Композиции, синтез и способы применения ингибиторов холинэстеразы на основе инданона

Композиции, синтез и способы применения ингибиторов холинэстеразы на основе инданона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент Соединенных Штатов Америки под номером 60/869499, которая зарегистрирована 11 декабря 2006 года и включена в описание в качестве ссылки во всей ее полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к композициям производных инданона, синтезу производных инданона и способам применения производных инданона. Настоящее изобретение более конкретно относится к синтезу, композициям и способам применения соединений на основе инданона, которые являются применимыми для лечения и/или предотвращения медицинского состояния, для которого желательным является ингибитор холинэстеразы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Холинэстераза необходима для должного функционирования нервной системы людей. Если количество холинэстеразы снижается ниже критического уровня, нервные импульсы к мышцам могут уже не регулироваться, что приводит к серьезным последствиям и даже смерти. Термин «холинэстераза» обычно относится к одному из двух ферментов: ацетилхолинэстеразе (AСhE) и бутирилхолинэстеразе (BСhE или BuChE). Ацетилхолинэстераза (AСhE), известная также как RBC-холинэстераза, холинэстераза эритроцитов или (наиболее обычно) ацетилгидролаза ацетилхолина обнаружена в основном в крови и нервных синапсах. Бутирилхолинэстераза (BuChE), известная также как псевдохолинэстераза, холинэстераза плазмы или (наиболее обычно) ацилгидролаза ацилхолина, обнаружена в основном в печени. Оба из этих ферментов катализируют гидролиз нейротрансмиттерного ацетилхолина в холин и уксусную кислоту, реакцию, необходимую для обеспечения возможности возвращения холинергического нейрона в его состояние покоя после активации.

Ацетилхолинэстераза (AСhE) является тетрамерным белком, который катализирует гидролиз нейротрансмиттерного ацетилхолина (химически высвобождаемого нервами, которые активируют мышечные сокращения) и помогает сохранять должную передачу импульсов между нервными клетками и между нервными клетками и мышцами. Различные нейрологические и нейромышечные нарушения или заболевания включают ослабление холинергической активности. Часто наиболее эффективные лечения таких нарушений или заболеваний включают применение ингибитора холинэстеразы, который ингибирует разложение ацетилхолина. Ингибитором холинэстеразы или антихолинэстеразой является химическое соединение или лиганд, который ингибирует фермент холинэстеразу и тем самым ингибирует разложение ацетилхолина, таким образом повышая как уровень, так и продолжительность действия нейротрансмиттерного ацетилхолина. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы применяли клинически при лечении болезни Альцгеймера или деменции типа Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезни Пика, атаксии, тяжелой миастении (дегенеративного нервно-мышечного нарушения) и глаукомы.

Болезнь Альцгеймера или деменция типа Альцгеймера (называемая также сенильной деменцией типа Альцгеймера) является прогрессирующим заболеванием, которое убивает нервные клетки и разрушает нервные соединения в головном мозге. Заболевание характеризуется умственными изменениями, являющимися результатом повреждения ткани головного мозга. Поскольку эти изменения не могут быть визуализованы до вскрытия трупа, диагноз такого заболевания основывается на симптомах, которые имеют пациенты. Симптомы включают постепенную потерю узнавания, памяти и способности к суждению, а также расстройство настроения и поведенческие нарушения. Хотя точная причина этого заболевания до сих пор является неизвестной, исследователи обнаружили несколько факторов, которые могут способствовать развитию такого заболевания, включающие воспалительную реакцию, генетические факторы и влияния внешних условий.

Частота распространения болезни Альцгеймера по всему миру является неизвестной. Однако последние сообщения позволяют предположить, что приблизительно 4,5 миллиона американцев имеют болезнь Альцгеймера. Оценивается, что к 2050 году это число будет больше, чем 13 миллионов, поскольку люди, родившиеся в период пика рождаемости, будут иметь к этому году возраст больше 65 лет. Болезнь Альцгеймера является основной причиной деменции (потеря нормальной умственной функции) и восьмой основной причиной смерти в Соединенных Штатах Америки. Продолжительность жизни жертвы болезни Альцгеймера обычно уменьшается, хотя человек может везде прожить от 3 до 20 лет после установления диагноза.

Болезнь Альцгеймера не является обратимой, и в настоящее время не имеется лечения для этого заболевания. Фармакологические лечения, доступные в настоящее время, в основном нацелены на облегчение или ослабление симптомов заболевания. Ингибиторы холинэстеразы широко прописываются и являются единственными агентами, разрешенными FDA (Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США) для лечения, поскольку они, как было показано, минимизируют и стабилизируют симптомы болезни Альцгеймера. Разрешенными FDA ингибиторами холинэстеразы являются донепезил (Aricept®), такрин (Cognex®), ривастигмин (Exelon®) и галантамин (Reminyl®). Клинические испытания показывают, что эти лекарственные средства могут стабилизировать или улучшить познавательную способность, показатели общей оценки, настроение и поведение людей, страдающих болезнью Альцгеймера. В последние годы донепезил (Sugimoto et al. US 4895841 and 5100901; Pathi et al. WO 2007077443; Parthasaradhi et al. WO 2005003092; Dubey et al. WO 2005076749; Gutman et al. WO 200009483; Sugimoto et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 481) применяли в качестве приоритетной терапии для лечения болезни Альцгеймера.

Однако все ингибиторы AСhE, включая донепезил, при клиническом применении в настоящее время имеют значительные ограничения. Они проявляют среди пациентов значительную изменчивость в фармакокинетиках и имеют значительные взаимодействия с другими лекарственными средствами. Важная причина изменчивости в фармакокинетиках среди пациентов и взаимодействий с другими лекарственными средствами (межлекарственные взаимодействия) связана с генетически определенными различиями в метаболизме этих лекарственных средств. Все ингибиторы AСhE при клиническом применении в настоящее время подвергаются значительному печеночному метаболизму из-за действия изоферментов 3А4 цитохрома Р450, в том числе изоферментов 2D6 и 1А2, за исключением ривастигмина. Печеночный метаболизм является также ключевой детерминантой потенциала для вовлечения данного лекарственного средства в клинически значительные фармакокинетические лекарственные взаимодействия (Buffum et al. Geriatric Nursing 2005, 26, 74-78). У пациентов имеются существенные полиморфизмы CYP-изоферментов CYP2D6 и CYP1A2 (Shah, R. R. Phil. Trans. R. Soc. B. 2005, 360, 1617-1638), и показано, что этот полиморфизм существенно повышает уровни этих ингибиторов AСhE в плазме. Следовательно, слабые метаболизаторы, которые не имеют CYP2D6 и CYP1A2, могут быть особенно предрасположены к нежелательным лекарственным взаимодействиям. Кроме того, известно, что ряд лекарственных средств, которые являются субстратами для системы ферментов цитохрома Р450, в том числе диазепам, варфарин и фенитоин, взаимодействуют с этими ингибиторами АChE. Большинство описанных обычных нежелательных действий у пациентов, принимающих эти ингибиторы АСhE, включают тошноту, рвоту, диарею и судороги мышц. Другими описанными нежелательными действиями являются нарушение функции печени, аритмия, сердечно-сосудистое нарушение, тахикардия, головокружение, аномальная походка, агрессия, тревога, анорексия, делирий, спутанность сознания, нарушение сна, кашель и одышка (Iimura et al. WO 2007052541).

Большинство пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, являются пожилыми людьми и находятся в группе людей возраста от 55 до 85 лет. Было отмечено, что эти пациенты имеют одно или несколько нарушений здоровья, отличных от болезни Альцгеймера, и нарушения наиболее вероятно представляют собой диабет, сердечно-сосудистые проблемы (например, атеросклероз, гипертензия), хроническую боль, астму и плохое функционирование печени и почек. Наиболее нежелательными действиями, связанными с этими ингибиторами AChE, являются межлекарственные взаимодействия и склонность к сердечному заболеванию. Опосредуемые CYP метаболические пути, связанные с этими лекарственными средствами, в основном являются ответственными за эти нежелательные действия. Большинство лекарственных средств, пригодных в настоящее время для лечения диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, астмы и хронической боли, метаболизируются ферментами CYP. Поэтому пациенты, страдающие болезнью Альцгеймера, которых лечат ингибиторами АСhE, имеют большой риск нежелательных побочных действий, вызванных межлекарственным взаимодействием. В некоторых случаях эти нежелательные действия могут становиться угрозой для жизни. Взятые вместе, эти клинические ограничения указывают на необходимость разработки безопасных терапевтических лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера.

Следовательно, разработка новых ингибиторов АСhЕ, которые предпочтительно не подвергаются CYP-опосредуемому метаболизму в организме, но проявляют такую же или повышенную терапевтическую требуемую активность, как и доступные в настоящее время терапии, может обеспечить эффективные и безопасные лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым производным инданона, синтезу таких производных, композициям и способам применения производных инданона, которые являются применимыми для лечения и/или предотвращения медицинского состояния, для которого желательным является ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE). Настоящее изобретение относится к способам синтеза таких ингибиторов ацетилхолинэстеразы на основе инданона. Настоящее изобретение относится также к способам применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы на основе инданона и композициям ингибиторов ацетилхолинэстеразы на основе инданона для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний, включающих болезнь Хантингтона, болезнь Пика, атаксию, тяжелую миастению и глаукому.

Соединения как объект изобретения обеспечивают создание следующего поколения новых ингибиторов ацетилхолинэстеразы, которые являются особенно эффективными и безопасными для лечения болезни Альцгеймера. Они являются подходящими вследствие их очень желательных метаболических, фармакокинетических и фармакологических профилей. Разработаны соединения изобретения, которые

1) проявляют ингибирующую ацетилхолинэстеразу активность;

2) преимущественно не подвергаются окислительному или опосредуемому ферментом CYP метаболизму в организме человека;

3) метаболизируются преимущественно гидролитическими ферментами, такими как эстеразы и/или пептидазы, в организме человека;

4) образуют терапевтически неактивный или минимально активный метаболит(ы), имеющий короткий период полураспада.

Таким образом, соединения изобретения проявляют хорошую ингибирующую ацетилхолинэстеразу активность, преимущественно не подвергаются опосредуемому ферментами цитохрома Р450 или окислительному метаболизму и образуют терапевтически неактивные или наименее активные метаболиты. Признаки, подобные отсутствию метаболизма, опосредуемого ферментами цитохрома Р450, и образованию терапевтически неактивных или наименее активных метаболитов соединениями рассматриваемого изобретения, могут ослаблять нежелательные побочные действия, которые порождены межлекарственным взаимодействием. Поэтому обладающие этими признаками соединения изобретения являются более эффективными и безопасными для лечения болезни Альцгеймера у человека, в том числе у пациентов, которые подвергаются многим лекарственным терапиям вследствие хронических заболеваний, например, хронической боли, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и астмы, и имеют плохое функционирование печени и почек.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к производным инданона, включающим соединения структурной формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты при условии, что соединения изобретения содержат “гибкую” часть, конъюгированную непосредственно или через спейсер (соединяющую группу) с одним из заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, или вставленную в такой заместитель; где

'A' и 'D' независимо выбраны из СН или N;

'B' выбран из -(CH₂)_n-, -(CH₂)_nC(O)-, -(CH₂)_nC(O)O-, -(CH₂)_nOC(O)-, -(CH₂)_nS(O)(O)-, -(CH₂)_nNHC(O)-, O, S, -C(O), -C(O)O или -S(O)(O), где n = 1-5;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила, замещенного гетероарилалкила; предпочтительно ацилалкилоксикарбонила, ацилоксиалкилоксикарбонила, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонила, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоила, карбамата, карбоната, циано, галогена, гетероарилоксикарбонила, гидрокси, фосфата, фосфоната, сульфата, сульфоната и сульфонамида; необязательно R¹ и R² или R² и R³ вместе образуют 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, и это кольцо может быть необязательно замещено заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила; R⁴ и R⁵ необязательно вместе образуют 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, и это кольцо может быть необязательно замещено заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к синтезу, композициям и способам применения производных инданона, которые являются применимыми для лечения и/или предотвращения медицинского состояния, для которого желательным является ингибирование холинэстеразы. Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам для фармакологического лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний, включающих болезнь Хантингтона, болезнь Пика, атаксию, тяжелую миастению и глаукому.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Если не указано особо, нижеследующие термины, применяемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют значения, указанные ниже. Определение стандартных химических терминов можно найти в ссылочных работах, включающих Carey and Sundberg (1992) “Advanced Organic Chemistry 3^rd Ed.” Vols. A and B, Plenum Press, New York. При практическом применении настоящего изобретения будут применяться, если не оговорено особо, общепринятые способы масс-спектроскопии, химии белка, биохимии, способы рекомбинантной ДНК и фармакологии в пределах квалификации специалиста в данной области. В раскрытых в описании композициях и препаратах на практике можно применять фармацевтически приемлемые эксципиенты и соли, имеющиеся в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).

Выражение “соединения изобретения” относится к соединениям включенных в описание структурных формул (I)-(V). Соединения изобретения можно идентифицировать или по их химической структуре и/или химическому названию. Когда химическая структура и химическое название противоречат друг другу, химические структуры являются решающим фактором идентичности соединения. Соединения изобретения могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных центров и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры у двойной связи (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереоизомеры. Согласно этому химические структуры, показанные в описании, включают все возможные энантиомеры и стереоизомеры иллюстрированных соединений, в том числе стереоизомерно чистую (индивидуальную) форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси можно разделить на их индивидуальные энантиомеры или стереоизомеры с применением способов разделения или способов хирального синтеза, хорошо известных специалисту в данной области. Соединения изобретения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включающих енольную форму, кетоформу и их смеси. Согласно этому химические структуры, указанные в описании, включают все возможные таутомерные формы иллюстрированных соединений. Соединения изобретения включают также меченные изотопами соединения, у которых один или несколько атомов имеют атомную массу, отличную от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленным, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷О, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl. Кроме того, должно быть понятно, что когда иллюстрируются частичные структуры соединений изобретения, скобки штрихов указывает место присоединения частичных структур к остальной части молекулы.

Выражение “композиция изобретения” относится по меньшей мере к одному соединению изобретения и фармацевтически приемлемому наполнителю, с которым соединение вводят пациенту. При введении пациенту соединения изобретения вводят в виде выделенной формы, которая означает форму, выделенную из синтетической органической реакционной смеси.

“Алкил” относится к насыщенному или ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с разветвленной, неразветвленной или циклической цепью, образованному удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобное.

В частности, предполагается, что “алкил” включает радикалы, имеющие любую степень или уровень насыщения, т.е. группы, имеющие только одинарные углерод-углеродные связи, группы, имеющие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, группы, имеющие одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, и группы, имеющие смеси одинарной, двойной и тройной углерод-углеродных связей. Когда предполагается определенный уровень насыщения, применяют выражения “алканил”, “алкенил” и “алкинил”. Алкильная группа предпочтительно содержит 1-20 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до 10 атомов углерода.

“Алканил” относится к насыщенному алкильному радикалу с разветвленной, неразветвленной или циклической цепью, образованному удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Типичные алканильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и тому подобное.

“Алкенил” относится к ненасыщенному алкильному радикалу с разветвленной, неразветвленной или циклической цепью, имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и образованному удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Группа может иметь либо цис-, либо транс-конформацию относительно двойной связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и тому подобное.

“Алкинил” относится к ненасыщенному алкильному радикалу с разветвленной, неразветвленной или циклической цепью, имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и образованному удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобное.

“Ацил” относится к радикалу -C(O)R, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и тому подобное.

“Ацилоксиалкилоксикарбонил” относится к радикалу -C(O)OCR'R”OC(O)R”', где R', R” и R”' представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным -C(O)OCH₂OC(O)CH₃, -C(O)OCH₂OC(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)OC(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)OC(O)C₆H₅ и тому подобное.

“Ацилалкилоксикарбонил” относится к радикалу -C(O)OCR'R”C(O)R'”, где R', R” и R''' представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, -C(O)OCH₂C(O)CH₃, -C(O)OCH₂C(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)C(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)C(O)C₆H₅ и тому подобное.

“Ацилоксиалкилоксикарбониламино” относится к радикалу -NRC(O)OCR'R”OC(O)R”', где R, R', R” и R”' представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, -NHC(O)OCH₂OC(O)CH₃, -NHC(O)OCH₂OC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)OC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)OC(O)C₆H₅ и тому подобное.

"Ацилалкилоксикарбониламино" относится к радикалу -NRC(O)OCR'R"C(O)R”', где R, R', R", и R'" представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, -NHC(O)OCH₂C(O)CH₃, -NHC(O)OCH₂C(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)C(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)C(O)C₆H₅ и тому подобное.

"Ациламино" относится к "амиду", который имеет указанные в описании значения.

"Алкиламино" означает радикал -NHR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, которая имеет указанные в описании значения и может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, метиламино, этиламино, 1-метилэтиламино, циклогексиламино и тому подобное.

"Алкокси" относится к радикалу -OR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, которая имеет указанные в описании значения и может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и тому подобное.

"Алкоксикарбонил" относится к радикалу -C(O)-алкокси, где алкокси имеет указанные в описании значения.

"Алкоксикарбонилалкокси" относится к радикалу -OCR'R"C(О)-алкокси, где алкокси имеет указанные в описании значения. Аналогично вышеуказанному, R' и R" представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным -OCH₂C(O)OCH₃, -OCH₂C(O)OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)C(O)OCH₂CH₃, -OCH(C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -OCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -OC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂CH₃ и тому подобное.

"Алкоксикарбонилалкиламино" относится к радикалу -NRCR'R''C(O)-алкокси, где алкокси имеет указанные в описании значения. Аналогично вышеуказанному, R, R', и R" представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеет указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным -NHCH₂C(O)OCH₃, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(CH₃)C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂CH₃ и тому подобное.

"Алкилсульфонил" относится к радикалу -S(O)₂R, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, которая имеет указанные в описании значения и может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и тому подобное.

"Алкилсульфинил" относится к радикалу -S(O)R, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, которая имеет указанные в описании значения и может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и тому подобное.

"Алкилтио" относится к радикалу -SR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, которая имеет указанные в описании значения и может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и тому подобное.

"Амид или ациламино" относится к радикалу -NR'C(O)R”, где R' и R” представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетерoалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметилкарбониламино, бензоиламино, бензилкарбониламино и тому подобное.

"Амино" относится к радикалу -NH₂.

“Арил” относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, образованному удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической циклической системы. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, группы, образованные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, фтора, гексацена, гексафена, гексалена, асимм.-индацена, симм.-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и тому подобное. Арильная группа предпочтительно содержит от 6 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода.

“Арилалкил” относится к ациклическому алкилу, у которого один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp³-атомом углерода, заменен арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. Когда предполагаются определенные алкильные части, применяют номенклатуру арилалканила, арилалкенила и/или арилалкинила. Арилалкильной группой предпочтительно является (С₆-С₃₀)арилалкил, например, алканильной, алкенильной или алкинильной частью арилалкильной группы является (С₁-С₁₀) и арильной частью является (С₆-С₃₀), более предпочтительно арилалкильной группой является (С₆-С₂₀)арилалкил, например, алканильной, алкенильной или алкинильной частью арилалкильной группы является (С₁-С₈) и арильной частью является (С₆-С₁₂).

"Арилалкокси" относится к радикалу -O-арилалкил, где арилалкил имеет указанные в описании значения и может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения.

"Арилалкоксикарбонилалкокси" относится к радикалу -OCR'R"C(O)-арилалкокси, где арилалкокси имеет указанные в описании значения. Аналогично вышеуказанному R' и R" представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, -OCH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -OCH(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅, -OCH(C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -OCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -OC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅ и тому подобное.

"Арилалкоксикарбонилалкиламино" относится к радикалу -NRCR'R''C(O)-арилалкокси, где арилалкокси имеет указанные в описании значения. Аналогично вышеуказанному R, R' и R" представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, -NHCH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅ и тому подобное.

"Арилоксикарбонил" относится к радикалу -C(O)-O-арил, где арил имеет указанные в описании значения и может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения.

"Арилоксикарбонилалкокси" относится к радикалу -OCR'R"C(O)-арилокси, где арилокси имеет указанные в описании значения. Аналогично вышеуказанному R' и R" представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, -OCH₂C(O)OC₆H₅, -OCH(CH₃)C(O)OC₆H₅, -OCH(C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -OCH(CH₂C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -OC(CH₃)(CH₃)C(O)OC₆H₅ и тому подобное.

"Арилоксикарбонилалкиламино" относится к радикалу -NRCR'R''C(O)-арилокси, где арилокси имеет указанные в описании значения. Аналогично вышеуказанному R, R' и R” представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, -NHCH₂C(O)OC₆H₅, -N(CH₃)CH₂C(O)OC₆H₅, -NHCH(CH₃)C(O)OC₆H₅, -NHCH(C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OC₆H₅ и тому подобное.

"Карбамоил" относится к радикалу -C(O)NRR, где каждая группа R представляет собой независимо водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения.

"Карбамат" относится к радикалу -NR'C(О)ОR", где R' и R" представляют собой, каждый независимо, водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, метилкарбамат (-NHC(O)OCH₃), этилкарбамат (-NHC(O)OCH₂CH₃), бензилкарбамат (-NHC(O)OCH₂C₆H₅) и тому подобное.

"Карбонат" относится к радикалу -OC(O)OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, которые имеют указанные в описании значения и могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, которые имеют указанные в описании значения. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, метилкарбонат (-C(O)OCH₃), циклогексилкарбонат (-C(O)OC₆H₁₁), фенилкарбонат (-C(O)OC₆H₅), бензилкарбонат (-C(O)OCH₂C₆H₅) и тому подобное.

"Карбокси" означает радикал -C(O)OH.

"Циано" означает радикал -CN.

“Циклоалкил” относится к замещенному или незамещенному циклическому алкильному радикалу. Когда предполагается определенный уровень насыщения, применяют номенклатуру ”циклоалканил” или “циклоалкенил”. Типичные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, группы, образованные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобное. В предпочтительном варианте осуществления циклоалкильной группой является (С₃-С₁₀)циклоалкил, более предпочтительно (С₃-С₇)циклоалкил.

“Циклогетероа