Производное тетрагидроизохинолин-1-она или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве антагониста вв2

Производное тетрагидроизохинолин-1-она или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве антагониста вв2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, в частности, к производному тетрагидроизохинолин-1-она или его соли, которое пригодно в качестве терапевтического агента против синдрома раздраженной толстой кишки.

Предпосылки создания изобретения

Синдром раздраженной толстой кишки (IBS) представляет собой синдром, который вызывает хронические симптомы, такие как абдоминальная боль, вздутие живота и т.п., нарушения дефекации кишечника, такие как диарея, запор и т.п., болезненная дефекация, затрудненная дефекация и т.п. Он возникает вследствие функциональной аномалии нижней части желудочно-кишечного тракта, главным образом толстой кишки, несмотря на отсутствие органических расстройств, таких как воспаление, опухоли и т.п., и классифицируется по состояниям стула во время доминирующей диареи, доминирующего запора и альтернативного IBS, который альтернативно повторяет диарею и запор. IBS представляет собой заболевание, которое имеет сравнительно высокую частоту повторяемости, охватывающую от 20% до 50% пациентов с заболеванием пищеварительного тракта, которых консультируют врачи в качестве амбулаторных больных, которое является доминирующим у женщин с соотношением мужского и женского пола 1:2, независимо от расы, и которое имеет высокий процент преобладания у младшего поколения. Поскольку эмоциональный стресс прочно взаимосвязан со статусом заболевания, его рассматривают в качестве типичного соматического, связанного со стрессом заболевания, и полагают, что устранение стресса является важным для ослабления симптомов. В действительности, известно, что аномальная моторика желудочно-кишечного тракта значительно ускоряется и симптомы усиливаются, когда эмоциональному стрессу подвергаются пациенты с IBS. Кроме того, поскольку симптомы продолжаются, вероятно, образуется «порочный круг», в котором увеличивающееся беспокойство пациента дополнительно усиливает симптомы.

В качестве лекарственной терапии, в случае IBS, используют антихолинергическое средство при абдоминальной боли и трициклический антидепрессант для улучшения в отношении снижения пороговой величины боли в пищеварительном тракте и для ослабления аномальной перистальтики кишечника, стегнотическое (кровоостанавливающее) средство, лекарственное средство для регулирования кишечной функции и т.п., в случае диареи, и солевое слабительное средство и т.п., в случае запора, однако они являются лишь средствами симптоматического лечения и их эффекты неясны. Агентом, эффектов которого можно ожидать как при диарее, так и при запоре, является кальцийполикарбофил, который регулирует твердость фекалий путем желатинизации в кишечнике, однако он оказывает очень ограниченные воздействия, так как происходит не только вздутие живота в начальной стадии его введения, но также необходимо определенное время для проявления воздействий. Анксиолитические средства и антидепрессанты используют, когда беспокойство и напряжение значительно возрастают вследствие стресса, однако их вводят в более низкой дозе, чем доза, допустимая в психиатрической области, так что имеются случаи, при которых психические симптомы не ослабляются, или случаи, при которых они ослабляются, но они не проявляют каких-либо воздействий на нарушение дефекации кишечника. Как правило, из числа симптомов IBS, анксиолитические средства в некоторых случаях являются эффективными при диарее и абдоминальной боли, но они имеют тенденцию к проявлению незначительного воздействия на запор.

Алосетрон, антагонист 5-НТ3-рецептора, и тегасерод, агонист 5-НТ4-рецептора, привлекают внимание в течение последних лет в качестве агентов, и их применяют при доминирующей диарее и доминирующем запоре, соответственно. Эти агенты улучшают дефекацию кишечника путем регулирования перистальтики кишечника и быстро проявляют эффект. Однако, несмотря на то, что алосетрон показывает сравнительно высокий процент улучшения, составляющий от 40 до 60% при абдоминальных симптомах и диарее, запоры встречаются у 30-35% пациентов, и он вызывает ишемический колит (включая смертельные исходы) в качестве серьезного побочного эффекта, так что его применение ограничено (непатентный документ 1). Кроме того, нельзя сказать, что воздействие тегасерода на доминирующий запор является достаточным, и существует возможность возникновения тахифилаксии (явление, при котором возникает резистентность, когда лекарственное средство неоднократно вводят в пределах короткого периода времени).

Между прочим, когда живой организм подвергается стрессу, то он генерирует ответную реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (система НРА), при которой высвобождается адренокортикотропный гормон (АСТН) посредством секреции связанного со стрессом вещества из гипоталамуса и последующего воздействия на передний гипофиз, и АСТН, высвободившийся в кровь, секретирует кортикостерон из коры надпочечника и, тем самым, проявляет различные ответы на стресс, такие как повышение кровяного давления и т.п. В качестве связанных со стрессом веществ известными являются кортикотропин-высвобождающий гормон (CRH), бомбезин (ВВ)/гастрин-высвобождающий пептид (GRP), вазопрессин, нейропептид Y, вещество Р, нейротензин и т.п. Секреция этих веществ из гипоталамуса ускоряется, когда у животного возникает стресс. В частности, в отношении CRH сообщалось, что он усиливает высвобождение АСТН и увеличивает дефекацию в случае толстой кишки, когда его вводят пациентам с IBS (непатентный документ 2).

Бомбезин/GRP, в качестве одного из связанных со стрессом веществ, представляет собой кишечно-мозговой пептид и экспрессирует различные физиологические воздействия посредством рецепторов бомбезина. Рецептор бомбезина классифицируется на 3 подтипа - ВВ1, ВВ2 и ВВ3/ВRS3 (рецептор бомбезина подтипа 3), и в качестве эндогенных лигандов млекопитающих для рецепторов ВВ1 и ВВ2 идентифицированы нейромедин В и GRP, соответственно. Сообщалось, что рецепторы GRP и ВВ2 повсеместно присутствуют в головном мозге, желудочно-кишечном тракте и т.п., но GRP заметно увеличивается в миндалевидной железе и гипоталамусе, когда у животного возникает стресс (непатентный документ 3). Кроме того, также сообщалось, что антагонист рецептора ВВ2 ингибирует увеличение количества АСТН при введении в церебральный желудочек крысы, подвергнутой стрессу ограничения подвижности (непатентный документ 4).

В отношении роли рецептора GRP/ВВ2 в функциях пищеварительного тракта сообщалось, что он усиливает сокращение в образцах выделенной продольной мышцы подвздошной кишки человека и кролика (непатентные документы 5 и 6) и увеличивает водоотделение у морских свинок при сосуществовании с вазоактивным кишечным пептидом (VIP) (непатентный документ 7). Кроме того, сообщалось, что антагонисты рецептора ВВ2, включая RC-3095, то есть пептидный антагонист рецептора BB2, эффективны в случае аномальной сократительной способности кишечника на модели индуцированной стрессом дефекации. Также сообщалось, что, используя ответную реакцию в отношении сокращения абдоминальной мышцы в качестве показателя, RC-3095 эффективен при абдоминальном симптоме на модели абдоминальной боли, индуцированном расширением толстой кишки. Следовательно, антагонист рецептора ВВ2 оказывает превосходное воздействие как на абдоминальный симптом, так и на аномальную сократительную способность кишечника (патентный документ 1).

Как указано выше, предполагают, что антагонист рецептора ВВ2 является терапевтическим агентом в случае IBS, оказывающим превосходное воздействие как на абдоминальный симптом, так и на аномальную сократительную способность кишечника.

Кроме того, так как бомбезин/GRP также обладает функцией фактора роста клеток и экспрессия рецептора GRP/ВВ2 повышена в различных раковых клетках при раке легкого, раке простаты и т.п., об эффективности RC-3095 сообщалось в большом количестве противоопухолевых тестов (непатентные документы 8-10). С этой точки зрения также можно ожидать, что антагонист рецептора ВВ2 эффективен против различных раковых заболеваний.

Производное тетрагидроизохинолин-1-она описано в патентных документах 2-4.

В патентном документе 2 описывается, что производное 3,4-дигидроизохинолин-1-она, представленное следующей формулой (А), обладает активирующим каспазу действием и индуцирующим апоптоз действием, и является эффективным в случае раковых заболеваний, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, воспалительного кишечного синдрома, псориаза и т.п. Однако не описано его антагонистическое действие на рецептор бомбезина типа 2 или его эффективность относительно IBS.

(в отношении символов в формуле см. публикацию)

В патентном документе 3 описывается, что производное тетрагидроизохинолин-1-она, представленное следующей формулой (В), является лигандом белка HDM2, обладает активностью, индуцирующей апоптоз, и активностью, ингибирующей пролиферацию, и эффективно против раковых заболеваний. Однако не описана его антагонистическая активность в отношении рецептора бомбезина типа 2 или его эффективность относительно IBS.

(в отношении символов в формуле см. публикацию)

В патентном документе 4 описывается, что производное тетрагидроизохинолин-1-она, представленное следующей формулой (С), является антагонистом рецептора нейротензина-2 (NT-2) и эффективно против боли. Однако, в случае R⁵, соответствующего R¹ согласно настоящему изобретению, не описана группа R¹ согласно настоящему изобретению. Кроме того, не описана его антагонистическая активность в отношении рецептора бомбезина типа 2 или его эффективность относительно IBS.

(где R⁵ означает (С₁-С₈)алкил, который необязательно замещен группой, выбранной из трифторметила, галогена, насыщенного или частично ненасыщенного (С₃-С₈)циклоалкила и (С₆-С₁₀)арила. В отношении других символов см. публикацию).

Соединения, описанные в следующих приведенных ниже таблицах 1-11, представлены в виде каталога соединений. Однако для этих соединений не описана антагонистическая активность в отношении рецептора бомбезина типа 2 и эффективность в отношении IBS. Далее, в следующих таблицах используют указанные ниже аббревиатуры. Ме: метил, Et: этил, iPr: изопропил, nBu: н-бутил, Ph: фенил. Таблицы 1-11 перенесены в графическую часть.

Непатентный документ 1: “American Journal of Gastroenterology”, (USA), 2003, vol. 98, p. 750-758.

Непатентный документ 2: “Gut”, (England), 1998, vol. 42, p. 845-849.

Непатентный документ 3: “The Journal of Neuroscience”, (USA), 1998, vol. 18, p. 4758-4766.

Непатентный документ 4: “Life Sciences”, (Holland), 2002, vol. 70, p. 2953-2966.

Непатентный документ 5: “Gastroenterology”, (USA), 1991, vol. 100, p. 980-985.

Непатентный документ 6: “Neurogastroenterology and Motility”, (England), 1997, vol. 9, p. 265-270.

Непатентный документ 7: “Annals of the New York Academy of Science”, (USA), 2000, vol. 921, p. 420-424.

Непатентный документ 8: “Cancer”, (USA), 1998, vol. 83, p. 1335-1343.

Непатентный документ 9: “British Journal of Cancer”, 2000, vol. 83, p.906-913.

Непатентный документ 10: “Cancer”, (USA), 2000, vol. 88, p. 1384-1392;

Патентный документ 1: Бюллетень международных публикаций № 2006/115135.

Патентный документ 2: Бюллетень международных публикаций № 2004/04727.

Патентный документ 3: Бюллетень международных публикаций № 2006/97323;

Патентный документ 4: Бюллетень международных публикаций № 03/29221.

Раскрытие данного изобретения

Решение задачи данного изобретения

Целью настоящего изобретения является получение нового фармацевтического средства, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора ВВ2, в частности нового соединения, которое пригодно в качестве терапевтического агента в случае IBS.

Способы решения задачи

Авторами настоящего изобретения проведены обширные исследования в отношении антагонистов рецептора ВВ2 и, в результате, было найдено, что новое производное тетрагидроизохинолин-1-она, содержащее амидную группу в качестве заместителя в положении 4, обладает превосходной антагонистической активностью в отношении рецептора ВВ2, таким образом, завершая настоящее изобретение.

То есть настоящее изобретение относится к производному тетрагидроизохинолин-1-она, представленному общей формулой (I), или к его фармацевтически приемлемой соли:

[символы в формуле имеют следующие значения:

R¹: низший алкилен-ОН, низший алкилен-N(R⁰)(R⁶), низший алкилен-СО₂R⁰, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклическая группа, -(низший алкилен, замещенный -ОR⁰)-арил или низший алкилен-гетероциклическая группа,

где низший алкилен, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклическая группа в R¹, каждый, могут быть замещены,

R⁰: одинаковые или отличные друг от друга, каждый, означают -Н или низший алкил,

R⁶: R⁰, -С(О)-R⁰, -СО₂-низший алкил или -S(O)₂-низший алкил,

R²: низший алкил, низший алкилен-ОR⁰, низший алкилен-арил, низший алкилен-гетероциклическая группа, низший алкилен-N(R⁰)CO-арил, низший алкилен-О-низший алкилен-арил, -СО₂R⁰, -С(О)N(R⁰)₂, -С(О)N(R⁰)-арил, -С(О)N(R⁰)-низший алкилен-арил, арил или гетероциклическая группа,

где арил и гетероциклическая группа в R², каждый, могут быть замещены,

R³: -Н или низший алкил,

или R² и R³ могут быть объединены с образованием С_2-6 алкилена;

R⁴: -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁰)-OH, -N(R¹⁰)-OR⁷, -N(R⁰)-N(R⁰)(R⁷), -N(R⁰)-S(O)₂-арил или -N(R⁰)-S(O)₂-R⁷,

где арил в R⁴ может быть замещен,

R⁷: низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-CN, низший алкилен-ОR⁰, низший алкилен-СО₂R⁰, низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, низший алкилен-С(О)N(R⁰)N(R⁰)₂, низший алкилен-С(=NH)NH₂, низший алкилен-С-(=NOH)NH₂, гетероарил, низший алкилен-Х-арил или низший алкилен-Х-гетероциклическая группа,

где низший алкилен, арил, гетероарил и гетероциклическая группа в R⁷, каждый, могут быть замещены,

Х: простая связь, -О-, -С(О)-, -N(R⁰)-, -S(O)_p- или *-C(O)N(R⁰)-,

где * в Х имеет значение от связи до низшего алкилена,

m: целое число от 0 до 3,

р: целое число от 0 до 2,

R⁸: -Н или низший алкил,

или R⁷ и R⁸ могут быть объединены с образованием группы низший алкилен-N(R⁹)-низший алкилен, низший алкилен-СН(R⁹)-низший алкилен, низший алкилен-арилен-низший алкилен или низший алкилен-арилен-С(О)-,

R⁹: арил и гетероарил, каждый из которых может быть замещен,

R¹⁰: -Н, низший алкил или -С(О)R⁰,

R⁵: низший алкил, галоген-низший алкил, галоген, нитро, -ОR⁰, -О-галоген-низший алкил, -N(R⁰)₂, -О-низший алкилен-СО₂R⁰ или -О-низший алкилен-арил,

где арил в R⁵ может быть замещен,

при условии, что, когда R⁴ означает -N(R⁷)(R⁸), исключаются:

(1) соединение, где R¹ означает незамещенный циклопентил и R² означает незамещенный 2-тиенил;

(2) соединение, где R¹ означает незамещенный циклогексил и R² означает 4-метоксифенил;

(3) соединение, где R¹ означает 4-метоксифенил и R² означает 4-метоксифенил; и

(4) соединение, где R¹ означает (морфолин-4-ил)этил и R² означает 4-этоксифенил,

кроме того, исключаются:

2,3-бис(4-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-(4-хлорбензил)-2-(4-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-циклопропил-N-(2-фурилметил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-циклопропил-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

этил 3-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-{[2-(4-метоксифенил)этил]карбамоил}-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}пропаноат,

N-бензил-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-(2-метоксиэтил)-2-(2-морфолин-4-илэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-(2-фурилметил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-(2-фурилметил)-2-(2-морфолин-4-илэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид и

(4-хлорфенил)[3-(4-хлорфенил)-4-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]уксусная кислота].

Символы в дальнейшем в данном документе имеют такие же значения].

Далее, настоящая заявка относится к фармацевтическому средству, содержащему производное тетрагидроизохинолин-1-она, представленное общей формулой (I), или его соль в качестве активного ингредиента, в частности к антагонисту рецептора ВВ2, терапевтическому агенту против синдрома раздраженной толстой кишки или терапевтическому агенту против раковых заболеваний.

Кроме того, настоящая заявка относится к применению соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения антагониста рецептора ВВ2, терапевтического агента против синдрома раздраженной толстой кишки или терапевтического агента против раковых заболеваний, и к способу лечения синдрома раздраженной толстой кишки или раковых заболеваний, включающему введение пациенту эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

А именно, настоящая заявка относится:

(1) к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель,

(2) к фармацевтической композиции, описанной в п.(1), которая является антагонистом рецептора ВВ2,

(3) к фармацевтической композиции, описанной в п.(1), которая представляет собой терапевтический агент против синдрома разраженной толстой кишки,

(4) к фармацевтической композиции, описанной в п.(1), которая представляет собой терапевтический агент против раковых заболеваний,

(5) к применению соединения, описанного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения антагониста рецептора ВВ2, терапевтического агента против синдрома разраженной толстой кишки или терапевтического агента против раковых заболеваний, и

(6) к способу лечения синдрома разраженной толстой кишки или раковых заболеваний, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффекты данного изобретения

Соединение согласно настоящему изобретению пригодно в качестве терапевтического агента при IBS (синдром раздраженной толстой кишки), поскольку оно оказывает превосходное антагонистическое действие на рецептор ВВ2.

Наилучший способ осуществления данного изобретения

Настоящее изобретение описывается более подробно ниже.

«Низший алкил» предпочтительно означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода (на который в дальнейшем просто ссылаются как на С_1-6), и, конкретно, он включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п. Более предпочтительно, он означает С_1-4-алкил, и, более предпочтительно, он включает метил, этил, н-пропил и изопропил.

«Низший алкилен» предпочтительно означает линейный или разветвленный С_1-6-алкилен, и, конкретно, он включает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен и т.п. Предпочтительно, он означает С_1-4-алкилен, и, более предпочтительно, он включает метилен, этилен и триметилен.

«Галоген» означает F, Cl, Br или I.

«Галоген-низший алкил» относится к С_1-6-алкилу, замещенному одним или более атомами галогена. Предпочтительно, он представляет собой низший алкил, замещенный 1-5 атомами галогена, и, более предпочтительно, трифторметил.

«Галоген-низший алкилен» относится к С_1-6-алкилену, замещенному одним или более атомами галогена. Предпочтительно, он представляет собой низший алкилен, замещенный 1-5 атомами галогена, и, более предпочтительно, он включает дифторметилен и дифторэтилен.

«Циклоалкил» относится к насыщенной кольцевой С_3-10-углеводородной группе, которая может иметь мостиковую связь. Конкретно, он включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил и т.п. Предпочтительно, он означает С_3-8-циклоалкил, более предпочтительно, С_3-6-циклоалкил, и, еще более предпочтительно, он включает циклопентил и циклогексил.

«Циклоалкенил» относится к С_3-15-циклоалкенилу, который может иметь мостиковую связь, и он включает кольцевую группу, конденсированную с бензольным кольцом по месту двойной связи. Конкретно, он включает циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, 1-тетрагидронафтил, 1-инденил, 9-флуоренил и т.п. Предпочтительно, он означает С_5-10-циклоалкенил, и, более предпочтительно, он включает циклопентенил и циклогексенил.

«Арил» относится к ароматической, от моноциклической до трициклической, С_6-14-углеводородной группе, и, предпочтительно, он включает фенил и нафтил и, более предпочтительно, фенил.

«Арилен» относится к двухвалентной группе, образованной путем удаления произвольно выбранного атома водорода из арила, и он означает, предпочтительно, фенилен и, более предпочтительно, ортофенилен.

«Гетероарил» означает кольцевую группу, состоящую из i) моноциклического 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и ii) бициклического 8-10-членного гетероцикла и трициклического 11-14-членного гетероцикла, причем каждый содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из О, S и N, которые получают путем конденсации моноциклического гетероарила и одного или двух колец, выбранных из группы, состоящей из моноциклического гетероарила и бензольного кольца. Кольцевой атом S или N может быть окислен с образованием оксида или диоксида.

«Гетероарил» предпочтительно включает пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, имидазопиридил, хинолил, хиназолил, хиноксалинил, нафтилидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил и карбазолил, и, более предпочтительно, пирролил, пиридил, фурил, тиенил и тиазолил.

«Гетероциклическая группа» означает кольцевую группу, состоящую из i) моноциклического 3-8-членного (предпочтительно, 5-7-членного) гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и ii) бициклического 8-14-членного (предпочтительно, 9-11-членного) гетероцикла и трициклического 11-20-членного (предпочтительно, 12-15-членного) гетероцикла, причем каждый содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из О, S и N, которые получают путем конденсации моноциклического гетероцикла и одного или двух колец, выбранных из группы, состоящей из моноциклического гетероцикла, бензольного кольца, С_5-8-циклоалкана и С_5-8-циклоалкена. Кольцевой атом S или N может быть окислен с образованием оксида или диоксида или может иметь мостиковую связь.

«Гетероциклическая группа» предпочтительно включает азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, гомоморфолинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, имидазопиридил, хинолил, хиназолил, хиноксалинил, нафтилидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, дигидроиндолил, дигидробензимидазолил, дигидробензофуранил, тетрагидрохинолил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, дигидробензоксазинил, тетрагидронафтилидинил, карбазолил и хинуклидинил, и, более предпочтительно, пирролидил, пиперидил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролил, пиридил, фурил, тиенил и тиазолил.

Выражение «который может быть замещен» означает «который незамещен» или «который замещен 1-5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга». Выражение «который замещен» относится к выражению «который замещен 1-5 заместителями, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга». Далее, если имеется множество заместителей, то данные заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Заместителем для «низшего алкилена», который может быть замещен, в R¹ предпочтительно является группа, выбранная из группы G¹, и, более предпочтительно, -ОН или фенил.

Группа G¹: галоген, -ОR⁰, -N(R⁰)(R⁶) и арил.

При условии, что «арил» в группе G¹ может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰ и -О-галоген-низшего алкила.

Заместителем для «циклоалкила», «циклоалкенила» и «гетероциклической группы», каждый из которых может быть замещен, в R¹ предпочтительно является группа, выбранная из группы G², более предпочтительно, -ОR⁰, -СО₂R⁰, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-ОR⁰ или -N(R⁰)S(O)₂-низший алкил и, еще более предпочтительно, -ОR⁰, -N(R⁰)C(O)R⁰ или -N(R⁰)S(O)₂-низший алкил.

Группа G²: галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-ОR⁰, -ОR⁰, -О-галоген-низший алкил, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)-низший алкилен-ОR⁰, -N(R⁰)-низший алкилен-СО₂R⁰, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)ОR⁰, -N(R⁰)C(O)-арил, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-OR⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(O)N(R⁰)₂, -N(R⁰)С(=NR⁰)-низший алкил, -N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, -N(низший алкилен-OR⁰)-S(O)₂-низший алкил, -N(низший алкилен-СO₂R⁰)-S(O)₂-низший алкил, -N(R⁰)S(O)₂-низший алкилен-СO₂R⁰, -N(R⁰)S(O)₂-низший алкилен-S(O)₂-низший алкил, -N(R⁰)S(O)₂-арил, -N(R⁰)S(O)₂N(R⁰)₂, -S(O)₂-низший алкил, -СO₂R⁰, -СO₂-низший алкилен-Si(низший алкил)₃, -С(О)N(R⁰)₂, -С(О)N(R⁰)-низший алкилен-ОR⁰, -С(О)N(R⁰)-низший алкилен-N(R⁰)₂, -С(О)N(R⁰)-низший алкилен-СО₂R⁰, -С(О)N(R⁰)-О-низший алкилен-гетероциклическая группа, гетероциклическая группа, -С(О)R⁰, -С(О)-низший алкилен-ОR⁰, -С(О)-низший алкилен-N(R⁰)₂, -С(О)-гетероциклическая группа и оксо.

При условии, что «арил» и «гетероциклическая группа» в группе G², каждый, могут быть замещены группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰, -О-галоген-низшего алкила и оксо.

Заместителем для «арила», который может быть замещен, в R¹ предпочтительно является группа, выбранная из группы G³, и, более предпочтительно, -ОR⁰ или низший алкилен-ОR⁰.

Группа G³: галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -ОR⁰, -О-галоген-низший алкил, низший алкилен-ОR⁰ и -СО₂ОR⁰.

Заместителем для «арила» и «гетероциклической группы», которые могут быть замещены, в R² предпочтительно является группа, выбранная из группы G⁴, более предпочтительно, галоген, низший алкил или -ОR⁰ и, еще более предпочтительно, галоген.

Группа G⁴: галоген, -CN, нитро, низший алкил, галоген-низший алкил, -ОR⁰, -N(R⁰)₂, -СO₂R⁰, -С(О)N(R⁰)₂, -ОS(О)₂-низший алкил и оксо.

Заместителем для «низшего алкилена», который может быть замещен, в R⁷ предпочтительно является группа, выбранная из группы G⁵, более предпочтительно, галоген.

Группа G⁵: галоген, -ОR⁰, -N(R⁰)₂ и арил.

При условии, что «арил» в группе G⁵ может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰ и -О-галоген-низшего алкила.

Заместителем для «арила» и «гетероциклической группы», каждый из которых может быть замещен, в R⁷ предпочтительно является группа, выбранная из группы G⁶, и, более предпочтительно, галоген, -ОR⁰, низший алкилен-ОR⁰, -СО₂R⁰, низший алкилен-СО₂R⁰, -О-низший алкилен-СО₂R⁰ или оксо.

Группа G⁶: галоген, низший алкил, который может быть замещен -ОR⁰, галоген-низший алкил, который может быть замещен -ОR⁰, -ОR⁰, -CN, -N(R⁰)₂, -СO₂R⁰, -СO₂-низший алкилен-арил, -С(О)N(R⁰)₂, низший алкилен-ОС(О)R⁰, низший алкилен-ОС(О)-арил, низший алкилен-СO₂R⁰, галоген-низший алкилен-СO₂R⁰, низший алкилен-СO₂-низший алкилен-арил, низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, галоген-низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, -О-низший алкилен-СO₂R⁰, -О-низший алкилен-СO₂-низший алкилен-арил, -О-низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, -О-галоген-низший алкилен-СO₂R⁰, -О-галоген-низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, -С(О)N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, низший алкилен-С(О)N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂N(R⁰)₂, гетероциклическая группа, -С(=NH)NH₂, -C(-NH)=NO-C(O)O-C_1-10-алкил, -C(=NOH)NH₂, -C(O)N=C(N(R⁰)₂)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-ОR⁰, -N(R⁰)C(O)ОR⁰, -N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, -С(арил)₃ и оксо.

При условии, что «арил» и «гетероциклическая группа» в группе G⁶, каждый, могут быть замещены группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰, -О-галоген-низшего алкила, оксо и тиоксо (=S).

Заместителем для «арила», который может быть замещен, в R⁴ и заместителем для «гетероарила», который может быть замещен, в R⁷ предпочтительно является группа, выбранная из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰ и -О-галоген-низшего алкила.

Заместителем для «арила» и «гетероарила», каждый из которых может быть замещен, в R⁹ предпочтительно является группа, выбранная из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰ и -О-галоген-низшего алкила.

Заместителем для «арила», который может быть замещен, в R⁵ предпочтительно является группа, выбранная из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰ и -О-галоген-низшего алкила.

Предпочтительные осуществления настоящего изобретения описаны ниже:

(а) R¹ предпочтительно означает -(низший алкилен, который может быть замещен)-ОН или циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может быть замещен. Более предпочтительно, он означает (низший алкилен, который может быть замещен)-ОН или циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролидил или пиперидил, каждый из которых может быть замещен. Более предпочтительно, он означает (низший алкилен, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из фенила, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или -ОR⁰, и -ОН)-ОН или циклоалкил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из -ОR⁰, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-ОR⁰, -N(R⁰)S(O)₂-низшего алкила и гетероциклической группы. Еще более предпочтительно, он означает (низший алкилен, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из фенила, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или -ОR⁰, и -ОН)-ОН или циклопентил, или циклогексил, каждый из которых замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -ОR⁰, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-ОR⁰, -N(R⁰)S(O)₂-низшего алкила и гетероциклической группы. Особенно предпочтительно, он означает циклогексил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из -ОR⁰, -N(R⁰)C(O)R⁰ и -N(R⁰)S(O)₂-низшего алкила.

(b) R² предпочтительно означает арил, который может быть замещен, и, более предпочтительно, фенил, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или -ОR⁰, и, еще более предпочтительно, фенил, замещенный галогеном.

(с) R³ предпочтительно означает -Н.

(d) R⁴ предпочтительно означает -N(R⁰)-низший алкилен-(арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен) или -N(R⁰)-О-низший алкилен-(арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен). Более предпочтительно, он означает -NН-низший алкилен-(фенил, пиридил, N-оксидопиридил, тиенил или тиазолил, каждый из которых может быть замещен) или -NН-О-низший алкилен-(фенил, пиридил, N-оксидопиридил, тиенил или тиазолил, каждый из которых может быть замещен). Более предпочтительно, он означает -NН-низший алкилен-(фенил, пиридил, N-оксидопиридил, тиенил или тиазолил, каждый из которых может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, -ОR⁰, низший алкилен-ОR⁰, -СО₂R⁰, низший алкилен-СО₂R⁰ и -О-низший алкилен- СО₂R⁰) или -NН-О-низший алкилен-(фенил, пиридил, N-оксидопиридил, тиенил или тиазолил, каждый из которых может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, -ОR⁰, низший алкилен-ОR⁰, -СО₂R⁰, низший алкилен-СО₂R⁰ и -О-низший алкилен-СО₂R⁰). Еще более предпочтительно, он означает -NН-низший алкилен-(фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, -ОR⁰, низший алкилен-ОR⁰, -СО₂R⁰, низший алкилен-СО₂R⁰ и -О-низший алкилен-СО₂R⁰) или -NН-О-низший алкилен-(фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, -ОR⁰, низший алкилен-ОR⁰, -СО₂R⁰, низший алкилен-СО₂R⁰ и -О-низший алкилен-СО₂R⁰).

(е) R⁵ предпочтительно означает галоген или -ОR⁰.

(f) m предпочтительно означает 0 или 1 и, более предпочтительно, 0.

В дальнейших предпочтительных осуществлениях изобретения соединения, содержащие любую комбинацию каждой из предпочтительных групп, описанных в (а)-(f) выше, являются предпочтительными.

Кроме того, другие предпочтительные осуществления для соединения согласно настоящему изобретению, представленного общей формулой (I), показаны ниже:

(1) Соединение, представленное общей формулой (I), где R³ означает -Н.

(2) Соединение, описанное в (1), где R² означает фенил, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или -ОR⁰.

(3) Соединение, описанное в (2), где R⁴ означает -N(R⁰)-низший алкилен-(арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен) или -N(R⁰)-О-низший алкилен-(арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен).

(4) Соединение, описанное в (3), где R¹ означает (низший алкилен, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из фенила, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или -ОR⁰, и -ОН)-ОН; или циклоалкил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из -ОR⁰, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)-низший алкилен-ОR⁰, -N(R⁰)S(O)₂-низшего алкила и гетероциклической группы.

(5) Соединение, представленное общей формулой (I), выбранное из группы, состоящей из:

(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида,

(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-N-[(1-оксидопиридин-2-ил)метокси]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида,

3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}бензойной кислоты,

(4-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}фенил)уксусной кислоты,

(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизо