Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения

Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ена и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза новых гетероциклических систем.

Известен структурный аналог заявленных соединений - 7-хлор-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-10-нитро-2,5-метано-1Н-1,4-бензодиазепин, получаемые обработкой 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепин боргидридом натрия в среде метанола и дихлорметана (1:1) по схеме (A.Walser, L.E.Benjamin, Sr., T.Flynn, С.Mason, R.Schwartz, R.I.Fryer // JOC, 1978, 43, №5, p.936-944):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов (IIIа-ж).

Поставленная задача осуществляется путем выдерживания 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1H-пиррол-2,3-дионов (Iа-д) с 4-аминопент-3-ен-2-оном (IIа) или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-оном (II6) в соотношении 1:1 в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:

I, Аr=Ph (а), С₆Н₄Ме - 4 (б), С₆Н₄OМе - 4 (в), С₆Н₄Сl - 4 (г), С₆Н₄Вr - 4 (д); II, R=Ме (а), Ph (б); III, Аr=Ph, R=Ph (а); Аr=С₆Н₄Ме - 4, R=Ме (б), Ph (в); Аr=С₆Н₄OМе - 4, R=Ph (г); Ar=С₆Н₄Сl - 4, R=Ме (д); Аr=С₆Н₄Вr - 4, R=Ме (е), Ph (ж).

Процесс ведут при температуре 20-25°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные соединения, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Диметил 4-бензоил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилат (IIIa). Раствор 1.0 ммоль 4,5-бис(метоксикарбонил)-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) и 1.0 ммоль 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-она (IIб) в 20 мл абсолютного бензола выдерживали при комнатной температуре 8 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Выход 76%, т.пл. 154-156°С. Соединение (IIIa) C₂₄H₂₂N₂O₇.

Найдено, %: С 63.91; Н 4.93; N 4.95.

Вычислено, %: С 64.00; Н 4.96; N 4.93.

Соединение (IIIa) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА и обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), записанное в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3374 см^-1, сложноэфирных карбонильных групп при 1746 и 1732 см^-1, лактамной и кетонной карбонильной групп при 1698 см^-1.

В спектре ЯМР ¹H соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглеты протонов метильной двух метоксикарбонильных групп при 1.54, 3.37 и 3.65 м.д., синглет метинового протона Н8 при 3.56, а также синглетные сигналы групп NH и ОН при 7.80 и 8.43 м.д. соответственно.

Пример 2. Диметил 4-ацетил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-(4-хлорфенил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилат (IIIд). Раствор 1.0 ммоль 4,5-бис(метоксикарбонил)-1-(4-хлорфенил)-1H-пиррол-2,3-диона (Iг) и 1.0 ммоль 4-аминопент-3-ен-2-она (IIа) в 20 мл абсолютного бензола выдерживали при комнатной температуре 5 мин, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетона. Выход 84%, т.пл. 184-185°С. Соединение (IIIд) С₁₉Н₁₉СIN₂O₅.

Найдено, %: С 53.89; Н 4.55; N 6.60.

Вычислено, %: С 53.97; Н 4.53; N 6.63.

Соединение (IIIд) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIд), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3173 см^-1, сложноэфирных карбонильных групп при 1757 и 1738 см^-1, лактамной и кетонной карбонильной групп при 1719 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIIд), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют синглеты протонов двух метальных и двух метоксикарбонильных групп при 2.19, 2.33, 3.42 и 3.61 м.д., синглет метинового протона Н8 при 3.17, а также синглетные сигналы групп NH и ОН при 7.87 и 8.54 м.д. соответственно.

Соединения III(б-г, е, ж) синтезировали аналогично.

Пример 3. Фармакологическое исследование диметил 4-бензоил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилата (IIIа) и диметил 4-ацетил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-(4-хлорфенил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилата (IIIд) на наличие анальгетической активности.

Анальгетические свойства соединений (IIIа, д) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамма методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper.Gher. 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIа, д) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Анальгетическая активность соединений (IIIа, д)
№ соединения	Доза, мг/кг	Время оборонительного рефлекса через 2 часа
Контроль 2% крахм. слизь	50	8,9±0,8
Анальгин	93 (ЕД50)	12,8±1,9
IIIa	50	19,30±3,38
IIIд	50	18,64±1,25

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить не описанные в литературе диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов (IIIа-ж) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты формулы где Ar - Ph, С₆Н₄Ме-4, С₆Н₄ОМе-4, С₆Н₄Сl-4, C₆H₄Br-4; R - Me, Ph.

2. Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты формулы где Ar - Ph, С₆Н₄Сl-4; R - Me, Ph, обладающие анальгетической активностью.

3. Способ получения диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов общей формулы где Ar - Ph, С₆Н₄Ме-4, С₆Н₄ОМе-4, С₆Н₄Сl-4, C₆H₄Br-4; R - Me, Ph,отличающийся тем, что 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 4-аминопент-3-ен-2-оном или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-оном в соотношении 1:1 в среде абсолютного бензола с последующим выделением целевых продуктов.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 20-25°С.

5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол.