоксона гидрохлорида через 2 ч,

60-85% по массе налоксона гидрохлорида через 4 ч,

70-95% по массе налоксона гидрохлорида через 7 ч, и

≥80% по массе налоксона гидрохлорида через 10 ч.

В другом варианте лекарственные формы могут проявлять следующие скорости растворения in vitro при измерении на приборе с корзинкой «Basket Method)) согласно Фармакопее США при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм:

15-30% по массе оксикодона гидрохлорида через 15 мин,

45-70% по массе оксикодона гидрохлорида через 2 ч,

≥80% по массе оксикодона гидрохлорида через 7 ч,

≥90% по массе оксикодона гидрохлорида через 12 ч,

от 15 до 30% по массе налоксона гидрохлорида через 15 мин,

от 45 до 70% по массе налоксона гидрохлорида через 2 ч,

≥80% по массе налоксона гидрохлорида через 7 ч,

≥90% по массе налоксона гидрохлорида через 12 ч.

Другой вариант настоящего изобретения относится к оральной фармацевтической композиции, включающей, по мень