Производное фенилпропионовой кислоты и его применение

Производное фенилпропионовой кислоты и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному фенилпропионовой кислоты и к лекарственному средству, содержащему производное фенилпропионовой кислоты в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники

В организмах млекопитающих под действием различных видов стимуляции, таких как воспалительная и физическая стимуляция, продуцируются различные простагландины и различные лейкотриены. И простагландины, и лейкотриены представляют собой метаболиты арахидоновой кислоты, и они представляют собой физиологически активные вещества, называемые липидными медиаторами. Они запускают различные типы физиологических реакций млекопитающих, связываясь со своими соответствующими рецепторами, экспрессирующимися на клеточных поверхностях или экспрессирующимися внутриклеточно.

Арахидоновая кислота образуется из фосфолипидов в качестве субстратов, таких как фосфатидилхолин, которые являются компонентами клеточных мембран, при помощи ферментативной активности фосфолипазы A₂ (PLA₂). В частности, PLA₂ 4 типа активируется при воспалительной стимуляции и играет важную роль в продукции арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота, продуцируемая PLA₂, преобразуется в простагландин (PG) H₂ посредством ферментативной активности конститутивной циклооксигеназы (COX-1) или индуцибельной COX-2 и дополнительно преобразуется в PGE₂, PGD₂, PGF₂α, PGI₂, тромбоксан (TX) A₂ и т.п. посредством синтетического фермента для каждого. Кроме того, арахидоновая кислота также метаболизируется 5-липоксигеназой (5-LO) с образованием лейкотриена (LT) A₄ и дополнительно преобразуется в LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄ и т.п. посредством ферментативной активности гидролазы LTA₄, синтазы LTC₄ и глутатион-S-трансферазы [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition (Hirokawa Shoten), 2007, p.814; C.D. Funk, SCIENCE, 2001, vol.294, p.1871].

Каждый из простагландинов связывается со специфическим рецептором, вызывая, например, воспалительные реакции, такие как повышение температуры тела, повышение проницаемости кровеносных сосудов, вазодилятация, опухание и боль, сокращение гладкой мускулатуры бронхов, агрегацию тромбоцитов, пролиферацию опухолевых клеток, стимуляцию резорбции кости, дегенерацию нервных клеток и т.п., и играет важную роль в проявлении симптомов или формировании патологических состояний при различных заболеваниях. Лейкотриены представляют собой физиологические вещества, каждый из которых связывается со специфическим рецептором, вызывая, например, воспалительные реакции, такие как избыточное накопление лейкоцитов и увеличение проницаемости кровеносных сосудов, сокращение гладкой мускулатуры, секреция слизи, пролиферация опухолевых клеток и т.п., и также играет важную роль в проявлении симптомов или формировании патологических состояний при различных заболеваниях.

Хотя воспалительные реакции сами по себе являются жизненно важными реакциями для того, чтобы живые организмы могли выживать при столкновении с патогенетическими веществами или воздействием, иногда при определенных состояниях или заболеваниях воспалительные реакции проходят на избыточных уровнях, или иногда они могут продолжаться без каких-либо причин для принесения видимой пользы [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition (Hirokawa Shoten), 2007, p.837]. Состояния живых организмов с наличием острых или хронических воспалительных реакций обозначают в настоящем описании как патологические состояния, где происходят избыточные или бесполезные воспалительные реакции остро и временно или хронически и непрерывно. Кроме того, воспалительные реакции представляют собой ряд событий, вызываемых стимуляцией, включая физические факторы риска, такие как физические факторы риска, вызываемые жарой, инфекционными элементами, ишемией, реакцией антиген-антитело и т.п., и они сопровождаются возникновением воспалительной гиперемии, опухания, повышенной болевой чувствительности и боли как хорошо известных макроскопических клинических симптомов. В качестве гистологических механизмов этих симптомов хорошо известно, что происходит вазодилятация, увеличение проницаемости кровеносных сосудов, инвазия лейкоцитов и фагоцитов, распад или фиброз тканей и т.п. [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition (Hirokawa Shoten), 2007, p.837]. Известно, что многие из этих гистологических реакций запускаются простагландинами и/или лейкотриенами, и простагландины и/или лейкотриены играют важные роли в воспалительных реакциях.

Например, в патологической ткани ревматоидного артрита, который представляет собой аутоиммунное заболевание и является одним из хронических воспалительных заболеваний, наблюдают экспрессию COX-2 и образование PGE₂ или TXA₂, а также экспрессию 5-LO и образование LTB₄ [Bonnet et al., Prostaglandins, 1995, vol.50, p.127]. Опубликовано, что у мышей, дефицитных по FLAP, у которых для активации 5-LO необходим белок, симптомы индуцированного коллагеном артрита, как модельного заболевания для хронического ревматоидного артрита, являются более легкими по сравнению с симптомами у мышей дикого типа [Griffiths et al., J. Exp. Med, 1997, vol.185, p.1123]. Таким образом, показано, что простагландины и лейкотриены ответственны за важные роли в образовании патологий хронического ревматоидного артрита.

В патологической ткани бронхиальной астмы, которая является одним из хронических аллергических заболеваний, наблюдают сверхпродукцию PGD₂ и TXA₂, а также сверхпродукцию LTC₄ и LTD₄ [Wenzel et al., Am. Rev. Respir. Dis, 1990, vol.142, p.112], и опубликовано, что возникновение гиперчувствительности дыхательных путей, являющихся модельным заболеванием для бронхиальной астмы, у мышей с дефицитом рецептора PGD₂ маловероятно [Matsuoka et al., SCIENCE, 2000, vol.287, p.2013]. Таким образом, показаны важные роли простагландинов и лейкотриенов при бронхиальной астме.

В мозговой ткани после ишемии и реперфузии, возрастает экспрессия COX-2 с увеличением концентраций PGE₂ и TXA₂, в то время как активность 5-LO возрастает с увеличением продукции LTC₄ [Ohtsuki et al., Am. J. Physiol., 1995, vol.268, p.1249]. Таким образом, известно, что простагландины и лейкотриены ответственны за важные роли в формировании инфаркта, который определяют как нарушение вследствие ишемии и реперфузии. Показано, что в патологической ткани болезни Альцгеймера, которая является одним из заболеваний, сопровождающихся нейродегенерацией, возрастает активность COX 5-LO, и простагландины и лейкотриены вызывают образование белков β-амилоида, составляющих один из классов патогенетических веществ при болезни Альцгеймера, индуцирующих дегенерацию нервных клеток [Sugaya et al., Jpn. J. Pharmacol., 2000, vol.82, p.85]. Таким образом, признано, что простагландины и лейкотриены ответственны за важные роли в формировании нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Например, в патологической ткани рака толстого кишечника экспрессируются COX и 5-LO, и возрастает продукция простагландинов и лейкотриенов [Dreyling et al., Biochim. Biophys. Acta, 1986, vol.878, p.184]. Кроме того, опубликовано, что лейкотриены вызывают пролиферацию клеток рака толстого кишечника [Qiao et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, vol.1258, p.215; Hong et al., Cancer Res., 1999, vol.59, p.2223]. Таким образом, признано, что простагландины и лейкотриены также играют важные роли в тканях рака толстого кишечника.

Вовлеченность простагландинов и/или лейкотриенов в заболевания и патологические состояния не ограничена приведенными выше для примера заболеваниями. Показано, что простагландины и/или лейкотриены вовлечены в различные состояния, заболевания и патологические состояния, сопровождаемые острыми или хроническими воспалительными реакциями, и что их роли являются важными. На основании приведенных выше фактов в качестве средств для профилактики или терапевтического лечения состояний, заболеваний и патологических состояний с острыми или хроническими воспалительными реакциями применяли различные виды ингибиторов продукции простагландинов или продукции лейкотриенов.

Лекарственные средства с подавляющим действием на продукцию простагландинов включают различные виды нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) и их применяют в качестве средств для терапевтического лечения хронического ревматоидного артрита и остеоартрита, противовоспалительных обезболивающих для внешнего повреждения и т.п., средств для профилактического лечения церебрального инфаркта или инфаркта миокарда, средств для профилактического лечения колоректального полипоза и т.п. Однако различные виды NSAID ингибируют только продукцию простагландинов, и, как результат, они увеличивают продукцию лейкотриенов, вызывая побочные эффекты, такие как приступ астмы и желудочно-кишечное повреждение, и, кроме того, проявляют побочные эффекты нефропатии и т.п. Кроме того, различия в эффективной дозе и дозе, индуцирующей побочные эффекты, у этих NSAID являются малыми, а также с точки зрения терапевтического эффекта не доступно ни одного удовлетворительного лекарственного средства. Например, опубликовано, что ингибирование COX указанными выше лекарственными средствами приводит к подавлению биосинтеза PG, необходимых для поддержания гомеостатических функций в верхних частях желудочно-кишечного тракта, таких как желудок и двенадцатиперстная кишка, почках и т.п., и, как результат, например, они индуцируют такие побочные эффекты, как повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта и/или почечную дисфункцию [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition (Hirokawa Shoten), 2007, Chapter 26].

Доступными в качестве лекарственных средств с подавляющим действием на продукцию лейкотриенов и известными в качестве профилактических средств против астмы являются ингибиторы 5-LO, описанные в EP279263. Однако их дозы ограничены вследствие индукции побочных эффектов, таких как гепатотоксичность, что приводит к неудовлетворительным результатам с точки зрения терапевтического эффекта. Стероиды ингибируют продукцию как простагландинов, так и лейкотриенов, и, таким образом, их используют в качестве профилактических или терапевтических средств для лечения состояний живых организмов, различных заболеваний или патологических состояний с различными острыми или хроническими воспалительными реакциями. Однако их действие не ограничивается подавляющим действием на продукцию липидных медиаторов, но у них присутствуют тяжелые побочные эффекты, такие как индукция и обострение инфекции вследствие эффекта иммуносупрессии, задержка роста и дерматрофия вследствие подавляющего действия на пролиферацию нормальных клеток, язва пищеварительного тракта и т.п. Таким образом, их применение ограничено.

Полагают, что в описанных выше условиях соединение, подавляющее продукцию и простагландинов, и лейкотриенов и демонстрирующее меньшее количество побочных эффектов, будет эффективным в качестве терапевтического или профилактического средства при состояниях, заболеваниях или патологических состояниях живых организмов у млекопитающих, как описано выше, и полагают, что способ использования такого соединения и существующего лекарственного средства в комбинации с ним будет являться более эффективным способом терапевтического лечения или профилактического лечения. Таким образом, желательно получить соединение, подавляющее продукцию и простагландинов, и лейкотриенов и разработать соединение в виде лекарственного средства.

Хотя соединения, описанные, например, в патентных документах с 1 по 3, известны как соединения, демонстрирующие такое же действие, как действие соединений по настоящему изобретению, все эти соединения структурно отличаются от соединений по настоящему изобретению.

Патентный документ 1: международная патентная публикация WO99/19291

Патентный документ 2: международная патентная публикация WO03/07686

Патентный документ 3: международная патентная публикация WO05/016862

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Целью настоящего изобретения является предоставление соединения, решающего указанные выше проблемы. Конкретно, целью настоящего изобретения является предоставление соединения с лучшей ингибирующей активностью в отношении фермента PLA₂ 4 типа и, таким образом, с подавляющим действием на продукцию простагландинов и/или подавляющим действием на продукцию лейкотриенов.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление соединения для профилактического лечения и/или терапевтического лечения различных видов воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, болей и фиброзов у млекопитающих, индуцированных липидными медиаторами.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, как указано выше.

Способы достижения цели

Для достижения указанной выше цели, заявители настоящего изобретения провели многосторонние исследования, и как результат, они выявили, что соединения, представленные общей формулой (1), указанной выше, обладают лучшей ингибирующей активностью в отношении PLA₂ 4 типа, и осуществляют настоящее изобретение, описанное ниже.

<1> Соединение, представленное приведенной ниже общей формулой (I), или его соль:

где в общей формуле (1)

X представляет собой атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, гидроксигруппу, -N(R¹)(R²) или -C(O)NHR³;

R¹ и R² оба и независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;

R³ представляет собой атом водорода или алкильную группу;

Y представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной;

Z представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной; и

G представляет собой группу, представленную любой одной из приведенных ниже общих формул от (G¹) до (G⁷):

где в общих формулах (G¹), (G²), (G³), (G⁴), (G⁵), (G⁶) и (G⁷)

R⁴ представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной;

D представляет собой атом кислорода, -NR¹⁰C(O)-, -C(O)NR¹⁰-, -S(O)₂NR¹⁰- или -N(R¹¹)-;

R¹⁰ представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной;

R¹¹ представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной;

A¹ представляет собой алкиленовую группу, которая может быть замещенной;

A² представляет собой одинарную связь, алкилен, который может быть замещен, алкенилен, который может быть замещен, или алкинилен, который может быть замещен;

Q представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной;

R⁵, R⁶ и R⁷ все или независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, группу -N(R¹²)(R¹³), арильную группу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, или аралкильную группу, которая может быть замещенной;

R¹² и R¹³ оба и независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, или R¹² и R¹³ связаны друг с другом с образованием насыщенного циклического заместителя вместе с атомом азота;

m представляет собой целое число 0, 1 или 2;

n представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4;

R⁸ представляет собой заместитель на цикле, составленном из атомов углерода, представляющем собой азотсодержащий насыщенный цикл, представленный U, и представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной; и

R⁹ представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, или гидроксигруппу;

<2> Соединение или его соль по <1>, где X представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, гидроксигруппу или -N(R¹)(R²) (R¹ и R² имеют те же значения, как и значения, указанные выше);

<3> Соединение или его соль по <1> или <2>, где Y представляет собой атом водорода;

<4> соединение или его соль по любому одному из <1>-<3>, где Z представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

<5> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G²), (G³), (G⁵) или (G⁶) (группы, представленные общими формулами (G²), (G³), (G⁵) и (G⁶), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G²), (G³), (G⁵) и (G⁶) D представляет собой -NR¹⁰C(O)-, -C(O)NR¹⁰- или -S(O)₂NR¹⁰-);

<6> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G²) или (G⁵) (группы, представленные общими формулами (G²) и (G⁵), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G²) и (G⁵) D представляет собой -NR¹⁰C(O)-, -C(O)NR¹⁰- или -S(O)₂NR¹⁰-);

<6-2> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G³) или (G⁶) (группы, представленные общими формулами (G³) и (G⁶), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G³) и (G⁶) D представляет собой -NR¹⁰C(O)-, -C(O)NR¹⁰- или -S(O)₂NR¹⁰-);

<7> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G¹) или (G⁴) (группы, представленные общими формулами (G¹) и (G⁴), имеют те же значения, как указанные выше значения);

<8> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G⁷) (группа, представленная общей формулой (G⁷), имеет то же значение, как указанное выше значение);

<9> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G²), (G³), (G⁵) или (G⁶) (группы, представленные общими формулами (G²), (G³), (G⁵) и (G⁶), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G²), (G³), (G⁵) и (G⁶) D представляет собой -N(R¹¹)-);

<10> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G²) или (G⁵) (группы, представленные общими формулами (G²) и (G⁵), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G²) и (G⁵) D представляет собой -N(R¹¹)-);

<10-2> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G³) или (G⁶) (группы, представленные общими формулами (G³) и (G⁶), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G³) и (G⁶) D представляет собой -N(R¹¹)-);

<11> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G²), (G³), (G⁵) или (G⁶) (группы, представленные общими формулами (G²), (G³), (G⁵) и (G⁶), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G²), (G³), (G⁵) и (G⁶) D представляет собой атом кислорода);

<12> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G²) или (G⁵) (группы, представленные общими формулами (G²) и (G⁵), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G²) и (G⁵) D представляет собой атом кислорода);

<12-2> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G³) или (G⁶) (группы, представленные общими формулами (G³) и (G⁶), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G³) и (G⁶) D представляет собой атом кислорода);

<12-3> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G²) (группа, представленная общей формулой (G²), имеет то же значение, как указанное выше значение, при условии, что в общей формуле (G²) D представляет собой -NH-), а X представляет собой метильную группу или атом хлора;

<12-4> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G²) (группа, представленная общей формулой (G²), имеет то же значение, как указанное выше значение, при условии, что в общей формуле (G²) D представляет собой -NH-), а X представляет собой метильную группу;

<12-5> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G²) (группа, представленная общей формулой (G²), имеет то же значение, как указанное выше значение, при условии, что в общей формуле (G²) D представляет собой -NH-), а X представляет собой атом хлора;

<13> Пролекарство соединения или его соли по любому одному из <1>-<12-5>;

Когда номера пунктов указаны в диапазоне, подобно "<1>-<12-5>", как указано выше, и диапазон включает пункт, указанный номером с подномером, подобно <6-2> или т.п., это означает, что пункт, указанный номером с подномером, подобно <6-2> или т.п., также перечислен. То же самое следует применять к приведенным ниже определениям.

<14> Лекарственное средство, содержащее соединение по любому одному из <1>-<12-5> или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство в качестве активного ингредиента;

<15> Подавляющее продукцию простагландинов и/или лейкотриенов средство, содержащее соединение по любому одному из <1>-<12-5> или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство в качестве активного ингредиента;

<16> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, для которого эффективно подавление продукции простагландинов и/или лейкотриенов;

<17> Ингибитор активности фермента фосфолипазы A₂ 4 типа, содержащий соединение по любому одному из <1>-<12-5> или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство в качестве активного ингредиента;

<18> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, индуцированного проявлением активности фермента фосфолипазы A₂ 4 типа;

<19> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для профилактического и/или терапевтического лечения воспалительного заболевания млекопитающего;

<20> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для профилактического и/или терапевтического лечения аутоиммунного заболевания млекопитающего;

<21> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для профилактического и/или терапевтического лечения аллергического заболевания млекопитающего;

<22> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для снижения температуры тела и/или анальгезии млекопитающего;

<23> Фармацевтическая композиция для профилактического и/или терапевтического лечения состояния в живом организме млекопитающего, у которого наблюдают острую или хроническую воспалительную реакцию, содержащая соединение по любому одному из <1>-<12-5> или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство в количестве, эффективном для указанного выше профилактического и/или терапевтического лечения, и фармацевтически приемлемый носитель;

<24> Способ профилактического и/или терапевтического лечения состояния в живом организме млекопитающего, у которого наблюдают острую или хроническую воспалительную реакцию, включающий этап введения соединения по любому одному из <1>-<12-5> или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарство млекопитающему в количестве, эффективном для указанного выше профилактического и/или терапевтического лечения.

По другому аспекту настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему вещество, выбранное из группы, состоящей из соединений по любому одному из <1>-<12-5>, их фармацевтически приемлемых солей, и их пролекарств в качестве активного ингредиента. Это лекарственное средство можно использовать для млекопитающих, включая человека в качестве подавляющего продукцию простагландинов и/или лейкотриенов средства, профилактического и/или терапевтического средства для заболевания, индуцированного продукцией простагландинов и/или лейкотриенов, профилактического и/или терапевтического средства для воспалительного заболевания, профилактического и/или терапевтического средства для аутоиммунного заболевания, профилактического и/или терапевтического средства для аллергического заболевания, жаропонижающего и/или анальгетического, профилактического и/или терапевтического средства для фиброза и профилактического и/или терапевтического средства для состояния живого организма, у которого наблюдают острую или хроническую воспалительную реакцию.

Настоящее изобретение также относится к применению вещества, выбранного из группы, состоящей из соединений по любому одному из <1>-<12-5>, их фармацевтически приемлемых солей и их пролекарств для производства указанного выше лекарственного средства.

По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, индуцированного продукцией простагландинов и/или лейкотриенов, включающему этап введения млекопитающему эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из соединений по любому одному из <1>-<12-5>, их фармацевтически приемлемых солей и их пролекарств.

Примеры способа профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, индуцированного продукцией простагландинов и/или лейкотриенов включают, например, для млекопитающих, включая человека, способ профилактического и/или терапевтического лечения воспалительного заболевания, способ профилактического и/или терапевтического лечения аутоиммунного заболевания, способ профилактического и/или терапевтического лечения аллергического заболевания, способ снижения температуры тела и/или анальгезии, способ профилактического и/или терапевтического лечения фиброза, способ профилактического и/или терапевтического лечения состояния в живом организме, у которого наблюдают острую или хроническую воспалительную реакцию, и т.п.

Заболевания и патологические состояния в качестве цели применения лекарственного средства или способа профилактического и/или терапевтического лечения по настоящему изобретению включают, например, заболевания, диагностируемые как артрит, хронический ревматоидный артрит, злокачественный ревматоидный артрит, юношеский ревматоидный артрит, синдром Фелти, болезнь Стилла взрослых, остеоартрит, синовиит, подагра, ослабление имплантата искусственного сустава, повышение температуры тела, простуду, повышенную болевую чувствительность, ожог, термическое повреждение, иссечение келоида, менструальную боль, дисменорею, менструальные схватки, аллергическую реакцию, аллергическую контактную гиперчувствительность, аллергический ринит, поллиноз, аллергический конъюнктивит, гиперчувствительный пневмонит, аллергический бронхолегочный микоз, эмфизема, синдром острой дыхательной недостаточности, астма, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, эмфизему легких, диффузный панбронхиолит, обструкция дыхательных путей, синдром "трансплантат против хозяина", крапивница, дерматит после облучения ультрафиолетом, атопический дерматит, злокачественная опухоль, миелогенный лейкоз, саркома, опухоль головного мозга, кахексия, тканевая язва, язва пищеварительного тракта, гастрит, острый и хронический панкреатит, регионарный энтерит, язвенный колит, дивертикулит, рецидивирующие желудочно-кишечные нарушения, желудочно-кишечное кровотечение, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, кишечная болезнь Бехчета, инфекционный энтерит, ишемический энтерит, лучевой энтерит, вызванный лекарственными средствами энтерит, синдром раздраженного кишечника, заболевания печени (гепатопатии, печеночные недостаточности), такие как острый гепатит, молниеносный гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, жировая дистрофия печени, алкогольное повреждение печени, лекарственное повреждение печени (индуцированный лекарственными средствами гепатит), застойный гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный биллиарный цирроз и печеночную порфирию, свертываемость, анемия, анкилозирующий спондилит, рестеноз, пародонтоз, буллезный эпидермолиз, атеросклероз, аневризма аорты, узелковый периартериит, застойная сердечная недостаточность, аритмия, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, приступ, ишемия головного мозга, черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, миелопластическая мышечная атрофия, невралгия, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь телец Леви, синдром Шая-Дрейджера, синдром Рея, прогрессирующий супрануклеарный паралич, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, нормотензивная гидроцефалия, подострый склерозирующий панэнцефалит, деменция по типу лобной доли, острый начальный полиомиелит (полиомиелит), неврозный полиомиелит, вирусный энцефалит, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Куру, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (болезнь коровьего бешенства), почесуха, эпилепсия, церебральная амилоидная ангиопатия, аутоиммунное заболевание, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессия, маниакальный синдром, маниакально-депрессивный психоз, наследственная мозжечковая атаксия, периферическая невропатия, глаукома, боль, гингивит, послеоперационная боль, боковой амиотрофический склероз, остеопороз, рассеянный склероз, окулярный ангиогенез, повреждение роговицы, дегенерация желтого пятна, конъюнктивит, аномальное заживление ран, растяжение или деформация мышцы или сустава, тендинит, заболевание кожи, обычный псориаз, пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия, артритический псориаз, миастения gravis, множественный миозит, миозит, бурсит, сахарный диабет, опухолевая инвазию, рост опухоли, опухолевые метастазы, царапину на роговице, склерит, иммунодефицитное заболевание, пахидермия, эозинофильный фасцит, сепсис, эндотоксиновый шок, преждевременные роды, гипопротромбинемия, гемофилия, тиреоидит, саркоидоз, синдром Бехчета, гиперчувствительность, заболевание почек, риккетсиозное инфекционное заболевание, протозойное заболевание, заболевание репродуктивной системы, септический шок, зубная боль, боль после удаления зуба, позвоночная боль или поясничная боль, плечелопаточный периартрит, шейно-лопаточно-плечевой синдром, теносиновиит, острое воспаление верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай, фиброз, легочный фиброз, индуцированный лекарственными средствами легочный фиброз, пневмокониоз, хроническая интерстициальная пневмония, гранулематозная интерстициальная пневмония, фиброзирующая интерстициальная пневмония, фиброз почек, пиелонефрит, различные виды вторично-сморщенной почки, гломерулонефрит, хронический нефрит, гломерулосклероз, фиброз печени, фиброз сердечной мышцы после инфаркта миокарда, идиопатическую кардиомиопатию, панкреосклероз, панкреофиброз, панкреатолитиаз, артериит Такаясу, хронический тиреоидит, дерматомиозит, множественный миозит, миелофиброз, синдром Банти, ретроперитонеальный фиброз, различные радиационные повреждения и т.п., а также патологические состояния, которые предположительно являются этими заболеваниями.

В патентном документе 1 описаны производные бифенил-5-алкановой кислоты и их применение. Однако химические группы этих соединений, соответствующие индазольной группе в соединениях, представленных указанной выше общей формулой (1) по настоящему изобретению, представляют собой фенильные группы, и, таким образом, они являются структурно отличными. Кроме того, химические группы этих соединений, соответствующие X в указанной выше общей формуле (1), представляют собой атомы водорода, и, таким образом, они являются структурно отличными.

Кроме того, в патентном документе 2 описаны замещенные производные фенилалкановой кислоты и их применение. Однако химические группы этих соединений, соответствующие X в соединениях, представленных указанной выше общей формулой (1) по настоящему изобретению, ограничены атомом водорода, и, таким образом, они являются структурно отличными.

В патентном документе 3 описаны замещенные производные арилалкановой кислоты и их применение. Однако химические группы этих соединений, соответствующие X в соединениях, представленных указанной выше общей формулой (1) по настоящему изобретению, представляют собой атомы водорода, или бензольное кольцо, с которым связана группа X в общей формуле (1), в патентном документе 3 ограничено пиридиновым кольцом. Таким образом, они являются структурно отличными.

Эффект изобретения

Соединения, представленные указанной выше общей формулой (1), и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению, обладают лучшей ингибирующей активностью в отношении PLA₂ 4 типа. В результате они обладают подавляющим действием на продукцию простагландинов и/или продукцию лейкотриенов, и они обладают такими свойствами, что когда их вводят человеку или животным, они демонстрируют лучший профилактический и/или терапевтический эффект в отношении заболеваний или патологических состояний, в которые вовлечены простагландины и/или лейкотриены, и они являются высокобезопасными.

Лучший способ осуществления изобретения

Ниже в данном документе будет конкретно описано настоящее изобретение.

В описании, если не указано конкретно, примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Предпочтительные примеры атома галогена включают атом хлора, атом брома и атом йода, а наиболее предпочтительными являются атом хлора и атом брома. Особенно предпочтительным является атом хлора. Также существует другой вариант осуществления, где предпочтительным является атом фтора.

Примеры алкильной группы включают, например, неразветвленную, разветвленную или циклическую насыщенную углеводородную группу, и насыщенную углеводородную группу, состоящую из их сочетаний, и предпочтительной является низшая алкильная группа. В описании термин "низший" означает, что количество атомов углерода, составляющих конкретную функциональную группу, составляет, например, от 1 до 6. В качестве низшей алкильной группы предпочтительна, например, алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 6, а алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 3 является особенно предпочтительной. То же самое следует применять для алкильной группы других заместителей с алкильной группой (например, алкоксигруппы и т.п.).

Предпочтительные примеры алкильной группы с количеством атомов углерода от 1 до 3 включают, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу и т.п., а предпочтительные примеры алкильной группы с количеством атомов углерода от 4 до 6 включают, например, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, циклобутильную группу, циклопропилметильную группу, н-пентильную группу, циклопентильную группу, циклопропилэтильную группу, циклобутилметильную группу, н