Способы получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточные соединения и способы их получения

Способы получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточные соединения и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способам получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточным соединениям, используемым в данных способах.

Ионные каналы представляют собой распространенные мембранные белки в клетках теплокровных животных, таких как млекопитающие. Их основной физиологической ролью является регуляция электрического потенциала по обе стороны мембраны, опосредование ионного и жидкостного баланса, содействие нервно-мышечной и нейронной передаче, быстрой трансмембранной передаче сигнала и регуляции секреции и сократимости.

Например, сердечные ионные каналы представляют собой белки, которые находятся в клеточной мембране и регулируют электрическую активность сердечной ткани. В ответ на внешние стимулы, такие как изменения по обе стороны клеточной мембраны, эти ионные каналы могут образовывать пору через клеточную мембрану и обеспечивают возможность движения специфических ионов в клетку и из нее. Интегрированное поведение тысяч ионных каналов в одной клетке приводит к ионному току, а интегрированное поведение многих из этих ионных токов составляет характерный сердечный потенциал действия.

Аритмия представляет собой отклонение от нормального ритма сердечных сокращений и в целом представляет конечный продукт аномальной структуры, количества или функции ионных каналов. Известны и предсердные аритмии, и желудочковые аритмии. Основной причиной смертельных исходов вследствие сердечных аритмий представляет собой подтип желудочковых аритмий, известных как фибрилляция желудочков (VF). Консервативные оценки указывают на то, что только в США каждый у одного миллиона американцев будет новый или рецидивный коронарный приступ (определяемый как инфаркт миокарда или смертельная коронарная болезнь сердца). Примерно 650000 из них будут первыми сердечными приступами и 450000 будут рецидивными приступами. Примерно одна треть людей, перенесших эти приступы, умрет от них. По меньшей мере, 250000 людей в год умирают от коронарной болезни сердца в пределах 1 ч после начала симптомов и перед тем, как они будут госпитализированы. Это случаи внезапной смерти, вызванной остановкой сердца, обычно возникающие вследствие фибрилляции желудочков.

Фибрилляций предсердий (в медицине принят термин «мерцательная аритмия») (AF), представляет собой самую распространенную аритмию, наблюдающуюся в клинической практике, и она является причиной заболеваемости многих индивидуумов (Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327(14):1031 Oct. 1, 1992, discussion 1031-2; Kannel and Wolf, Am. Heart J. 123(l):264-7 Jan. 1992). Ее распространенность, вероятно, будет увеличиваться по мере старения населения, и, по оценкам, у 3-5% пациентов в возрасте старше 60 лет имеется AF (Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17):1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991). Хотя AF редко является смертельной, она может нарушить сердечную функцию и является основной причиной инсульта (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher С.М., American Journal of Cardiology 40(4):509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147(9): 1561-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16):1112-6, 1990).

В WO95/08544 раскрыт класс соединений сложного аминоциклогексилового эфира как соединений, которые можно применять при лечении аритмий.

В WO93/19056 раскрыт класс аминоциклогексиламидов как соединений, которые можно применять при лечении аритмий и при индукции местной анестезии.

В WO99/50225 раскрыт класс соединений простого аминоциклогексилового эфира как соединений, которые можно применять при лечении аритмий.

Были разработаны антиаритмические средства для предотвращения или облегчения сердечной аритмии. Например, антиаритмические соединения I класса использовались для лечения суправентрикулярных аритмий и желудочковых аритмий. Лечение желудочковой аритмии очень важно, поскольку такая аритмия может быть смертельной. Тяжелые желудочковые аритмии (желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) чаще всего возникают в присутствии ишемии и/или инфаркта миокарда. Фибрилляция желудочков часто возникает в условиях острой ишемии миокарда перед тем, как развивается инфаркт. В настоящее время не существует удовлетворительной фармакотерапии для лечения и/или предотвращения фибрилляции желудочков во время острой ишемии. В действительности, антиаритмические соединения I класса могут на самом деле увеличить смертность у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда.

Антиаритмические препараты класса Ia, Ic и III применялись для превращения недавно начавшейся AF в синусовый ритм и предотвращения рецидива аритмии (Fuch and Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). Однако лекарственная терапия часто ограничена побочными эффектами, включая возможность возросшей смертности и неадекватной эффективности (Feld G.K., Circulation. 83(6):2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 and Circulation 82(4): 1106-16,1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20(3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3):567-77, 1998). Частоты превращения для антиаритмических препаратов I класса находятся в диапазоне от 50 до 90% (Nattel S., Hadjis Т., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994; Steinbeck G., Remp Т., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 Suppl):S 104-8, 1998). Представляется, что антиаритмические средства III класса более эффективны для прекращения трепетания предсердий, чем по поводу AF, и в целом считаются менее эффективными, чем препараты I класса, для прекращения AF (Nattel S., Hadjis Т., Talajic M., Drugs. 48(3):345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998). Примеры таких препаратов включают ибутилид, дофетилид и соталол. Частоты превращения для этих препаратов находятся в диапазоне от 30 до 50% от недавнего начала AF (Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998), и они также связаны с риском индукции желудочковых тахиаритмий типа трепетания-мерцания желудочков. По оценкам, для ибутилида риск желудочковой проаритмии составляет ~4,4% при ~1,7% пациентов, требующих дефибрилляции по поводу стойких желудочковых аритмий (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A):46-52, 1996). Такие явления особенно трагичны в случае AF, поскольку эта аритмия сама по себе является редко смертельной.

В данной области остается потребность в идентификации способов антиаритмического лечения по поводу желудочковых аритмий, а также по поводу предсердных аритмий. Настоящее изобретение удовлетворяет этим потребностям и, кроме того, предоставляет другие относящиеся к проблеме преимущества.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (IA) или его сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

Настоящее изобретение относится также к способу поолучения соединения формулы (IВ) или его сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

А также к способу получения соединения формулы (IС) или его сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

Кроме того, настоящее изобретение описывает способ получения соединения формулы (ID) или его сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллического или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения формулы (IЕ) или его сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства

где R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В настоящем изобретении описывается также способ получения соединения или любой его соли или любого его сольвата или смеси, включающей одно или несколько указанных соединений или любой их соли или любого их сольвата, выбранных из группы, состоящей из

	Структура	Химическое название
		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан

		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан

(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает одно или несколько из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице, или включает сольват или фармацевтически приемлемую соль одного или нескольких из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице. Композиция может включать или может не включать дополнительные компоненты, как подробно описано далее в настоящем патенте.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение или смесь, включающую соединения, или любой их сольват, выбранный из группы, состоящей из

Соединение №	Структура	Химическое название
1		моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
2		моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
3		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
4		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
5		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
6		моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
7		моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает одно или несколько соединений, перечисленных в приведенной выше таблице, или включает сольват одного или нескольких из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице. Композиция может включать или может не включать дополнительные компоненты, как подробно описано далее в настоящем патенте.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

Настоящее изобретение также предоставляет протенированные варианты всех соединений, описанных в настоящем патенте. То есть для каждого соединения, описанного в настоящем патенте, изобретение также включает форму четвертичного протенированного амина соединения. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут присутствовать в твердой фазе, например, в кристаллической или аморфной форме и могут присутствовать в растворе. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут быть ассоциированы с фармацевтически приемлемыми анионными противоионами, включая, но не ограничиваясь, противоионы, описанные, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002.

В настоящем изобретении раскрывается композиция или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из любого из соединений, описанных в настоящем патенте, или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ получения такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, включающее соединения, как описано выше, для применения в способах модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного или для модулирования активности ионных каналов in vitro. В одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное, у которого модулируется активность ионных каналов, представляет собой млекопитающее; в одном варианте теплокровное животное представляет собой человека; в одном варианте теплокровное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.

Как раскрыто в рамках настоящего изобретения, разнообразные сердечные патологические состояния можно лечить и/или предотвратить применением одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Не будучи связанными теорией, заявители считают, что соединения настоящего изобретения представляют собой соединения, модулирующие ионные каналы, которые или отдельно, или вместе с одним или несколькими дополнительными соединениями способны избирательно модулировать определенные ионные токи. Ионные токи, которые указаны в настоящем описании, представляют собой в целом сердечные токи, а конкретнее представляют собой натриевые токи и рано реполяризующие токи.

В настоящем патенте заявители описывают различные средства, посредством которых, как они считают, могут действовать соединения, описанные в настоящем патенте. Такие описания не предназначены быть ограничивающими, но представляют понимание заявителями того, как могут действовать эти соединения.

Патологические состояния, которые можно лечить и/или предотвратить настоящим изобретением, могут включать, но не ограничиваются, различные сердечно-сосудистые заболевания.

Сердечные патологические состояния, которые можно лечить и/или предотвратить настоящим изобретением, могут включать, но не ограничиваются, аритмии, такие как различные типы предсердных и желудочковых аритмий, например мерцательную аритмию, трепетание предсердий, фибрилляцию желудочков, трепетание желудочков.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет модулирующие ионные каналы соединения, которые можно применять для избирательного ингибирования сердечных рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов в условиях, когда «аритмогенный субстрат» присутствует в сердце. «Аритмогенный субстрат» характеризуется снижением длительности сердечного потенциала действия и/или изменяет морфологию потенциала действия, преждевременные потенциалы действия, высокие частоты сердечных сокращений и могут также включать увеличенную вариабельность интервала времени между потенциалами действия и увеличение кислотности сердечной среды вследствие ишемии или воспаления. Изменения, подобные этим, наблюдаются во время состояний ишемии или воспаления миокарда и тех состояний, которые предшествуют началу аритмий, таких как мерцательная аритмия.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов в условиях in vitro, включающий введение in vitro эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности/проводимости ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности калиевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности сердечных натриевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения, выбранные из группы, состоящей из

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет лекарственное средство, которое содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, как описано выше, в количестве, эффективном для лечения заболевания или состояния у теплокровного животного, страдающего или имеющего это заболевание или состояние, и/или предотвращения заболевания или состояния у теплокровного животного, которое иначе бы возникло, и, кроме того, содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Изобретение, кроме того, предоставляет способы лечения заболевания или состояния у теплокровного животного, страдающего от или имеющего это заболевание или состояние, и/или предотвращения возникновения заболевания и состояния у теплокровного животного, в которых терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения, такого как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше, вводят нуждающемуся в нем теплокровному животному. В качестве иллюстрации, а не для ограничения, примеры некоторых из заболеваний, расстройств и состояний, при которых применяются соединения, композиции, лекарственные средства и способы настоящего изобретения, следующие: аритмия, предсердная аритмия; желудочковая аритмия, мерцательная аритмия, фибрилляция желудочков, трепетание предсердий, трепетание желудочков, заболевания центральной нервной системы, судороги, эпилептические спазмы, депрессия, тревога, шизофрения, болезнь Паркинсона, респираторные расстройства, муковисцедоз, астма, кашель, воспаление, артрит, аллергии, желудочно-кишечные расстройства, недержание мочи, синдром раздраженной кишки, сердечно-сосудистые заболевания, ишемия мозга и миокарда, гипертония, синдром длинного интервала QT, инсульт, мигрень, глазные заболевания, сахарный диабет, миопатии, миотония Беккера, генерализованная миастения, врожденная парамиотония, злокачественная гипертермия, гиперкалиемический периодический паралич, миотония Томсена, аутоиммунные расстройства, отторжение трансплантата при трансплантации органов или трансплантации костного мозга, сердечная недостаточность, гипотония, болезнь Альцгеймера или другое психическое расстройство и облысение.

В одном варианте соединения настоящего изобретения можно применять для лечения и/или предотвращения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков; в другом варианте соединения можно применять для лечения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков; в другом варианте соединения можно применять для предотвращения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиоме