Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений

Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка заявляет преимущество Временной Заявки США № 60/853166, поданной 19 октября 2006 года, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.

В настоящей заявке представлены некоторые гетероарильные соединения, композиции, включающие эффективное количество одного или нескольких таких соединений, и способы лечения или профилактики рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний, метаболических состояний и состояний, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования киназного пути, включающие введение эффективного количества гетероарильного соединения пациенту, нуждающемуся в этом.

Связь между аномальным фосфорилированием белка и причиной или последствием заболеваний известна уже 20 лет. Следовательно, протеинкиназы стали представлять собой очень важную группу мишеней для лекарственных средств. См. Cohen, Nature, 1: 309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназ нашли клиническое применение для лечения широкого ряда заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и удар. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001).

Протеинкиназы представляют собой большое и разнообразное семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белка и играют критическую роль в передаче сигнала в клетках. Протеинкиназы могут проявлять положительное или отрицательное регуляторное действие, в зависимости от их целевого белка. Протеинкиназы участвуют в специфических сигнальных путях, которые регулируют клеточную функцию, таких как, но не ограничиваясь этим, метаболизм, развитие клеточного цикла, клеточная адгезия, функция сосудов, апоптоз и ангиогенез. Нарушение клеточной сигнальной активности связывают со многими заболеваниями, наиболее характерные из которых включают рак и диабет. Регуляция сигнальной трансдукции цитокинами и связь сигнальных молекул с протоонкогенами и генами супрессии опухоли является в достаточной степени документально подтвержденной. Аналогично этому, была продемонстрирована связь между диабетом и связанным с ним состоянием и нарушением регуляции уровня протеинкиназ. См., например, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000). Вирусные инфекции и связанные с ними состояния также связывают с регуляцией протеинкиназ. Park et al Cell 101 (7): 777-787 (2000).

Протеинкиназы можно подразделить на широкие группы на основании идентичности аминокислоты(аминокислот), на которую они нацелены (серин/треонин, тирозин, лизин и гистидин). Например, тирозинкиназы включают тирозинкиназы, которые являются рецепторами (RTK), такие как факторы роста, и тирозинкиназы не-рецепторного типа, такие как семейство src киназ. Также существуют протеинкиназы двойной специфичности, мишенью которых является как тирозин, так и серин/треонин, такие как циклин-зависимые киназы (CDK) и митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK).

Протеинкиназа C (PKC) представляет собой семейство сериновых/треониновых киназ, которые играют центральную роль в клеточной сигнальной трансдукции. Irie et al, 2005, The Chemical Record 5:185-195. PKC изоферменты участвуют в промотировании опухоли, а также в других различных биологических событиях и, соответственно, являются привлекательными мишенями для лечения рака и других расстройств, как было указано. Одним таким PKC изоферментом, который активируется посредством промоторов опухоли, является PKCθ. PKC изоферменты также экспрессируются в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта, особенно кишечника. Farhadi et al, 2006, J. Pharm. Exp. Ther. 316: 1-7. Соответственно, считается, что средства, которые модулируют PCK активность, должны быть полезными в качестве терапевтических средств от желудочно-кишечных расстройств, таких как рак и воспалительное заболевание кишечника.

mTOR (мишень рапамицина в организме млекопитающих), которую также называют FRAP, RAFTI или SEPT, представляет собой состоящую из 2549 аминокислот Ser/Thr протеинкиназу, которая, как было показано, является одним из наиболее критических белков в PI3K/Akt пути, который регулирует клеточный рост и пролиферацию. Georgakis and Younes, 2006, Expert Rev. Anticancer Ther. (5(7,): 131-140. Поскольку PI3K и Akt участвуют в регуляции некоторых клеточных функций, могут иметь место токсические эффекты, связанные с ингибированием этих киназ, что делает ингибирование mTOR также наиболее привлекательным подходом. Три ингибитора mTOR в настоящее время находятся в стадии клинических испытаний для лечения рака. Это CCI-779 (рак почек, рак молочной железы, лимфома коры головного мозга, различные глиобластомы и метастатическая меланома), RAD001 (резистентные солидные опухоли, запущенные гематологические опухоли, GIST и запущенный немелкоклеточный рак легкого) и AP23573 (солидные опухоли, гематологические злокачественные заболевания и саркома). Предклинический успех этих соединений демонстрирует полезность ингибиторов mTOR в лечении рака и необходимость в дополнительных соединениях, обладающих активностью ингибирования mTOR.

Поскольку протеинкиназы регулируют почти каждый клеточный процесс, включая метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференциацию и клеточное выживание, они являются привлекательными мишенями для терапевтического вмешательства при различных болезненных состояниях. Например, контроль клеточного цикла и ангиогенез, в которых протеинкиназы играют центральную роль, представляют собой клеточные процессы, связанные с различными болезненными состояниями, такими как, но не ограничиваясь этим, рак, воспалительные заболевания, аномальный ангиогенез и связанные с этим заболевания, атеросклероз, дегенерация желтого пятна, диабет, ожирение и боль.

Протеинкиназы стали привлекательными мишенями для лечения рака. Fabbro et al., Pharmacology & Tharapeutics 93:79-98 (2002). Было сделано предположение, что участие протеинкиназ в развитии злокачественных заболеваний человека может происходить одним из следующих путей: (1) геномные перестройки (например, BCR-ABL в хроническом миелогенном лейкозе), (2) мутации, приводящие к конститутивно активной киназной активности, такой как острый миелогенный лейкоз и желудочно-кишечные опухоли, (3) нарушение регуляции киназной активности посредством активации онкогенов или потери опухоле-супрессорных функций, например, как при типах рака с онкогенным RAS, (4) нарушение регуляции киназной активности посредством сверхэкспрессии, как в случае EGFR, и (5) эктопическая экспрессия факторов роста, которые способствуют развитию и поддержанию неопластического фенотипа. Fabbro et al., Pharmacology & Tharapeutics 93:79-98 (2002).

При выяснении запутанных путей протеинкиназы и сложности взаимосвязи и взаимодействия между различными протеинкиназами и киназными путями важное значение имеет разработка фармацевтических средств, способных действовать как модуляторы, регуляторы или ингибиторы протеинкиназы, которые обладают благоприятным действием на различные киназы или различные киназные пути. Соответственно, остается потребность в новых модуляторах киназ.

Цитирование или указание какого-либо ссылочного документа в Разделе 2 настоящей заявке не следует рассматривать как допущение, что этот ссылочный документ является известным из уровня техники аналогом настоящей заявки.

3. Краткое описание изобретения

В настоящей заявке представлены соединения, имеющие следующую формулу (I):

и их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, клатраты, сольваты, гидраты, стереоизомеры и пролекарства, где R¹, R², L, X, Y, Z, Q, A и B имеют значения, определенные в настоящей заявке.

Соединения формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, гидраты, стереоизомеры или пролекарства (каждые из которых указаны в настоящей заявке как "Гетероарильные соединения") являются полезными для лечения или профилактики рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний, метаболических состояний и состояний, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования киназного пути, в одном варианте воплощения изобретения - PKCθ или mTOR пути.

Кроме того, в настоящей заявке представлены композиции, включающие эффективное количество гетероарильного соединения, и композиции, включающие эффективное количество гетероарильного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Композиции являются полезными для лечения или профилактики рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний, метаболических состояний и состояний, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования киназного пути, в одном варианте воплощения изобретения - PKCθ или mTOR пути.

Кроме того, в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний, метаболических состояний и состояний, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования киназного пути, в одном варианте воплощения изобретения - PKCθ или mTOR пути, включающие введение эффективного количества гетероарильного соединения пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике.

Представленные варианты воплощения изобретения будут более понятны при обращении к подробному описанию и примерам, которые предназначены для иллюстрации неограничивающих вариантов воплощения изобретения.

4. Подробное описание изобретения

4.1 Определения

Группа "C_1-8алкил" представляет собой насыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий от 1 до 8 атомов углерода. Репрезентативные группы -(C_1-8алкил) включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил, -н-гексил, -н-гептил и -н-октил; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.п. Группа -(C_1-8алкил) может быть замещенной или незамещенной. Например, C_1-8алкильная группа может быть замещена фенилом с образованием бензильной группы.

Гуппа C_2-8алкенил" представляет собой линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий от 2 до 8 атомов углерода и включающий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Репрезентативные линейные и разветвленные (C_2-8)алкенилы включают -винил, -аллил, -1-бутенил, -2-бутенил, -изобутиленил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил, -2,3-диметил-2-бутенил, -1-гексенил, -2-гексенил, -3-гексенил, -1-гептенил, -2-гептенил, -3-гептенил, -1-октенил, -2-октенил, -3-октенил и т.п. Двойная связь алкенильной группы может быть несопряженной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Группа "C_2-8алкинил" представляет собой линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий от 2 до 8 атомов углерода и включающий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные линейные и разветвленные -(C_2-8)алкинилы включают -ацетиленил, -пропинил, -1-бутинил, -2-бутинил, -1-пентинил, -2-пентинил, -3-метил-1-бутинил, -4-пентинил, -1-гексинил, -2-гексинил, -5-гексинил, -1-гептинил, -2-гептинил, -6-гептинил, -1-октинил, -2-октинил, -7-октинил и т.п. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термины "галоген" и "гало" означают фтор, хлор, бром и йод.

Группа "арил" представляет собой ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, состоящую из 6-14 атомов углерода, включающую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). Конкретные арилы включают фенил, бифенил, нафтил и т.п. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.

Группа "гетероарил" представляет собой арильную кольцевую систему, содержащую от одного до четырех гетероатомов (например, O, S или N) в качестве кольцевых атомов в гетероароматической кольцевой системе, где остальные атомы представляют собой атомы углерода. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. В некоторых вариантах воплощения изобретения, гетероциклическая кольцевая система является моноциклической или бициклической. Неограничивающие примеры включают ароматические группы, выбранные из следующих:

где Q представляет собой CH₂, CH=CH, O, S или NH. Другие репрезентативные примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, кумаринил, фуранил, изотиазолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиофенил, пиримидинил, изохинолинил, хинолинил, пиридинил, пирролил, пиразолил, 1H-индолил, 1H-индазолил, бензо[d]тиазолил и пиразинил. Следующие репрезентативные примеры гетероарильных групп включают группы, присутствующие в соединениях, раскрываемых в настоящей заявке. Гетероарилы могут быть связаны по любому кольцевому атому (т.е. по любому атому углерода или гетероатому гетероарильного кольца). Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. В одном варианте воплощения изобретения, гетероарильная группа представляет собой C_3-10гетероарильную группу.

Группа "циклоалкил" представляет собой насыщенное или ненасыщенное неароматическое карбоциклическое кольцо. Репрезентативные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептил, 1,3-циклогептадиенил, 1,3,5-циклогептатриенил, циклооктил и циклооктадиенил. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В одном варианте воплощения изобретения, циклоалкильная группа представляет собой C_3-8циклоалкильную группу.

Группа "гетероциклоалкил" представляет собой неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех кольцевых атомов углерода независимо замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из O, S и N. Репрезентативные примеры гетероциклоалкильной группы включают, но не ограничиваются этим, морфолинил, пирролил, пирролидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиперизинил, изотиазолил, изоксазолил, (1,4)-диоксан, (1,3)-диоксолан, 4,5-дигидро-1H-имидазолил и тетразолил. Гетероциклоалкилы также могут быть связаны по любому кольцевому атому (т.е. по любому атому углерода или гетероатому гетероциклического кольца). Гетероциклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В одном варианте воплощения изобретения гетероциклоалкил представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил.

Когда указано, что группы, описанные в настоящей заявке, являются "замещенными или незамещенными", то в случае, когда они являются замещенными, они могут быть замещены одним или несколькими любыми заместителями. Примеры заместителей включают заместители, которые можно найти в иллюстративных соединениях и вариантах воплощения изобретения, раскрываемых в настоящей заявке, а также галоген (например, хлор, йод, бром, или фтор); C₁-₈ алкил; C_2-8 алкенил; C_2-8 алкинил; гидроксил; C₁-₈ алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоэфир; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; карбамоил; карбамат; ацеталь; мочевину; тиокарбонил; сульфонил; сульфонамид; сульфинил; кетон; альдегид; сложный эфир; ацетил; ацетокси; кислород (=О); галогеналкил (например, трифторметил); замещенный аминоацил и аминоалкил; карбоциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фуранил, или тиазинил); карбоциклический или гетероциклический, моноциклический или конденсированный или неконденсированный полициклический арил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиенил, или бензофуранил); амино (первичный, вторичный, или третичный); -О-низший алкил; -O-арил; арил; арил-низший алкил; CO₂CH₃; CONH₂; OCH₂CONH₂; NH₂; N(C_1-4алкил)₂; NHC(O)C_1-4алкил; SO₂NH₂; SO₂C_1-4алкил; OCHF₂; CF₃; OCF₃; и такие группы также могут быть, необязательно, замещенными конденсированной кольцевой структурой или мостиком, например, -OCH₂O- или -О-низший алкилен-O-. Эти заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены заместителем, выбранным из таких групп.

Как он используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемая соль(соли)" относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или основания, включая неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основание. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли гетероарильных соединений включают, но не ограничиваются этим, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамин) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются этим, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Примеры конкретных солей, таким образом, включают гидрохлоридные и мезилатные соли. Другие соли хорошо известны из уровня техники, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19' eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

Как он используется в настоящей заявке, термин "полиморф(полиморфы)" и родственные термины в настоящей заявке относятся к твердым формам гетероарильных соединений, имеющим разные физические свойства как результат порядка расположения молекул в кристаллической решетке. Разница в физических свойствах, которую демонстрируют твердые формы, влияет на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, прессуемость и плотность (важные для формулирования композиций и изготовления продукта), и скорости растворения (важный фактор в определении биодоступности). Разница в стабильности может быть результатом изменений способности к химическому взаимодействию (например, дифференциальное окисление, например, лекарственная форма обесцвечивается намного быстрее, когда она состоит из одной твердой формы, чем когда она состоит из другой твердой формы) или механических изменений (например, таблетки крошатся при хранении, поскольку кинетически предпочтительный полиморф преобразуется в термодинамически более стабильную твердую форму), или и того и другого (например, таблетки одной твердой формы являются более подверженными разрушению в условиях высокой влажности). Как результат различий в растворимости/растворении, в крайнем случае, некоторые переходы твердых форм могут привести к отсутствию активности, а в другом крайнем случае, к токсичности. Кроме того, физические свойства кристалла могут иметь важное значение при обработке, например, одна твердая форма может более легко образовывать сольваты, или может быть труднее осуществлять фильтрацию этой формы и промывку для удаления из нее примесей (т.е. форма и распределение по размеру частиц могут быть разными у разных твердых форм).

Как это используется в настоящей заявке и если не указано иное, термин "клатрат" означает гетероарильное соединение или его соль в форме кристаллической решетки, которая включает пространственные образования (например, каналы), которые содержат “гостевую” молекулу (например, растворитель или воду), захваченную в них, или кристаллическую решетку, в которой гетероарильное соединение является “гостевой” молекулой.

Как он использован в настоящей заявке и если не указано иное, термин "гидрат" означает гетероарильное соединение или его соль, которые, кроме того, включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной посредством нековалентных межмолекулярных сил.

Как он использован в настоящей заявке и если не указано иное, термин "сольват" означает гетероарильное соединение или его соль, которые, кроме того, включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного посредством нековалентных межмолекулярных сил.

Как он использован в настоящей заявке и если не указано иное, термин "пролекарство" означает производное гетероарильного соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или каким-либо иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с образованием активного соединения, в частности, гетероарильного соединения. Примеры продекарств включают, но не ограничиваются этим, производные и метаболиты гетероарильного соединения, которые включают биогидролизуемые группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. В некоторых вариантах воплощения изобретения, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкиловые эфиры карбоновых кислот. Карбоксилатные сложные эфиры легко образуются путем этерификации любой из карбоновокислотных групп, присутствующих в молекуле. Пролекарства, как правило, могут быть получены с использованием хорошо известных способов, таких как способы, описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

Как он использован в настоящей заявке и если не указано иное, термин "стереоизомер" или "стереоизомерно чистый" означает один стереоизомер гетероарильного соединения, который, по существу, не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереоизомерно чистое соединение, содержащее один хиральный центр, по существу, не содержит противоположный энантиомер этого соединения. Стереоизомерно чистое соединение, содержащее два хиральных центра, по существу, не содержит другие диастереомеры этого соединения. Типичное стереоизомерно чистое соединение включает больше чем около 80% мас. одного стереоизомера этого соединения и меньше чем около 20% мас. других стереоизомеров этого соединения, больше чем около 90% мас. одного стереоизомера этого соединения и меньше чем около 10% мас. других стереоизомеров этого соединения, больше чем около 95% мас. одного стереоизомера этого соединения и меньше чем около 5% мас. других стереоизомеров этого соединения, или больше чем около 97% мас. одного стереоизомера этого соединения и меньше чем около 3% мас. других стереоизомеров этого соединения. Гетероарильные соединения могут содержать хиральные центры и могут существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы охватываются вариантами воплощения изобретения, раскрытыми в настоящей заявке, включая их смеси.

Различные гетероарильные соединения содержат один или несколько хиральных центров и могут существовать в виде рацемических смесей энантиомеров, смесей диастереомеров или энантиомерно или оптически чистых соединений. Использование стереоизомерно чистых форм таких гетероарильных соединений, а также использование смесей таких форм охватывается вариантами воплощения изобретения, раскрытыми в настоящей заявке. Например, смеси, включающие равные или неравные количества энантиомеров конкретного гетероарильного соединения, можно использовать в способах и композициях, раскрываемых в настоящей заявке. Эти изомеры могут быть получены путем асимметричного синтеза, или их можно разделить с использованием стандартных способов, таких как хиральные колонки или хиральные агенты разделения. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.Н., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S.Н., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Следует также указать, что гетероарильные соединения могут включать E и Z изомеры или их смесь, а также цис и транс изомеры или их смесь. В некоторых вариантах воплощения изобретения, гетероарильные соединения выделяют в виде либо E либо Z изомера. В других вариантах воплощения изобретения, гетероарильные соединения представляют собой смесь E и Z изомеров.

Термин "эффективное количество" в связи с гетероарильным соединением может означать количество, которое может лечить или предотвратить заболевание, раскрытое в настоящей заявке, такое как рак, воспалительные состояния, иммунологические состояния, метаболические состояния или состояния, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования киназного пути, в одном варианте воплощения изобретения - PKCθ или mTOR пути.

Термин "пациент" включает животное, включая, но не ограничиваясь этим, животное, такое как корова, обезьяна, лошадь, овца, свинья, курица, индюк, перепел, кошка, собака, мышь, крыса, кролик или морская свинка, в одном варианте воплощения изобретения - млекопитающее, в другом варианте воплощения изобретения - человек.

4.2 ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

В настоящей заявке представлены гетероарильные соединения формулы (I):

и их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, клатраты, сольваты, гидраты, стереоизомеры, энантиомеры и пролекарства,

где

X, Y и Z, в каждом случае, независимо представляют собой N или CR³, где, по меньшей мере, один из X, Y и Z представляет собой N и, по меньшей мере, один из X, Y и Z представляет собой CR³;

-A-B-Q-, взятые вместе, образуют -CHR⁴C(O)NH-, -C(O)CHR⁴NH-, -C(O)NH-, -CH₂C(O)O-, -C(O)CH₂O-, -C(O)O- или C(O)NR³;

L представляет собой простую связь, NH или O;

R¹ представляет собой H, замещенный или незамещенный C_1-8алкил, замещенный или незамещенный C_2-8алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил;

R² представляет собой H, замещенный или незамещенный C₁-₈алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой H, замещенный или незамещенный C_1-8алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, -NHR⁴ или -N(R⁴)₂; и

R⁴ в каждом случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный C₁-₈алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

В одном варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -CH₂C(O)NH-.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(O)CH₂NH-.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(O)NH-.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -CH₂C(O)O-.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(O)CH₂O-.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(O)O-.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(O)NR³-.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых Y представляет собой CR³.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых X и Z представляют собой N и Y представляет собой CR³.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых X и Z представляют собой N и Y представляет собой CH.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых X и Z представляют собой CH и Y представляет собой N.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых Y и Z представляют собой CH и X представляет собой N.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых X и Y представляют собой CH и Z представляет собой N.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых R¹ представляют собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный нафтил.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых R¹ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых R¹ представляет собой Н.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых R² представляет собой замещенный C₁-₈алкил.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых R² представляет собой метил или этил, замещенный замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, или замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых R² представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых R² представляет собой Н.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых L представляет собой простую связь.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(O)NH-, X и Z представляют собой N и Y представляет собой CH, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, L представляет собой простую связь и R² представляет собой замещенный или незамещенный C_1-8алкил.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(O)NH-, X и Z представляют собой N и Y представляет собой CH, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, L представляет собой простую связь и R² представляет собой замещенный или незамещенный C_1-8алкил.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(O)NH-, X и Z представляют собой N и Y представляет собой CH, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил и R² представляет собой C₁-₈алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклоалкила.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(O)NH-, X и Z представляют собой N и Y представляет собой CH, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил и R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, в которых -A-B-Q-, взятые вместе, образуют -C(O)NH-, X и Z представляют собой N и Y представляет собой CH, R¹ представляет собой замещенный фенил, L представляет собой простую связь и R² представляет собой замещенный C₁-₈алкил.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) не включают соединения, где X и Z оба представляют собой N, и Y представляет собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NH-, L представляет собой простую связь, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил и R² представляет собой C₁-₈алкил, замещенный замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) не включают соединения, где X и Z оба представляют собой N, и Y представляет собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NH-, L представляет собой простую связь, R¹ представляет собой фенил, нафтил, инданил или бифенил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей замещенный или незамещенный C₁-₈алкил, замещенный или незамещенный C_2-8алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

В другом варианте воплощения изобретения, гетероарильные соединения формулы (I) не включают соединения, где X и Z оба представляют собой N, и Y представляет собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NH-, L представляет собой простую связь, R¹ представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, амино, аминоC₁-₁₂алкила, галогена, гидрокси, гидроксиC_1-4алкила, C_1-4алкилоксиC_1-4алкила, -CF₃, C_1-12алкокси, арилокси, арилC_1-12алкокси, -CN, -OCF₃, -COR_g, -COOR_g, -CONR_gR_h, -NR_gCOR_h, -SO₂R_g, -SO₃R_g или -SO₂NR_gR_h, где каждый