Новые соединения

Новые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к 2-(замещенная сера, сульфон или сульфоксид)-3-(замещенный фенил)-производным пропионовой кислоты, 2-(замещенный кислород)-3-(замещенный фенил)-производным пропионовой кислоты, производным бензойной кислоты и производным 2-метил-2-(фенокси или фенилтио)пропионовой кислоты и 2-(метил или этил)-2-(фенокси или фенилтио)бутановой кислоте, к способам получения таких соединений, к их применению в лечении воспалительных заболеваний, а также к содержащим их фармацевтическим композициям.

Уровень техники

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) включают патологические состояния, при которых пациенты страдают от воспаления в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Некоторые из них, как полагают, имеют хроническую природу, например болезнь Крона и язвенный колит, и потребность в их лечении является высокой. Пациенты страдают от лихорадки, боли, диареи или запора и, кроме того, геморрагического стула. Лечение ограничивается облегчением симптомов, снятием воспаления и, в тяжелых случаях, оперативным вмешательством, при этом все существующие способы лечения связаны с относительно серьезными побочными эффектами. Противовоспалительная терапия с пероральным применением агонистов глюкокортикоидных рецепторов (ГКР) (например, будесонида, преднизолона или флутиказона) может вызвать диабет, синдром Кушинга, дефекты кожи. Кроме того, лечение агонистами ГКР подавляет жизненно важную иммуноактивацию при заражении вирусами, бактериями или другими патогенными микроорганизмами, что дополнительно снижает качество жизни пациента и увеличивает риск повторного заболевания. Также обычно используются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и притивомикробные средства (например, 5-АСК, сульфасалазин и метронидазол), однако с ограниченным эффектом. Подобные рассуждения, как приведенные выше, также актуальны для других воспалительных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Таким образом, существует большая потребность в более эффективных противовоспалительных средствах, обладающих меньшими или, предпочтительно, не обладающих побочными эффектами.

Ядерные гормональные рецепторы (ЯГР) включают ряд растворимых белковых комплексов, которые при модуляции лигандов и комплексообразовании, кофакторов перемещаются в ядро клетки с последующим связыванием со специфичными областями ДНК. Такое связывание индуцирует или редуцирует каскады экспрессии белков и, для нескольких ЯГР, влечет за собой иммунную активацию или дезактивацию. Например, рецепторы эстрогенов (Steffan et al, 2006), X рецепторы печени (LXR) (Tontonoz et al, US2004/0259948; Zelcer & Tontonoz, 2006) и рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом (PPAR) α, γ и/или δ (Desreumaux et al, 2001; Tanaka et al, 2001; Lewis et al, 2001; Patel et al; 2003), как предположили, проявляют подобные иммунномодуляторные эффекты посредством низкомолекулярных модуляторов. ЯГР в целом являются многофункциональными в том смысле, что они регулируют несколько важных физиологических явлений, одновременно или последовательно, в зависимости от типа клеток или ткани, в которой происходит модуляция. Это может также являться причиной нежелательных эффектов указанных модуляторов ЯГР, которые параллельны механизму, связанному с побочными эффектами, наблюдаемыми в отношении модуляторов ГКР.

Регулирование воспалительных ответов PPAR, как предположили, включает перекрестную репрессию активации воспалительных генов за счет блокирования нескольких сигнальных путей факторов транскрипции NFkB, STAT-1, NFAT и AP-1. В результате указанного взаимодействия затрагивается ряд нижеследующих метаболических путей. Эти пути включают супрессию провоспалительных цитокинов (например, IL-1β, IL-6, TNF) или хемокинов (например, MCP-1, IL-8), снижение экспрессии адгезионных молекул (например, V-CAM), что приводит к снижению рекрутинга лейкоцитов. Другие противовоспалительные эффекты включают снижение экспрессии маркеров окислительного стресса (например, iNOS, COX-2), репрессирование экспрессии внеклеточных матриксных компонентов (например, MMP, TGF-β), а также индуцированный апоптоз в клетках различных типов (Belvisi M et al., 2006; Duboquoy L et al., 2006; Cunard R 2005). В дополнение к своему противовоспалительному действию PPAR, как также предположили, обладают антипролиферативными свойствами, возможно в результате индуцирования блокировки клеточного цикла и/или апоптоза (Galli A et al., 2006).

Соединения, вводимые пациентам перорально, первоначально воздействуют на ЖКТ, а при вдыхании соединения воздействуют на дыхательные органы. Учитывая вышеуказанные доводы, было бы предпочтительно, в случае пациента с воспалением ЖКТ, чтобы соединение обладало такими свойствами, что оно воздействовало бы на ЖКТ, но при этом было разработано так, чтобы оно выводилось или метаболизировалось прежде, чем достигнет клеток, ткани или области тела, где оно может вызвать нежелательные эффекты. Способ достижения этого был представлен Bodor и коллегами (Bodor et al, 1995; Bodor & Buchwald, 2006; Bodo & Bodor, WO 9200988), которые назвали это "мягкими лекарствами" ("soft-drugs"), подразумевая лекарственное средство, которое проявляет свои фармакологические или лечебные эффекты в течение регулируемого промежутка времени в контролируемом компартменте и поэтому является "мягким" в том смысле, что оно предназначено к выведению посредством метаболизма ожидаемым способом.

Определение термина "мягкое лекарство" варьирует. В настоящей заявке на патент термин "мягкое лекарство" означает химическое соединение, которое проявляет свою активность в целевом органе, а последующая инактивация или изменение в результате метаболизма таковы, что модуляция рецептора в других компартментах (например, системном эффекте) исключена, а нежелательные эффекты и/или побочные эффекты, которые являются неблагоприятными или бесполезными для пациента, снижены.

В US 2003/0236227 описано применение мягких лекарств для лечения диабета, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и атеросклероза. Однако указанные мягкие лекарства проявляют системную активность и, таким образом, они не соответствуют определению термина "мягкие лекарства" в настоящей заявке на патент. Кроме того, в US 2003/0236227 не упомянуты соединения, имеющие противовоспалительные свойства.

Как описано выше, сохраняется потребность в соединениях, обладающих противовоспалительными свойствами. В частности, существует потребность в соединениях с противовоспалительным действием, которые также обладают таким свойством, что являются локально активными в целевом органе и при этом проявляют небольшие или не проявляют никаких эффектов в других компартментах (например, системном эффекте).

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает соединения с противовоспалительными свойствами, которые, как предполагают, действуют в соответствии с определением термина "мягкое лекарство" в настоящей заявке на патент.

Термин "модулятор PPAR", используемый в настоящем описании, относится к способности соединения модулировать биологическую активность PPARα и/или PPARγ, и/или PPARδ посредством повышения или снижения функции и/или экспрессии PPARα и/или PPARγ, и/или PPARδ, где функция PPARα и/или PPARγ, и/или PPARδ может включать регуляторную активность в отношении транскрипции и/или связывания белков. Модуляция может происходить in vitro или in vivo. Модуляция, описанная в настоящем документе, включает антагонизм, агонизм, частичный антагонизм и/или частичный агонизм относительно функции или характеристики, связанной с PPARα и/или PPARγ, и/или PPARδ прямо или опосредованно, и/или повышение или ингибирование экспрессии PPARα и/или PPARγ, и/или PPARδ, прямое или опосредованное. Более конкретно, такой модулятор PPAR либо усиливает, либо ингибирует биологические действия PPAR через функцию и/или экспрессию PPAR. Если такой модулятор частично или полностью усиливает биологическую активность PPAR через функцию и/или экспрессию PPAR, то он является частичным или полным агонистом PPAR, соответственно. Целью настоящего изобретения является обеспечение модуляторов PPAR. Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить соединения-модуляторы PPAR, которые являются агонистами PPAR.

В целях облегчения понимания терминов "локальный" и "системный" для перорального введения локальным компартментом является ЖКТ (то есть желудочно-кишечный тракт); когда соединение проходит за пределы/через печень, оно достигает системного эффекта. Для вдыхаемых соединений легкие являются локальным компартментом, и за пределами легких эффект является системным.

Под системным эффектом подразумевается воздействие на любую ткань или орган, в которые попадает введенное соединение после того, как оно прошло за пределы/через другую ткань или орган, в котором проходит некоторая часть (например, 90%, но также включающая 100%) выведения или метаболизма соединения.

Цель мягких лекарств PPAR в отношении ВЗК состоит в том, чтобы не допускать ожидаемого системного воздействия на человека, превышающего некоторый коэффициент (например, 10), который ниже соответствующего воздействия, которое приводило бы к ожидаемому фармакологическому эффекту у пациентов с дислипидемией.

Необходимо отметить, что для того, чтобы продемонстрировать активность в конкретных методах испытания, описанных в настоящей заявке, соединение-модулятор PPAR должно связаться с лигандсвязывающим доменом PPAR и привлечь один или несколько кофакторов ядерных гормональных рецепторов, присутствующих в способе, основанном на клетках U-2 OS, описанном в настоящей заявке. Соединения настоящего изобретения, которые образуют комплекс PPAR с соединением-модулятором, могут привлекать, по меньшей мере, один или несколько других >80 известных различных кофакторов ядерных гормональных рецепторов в любом другом способе на основе клеток, полученных и проанализированных согласно известным методикам. Соединения согласно формуле I, XI, CI и MI, которые не привлекают ни один из кофакторов, присутствующих в основанном на клетках способе, описанном в настоящей заявке, как однако ожидают, связываются с PPAR, а комплекс PPAR с соединением-модулятором, образованный таким образом, привлекает, по меньшей мере, один или несколько других >80 известных различных кофакторов ядерных рецепторов, присутствующих в других клеточных системах. Комплекс PPAR с соединением-модулятором может также вытеснять корепрессоры вместе с одновременным привлечением коактиватора или, в альтернативе, вытеснять корепрессор без привлечения коактиватора, что приводит к частичной активации некоторых регуляторных генов PPAR. Пептиды, полученные из любого указанного другого кофактора ядерного гормонального рецептора, могут быть аналогично получены и проанализированы согласно известным методикам.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие определения должны применяться по всему тексту настоящего описания и прилагаемой формулы, если конкретно не указано иное.

Термин "С₁алкил" обозначает алкильную группу, включающую 1 атом углерода. Примером "С₁алкила" является метил.

Термин "С₂алкил" обозначает алкильную группу, включающую 2 атома углерода. Примерами "С₂алкила" является этил.

Термин "C₁-С₂алкил" обозначает алкильную группу, включающую 1 или 2 атома углерода. Примером "C₁-С₂алкила" является метил или этил.

Термин "C₁-С₃алкил" обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкильную группу, включающую 1-3 атома углерода. Примеры указанного алкила включают, помимо прочих, метил, этил, пропил и изопропил.

Термин "C₁-С₄алкил" обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкильную группу, включающую 1-4 атома углерода. Примеры указанного алкила включают, помимо прочих, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

Термин "разветвленный C₃-С₄алкил" обозначает разветвленную, насыщенную алкильную группу, включающую 3-4 атома углерода. Примеры указанного алкила включают изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "C₁-С₆алкил" обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкильную группу, включающую 1-6 атомов углерода. Примеры указанного алкила включают, помимо прочих, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин "C₂-С₃алкенил" обозначает линейную или разветвленную ненасыщенную алкенильную группу, включающую 2-3 атома углерода. Примеры указанного алкила включают, помимо прочих, винил и аллил.

Термин "C₁-С₂алкокси" обозначает алкильную группу, содержащую один или два атома углерода, связанную с атомом кислорода. Примеры указанного C₁-С₂алкокси включают метокси и этокси.

Термин "C₁-С₃алкиларил" обозначает алкильную цепь, содержащую один-три атома углерода, связанные с арильной группой. Следует понимать, что когда R² в соединениях формулы I, XI, CI, MI обозначает C₁-С₃алкиларил, он присоединен к X через алкильную цепь.

Термин "C₁-С₃алкилгетероарил" обозначает алкильную цепь, содержащую один-три атома углерода, связанные с гетероарильной группой. Следует понимать, что когда R² в соединениях формулы I, XI, CI, MI обозначает C₁-С₃алкилгетероарил, он присоединен к X через алкильную цепь.

Термин "галоген" обозначает группы фтор, хлор, бром и йод.

Термин "арил" обозначает ароматическое моноциклическое кольцо, состоящее из 6 атомов углерода, или полностью ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из 10 атомов углерода. Примеры указанного "арила" включают, помимо прочих, фенил, нафталин и азулен.

Термин "гетероарил" обозначает ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или ароматическое 9- или 10-членное бициклическое кольцо, в котором один или несколько атомов в моноциклическом кольце или бициклической кольцевой системе являются атомами элемента, отличного от углерода, независимо выбранного из одного или более, например, азота, кислорода или серы. Термин "сера", как необходимо понимать, включает сульфоксид (S(O)) и сульфон (SO₂). Термин "азот", как необходимо понимать, включает оксид азота (NO). Примеры указанного "гетероарила" включают, помимо прочих, фуран, пиррол, пиразин, пиразол, имидазол, триазол, пиримидин, пиридазин, пиридин, пиридин-1-оксид, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, тиофен, 1,2,4-триазол, фуразан, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол 1,2,3-тиадиазол, бензофуран, изобензофуран, индол, изоиндол, бензотиофен, бензо[c]тиофен, бензимидазол, пурин, индазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензтиазол, хинолин, хиноксалин, хиназолин, циннолин и изохинолин.

Термин "циклоалкил" обозначает насыщенное или ненасыщенное неароматическое монокарбоциклическое кольцо, состоящее из 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, или насыщенную или ненасыщенную неароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из 8, 9 или 10 атомов углерода. Примеры указанного "циклоалкила" включают, помимо прочих, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктанил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклопентадиенил, циклогексадиенил, циклооктадиенил, декалин и гидриндан.

Термин "гетероциклил" обозначает насыщенные или ненасыщенные неароматические 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10-членное моноциклическое кольцо или насыщенную или ненасыщенную неароматическую или частично ароматическую 9- или 10-членную бициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов в моноциклическом кольце или бициклической кольцевой системе являются атомами элемента, отличного от углерода, независимо выбранного из одного или нескольких, например, азота, кислорода или серы. Термин "сера", как необходимо понимать, включает сульфоксид (S(O)) и сульфон (SO₂). Термин "азот", как необходимо понимать, включает оксид азота (NO). Примеры указанного "гетероциклила" включают, помимо прочих, азиридин, азетидин, 2-пирролин, 3-пирролин, пирролидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, 2-пиразолин, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, фуран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксолан, 1,2-оксатиолан, морфолин, 3-пиразолин, пиразолидин, 2H-пиран, 4H-пиран, 1,4-дитиан, 1,4-оксатиан, тиоморфолин, индолин, хроман, изохроман, 2,3-дигидробензофуран, фталан и изоиндолин.

R^a независимо обозначает H либо линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-С₄алкильную цепь, необязательно замещенную одним или несколькими F.

R^b независимо обозначает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-С₄алкильную цепь, необязательно замещенную одним или несколькими F.

Следует понимать, что когда заместитель содержит больше одного из R^a или R^b, то тогда каждый из них может быть одинаковым или различным. Например, NR^aR^a включает амино, алкиламино и диалкиламино. Кроме того, следует понимать, что когда различные заместители в одном и том же соединении содержат больше одного из R^a или R^b, то тогда каждый из них может быть одинаковым или различным.

Согласно одному из аспектов изобретение обеспечивает соединение формулы (I):

формула I

в которой

R¹ обозначает H, F, CH₃ или CF₃;

X обозначает S, S(O) или SO₂;

R² обозначает линейный C₁-С₆алкил или разветвленный C₃-С₄алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими F,

или R² является C₁-С₃алкиларилом или C₁-С₃алкилгетероарилом, где каждый из арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: галоген, ОН, OSO₂R^b, C₁-С₂алкокси, C₁-С₄алкил, где каждый из заместителей C₁-С₂алкокси или C₁-С₄алкил необязательно замещен одним или несколькими F;

R³ расположен в орто-, мета- или пара-положении и является F, C₁-С₄алкилом или C₁-С₂алкокси, где каждый из заместителей C₁-С₄алкил или C₁-С₂алкокси необязательно замещен одним или несколькими F;

или R³ является CH₂Ph или NHC(O)OC(CH₃)₃;

p обозначает целое число 0-4;

L расположено в мета- или пара-положении и представляет собой (CH₂)_nC(O)O(CH₂)_i, (CH₂)_nC(O)S(CH₂)_i, (CH₂)_nOC(O)(CH₂)_i или (CH₂)_nSC(O)(CH₂)_i, каждый из которых необязательно замещен по любому доступному атому углерода одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, C₂-С₃алкенила, C₁-С₃алкила, C₁-С₂алкокси, где каждый из заместителей C₁-С₃алкил или C₁-С₂алкокси необязательно замещен одним или несколькими F;

n обозначает целое число 0-3;

i обозначает целое число 0-3;

А обозначает арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: галогена, ОН, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C(O)NR^aR^a, NR^aC(O)R^b, C(O)OR^a, OC(O)R^b, SO₂NR^aR^a, NR^aSO₂R^b, NR^aC(O)OR^b, OC(O)NR^aR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, OSO₂R^b, NO₂, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклический гетероциклил, моноциклический циклоалкил, где каждый указанный моноциклический гетероциклил или моноциклический циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C₁-С₄алкил (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклический арил, моноциклический гетероарил, где каждый указанный моноциклический арил или моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: галогенов, ОН, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, OSO₂R^b, NO₂, C(O)R^b, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F),

или A является циклоалкилом или гетероциклилом, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C(O)NR^aR^a, NR^aC(O)R^b, C(O)OR^a, OC(O)R^b, SO₂NR^aR^a, NR^aSO₂R^b, NR^aC(O)OR^b, OC(O)NR^aR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклическим гетероциклилом, моноциклическим циклоалкилом, где каждый указанный моноциклический гетероциклил или моноциклический циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C₁-С₄алкил (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклическим арилом, моноциклическим гетероарилом, где каждый указанный моноциклический арил или моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: галогенов, ОН, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, OS(O)R^b, S(O)R^b, SO₂R^b, NO₂, C(O)R^b, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F);

или его фармацевтически приемлемую соль.

Далее приведены другие значения R¹, X, R², R³, p, n, i, L и А в соединениях формулы I. Следует понимать, что такие значения могут использоваться при необходимости с любым из определений, пунктов формулы или вариантов осуществления, определенных выше или далее.

В первом варианте осуществления изобретения обеспечивается класс соединений формулы I, в которой

R¹ обозначает H, F, CH₃ или CF₃;

X обозначает S, S(O) или SO₂;

R² обозначает линейный C₁-С₆алкил или разветвленный C₃-С₄алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими F,

или R² является C₁-С₃алкиларилом или C₁-С₃алкилгетероарилом, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: галогеном, ОН, OSO₂R^b, C₁-С₂алкокси, C₁-С₄алкилом, где каждый из заместителей C₁-С₂алкокси или C₁-С₄алкил необязательно замещен одним или несколькими F;

R³ расположен в орто-, мета- или пара-положении и обозначает F, C₁-С₄алкил или C₁-С₂алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими F;

или R³ является CH₂Ph или NHC(O)OC(CH₃)₃;

p обозначает целое число 0-4;

L расположено в мета- или пара-положении и обозначает (CH₂)_nC(O)O(CH₂)_i, (CH₂)_nC(O)S(CH₂)_i, (CH₂)_nOC(O)(CH₂)_i или (CH₂)_nSC(O)(CH₂)_i, каждый из которых необязательно замещен по любому доступному атому углерода одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, C₂-С₃алкенила, C₁-С₃алкила, C₁-С₂алкокси, где каждый из заместителей C₁-С₃алкил или C₁-С₂алкокси необязательно замещен одним или несколькими F;

n обозначает целое число 0-3;

i обозначает целое число 0-3;

А обозначает арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: галогена, ОН, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C(O)NR^aR^a, NR^aC(O)R^b, C(O)OR^a, OC(O)R^b, SO₂NR^aR^a, NR^aSO₂R^b, NR^aC(O)OR^b, OC(O)NR^aR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, OSO₂R^b, NO₂, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклический гетероциклил, моноциклический циклоалкил, где каждый указанный моноциклический гетероциклил или моноциклический циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклический арил, моноциклический гетероарил, где каждый указанный моноциклический арил или моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: галогенов, ОН, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, OSO₂R^b, NO₂, C(O)R^b, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F), или А является циклоалкилом или гетероциклилом, каждый из которых необязательно замещен один или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C(O)NR^aR^a, NR^aC(O)R^b, C(O)OR^a, OC(O)R^b, SO₂NR^aR^a, NR^aSO₂R^b, NR^aC(O)OR^b, OC(O)NR^aR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклическим гетероциклилом, моноциклическим циклоалкилом, где каждый указанный моноциклический гетероциклил или моноциклический циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b C(O)R^b, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклическим арилом, моноциклическим гетероарилом, где каждый указанный моноциклический арил или моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: галогенов, ОН, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, OS(O)R^b, S(O)R^b, SO₂R^b, NO₂, C(O)R^b, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F).

Во втором варианте осуществления изобретения обеспечивается класс соединений формулы I, в которой:

R² обозначает C₁-С₃алкиларил или C₁-С₃алкилгетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: галогеном, ОН, OSO₂R^b, C₁-С₂алкокси, C₁-С₄алкилом, где каждый из заместителей C₁-С₂алкокси или C₁-С₄алкил необязательно замещен одним или несколькими F;

R¹, X, R³, p, L, n, i и A являются такими же, как и в первом варианте осуществления.

В третьем варианте осуществления изобретения обеспечивается класс соединений формулы I, в которой:

R² обозначает C₁-С₃алкиларил или C₁-С₃алкилгетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: галогеном, ОН, OSO₂R^b, C₁-С₂алкокси, C₁-С₄алкилом, где каждый из заместителей C₁-С₂алкокси или C₁-С₄алкил необязательно замещен одним или несколькими F;

А обозначает арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: галогенов, ОН, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C(O)NR^aR^a, NR^aC(O)R^b, C(O)OR^a, OC(O)R^b, SO₂NR^aR^a, NR^aSO₂R^b, NR^aC(O)OR^b, OC(O)NR^aR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, OSO₂R^b, NO₂, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклический гетероциклил, моноциклический циклоалкил, где каждый указанный моноциклический гетероциклил или моноциклический циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклический арил, моноциклический гетероарил, где каждый указанный моноциклический арил или моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: галогенов, ОН, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, OSO₂R^b, NO₂, C(O)R^b, C₁-С₄алкила, который необязательно замещен одним или несколькими F,

или A является гетероциклилом, необязательно замещенным одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C(O)NR^aR^a, NR^aC(O)R^b, C(O)OR^a, OC(O)R^b, SO₂NR^aR^a, NR^aSO₂R^b, NR^aC(O)OR^b, OC(O)NR^aR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклическим гетероциклилом, моноциклическим циклоалкилом, где каждый указанный моноциклический гетероциклил или моноциклический циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклическим арилом, моноциклическим гетероарилом, где каждый указанный моноциклический арил или моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: галогенов, ОН, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, OS(O)R^b, S(O)R^b, SO₂R^b, NO₂, C(O)R^b, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F);

R¹, X, R³, p, L, n и i такие, как и в первом варианте осуществления.

В четвертом варианте осуществления изобретения обеспечивается класс соединений формулы I, в которой:

R¹ обозначает H;

X обозначает S или SO₂;

R² обозначает С₂алкиларил, где арил необязательно замещен одним или несколькими F;

L расположено в мета- или пара-положении и обозначает (CH₂)_nC(O)O(CH₂)_i, (CH₂)_nOC(O)(CH₂)_i или (CH₂)_nSC(O)(CH₂)_i, каждый из которых необязательно замещен по любому доступному атому углерода одним С₁алкилом;

n обозначает целое число 0-2;

i обозначает целое число 0-3;

p обозначает 0;

A обозначает арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: OR^b, OSO₂R^b, C₁-С₄алкилом (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклический арил;

или A является гетероциклилом, который необязательно замещен С₁алкилом, где С₁алкил необязательно замещен одним или несколькими F.

В пятом варианте осуществления изобретения обеспечивается класс соединений формулы I, в которой:

R¹ обозначает H;

X обозначает S;

R² обозначает С₂алкиларил, где арил замещен одним F;

L расположено в мета- или пара-положении и обозначает (CH₂)_nC(O)O(CH₂)_i или (CH₂)_nOC(O)(CH₂)_i;

n обозначает целое число 0-1;

i обозначает целое число 0-1;

p обозначает 0;

А обозначает арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: OR^b, OSO₂R^b, С₁алкил (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклический арил;

или A является гетероциклилом, который необязательно замещен С₁алкилом, где С₁алкил необязательно замещен одним или несколькими F.

Согласно другому аспекту изобретение обеспечивает соединение формулы (XI):

формула XI

в которой

R¹ обозначает H, F, CH₃ или CF₃;

X обозначает O;

R² обозначает линейный C₁-С₆алкил или разветвленный C₃-С₄алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими F,

или R² является C₁-С₃алкиларилом или C₁-С₃алкилгетероарилом, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: галогеном, ОН, OSO₂R^b, C₁-С₂алкокси, C₁-С₄алкилом, где каждый из заместителей C₁-С₂алкокси или C₁-С₄алкил необязательно замещен одним или несколькими F;

R³ расположен в орто-, мета- или пара-положении и обозначает F, C₁-С₄алкил или C₁-С₂алкокси, где каждый из заместителей C₁-С₄алкил или C₁-С₂алкокси необязательно замещен одним или несколькими F;

или R³ является CH₂Ph или NHC(O)OC(CH₃)₃;

p обозначает целое число 0-4;

L расположено в мета- или пара-положении и обозначает (CH₂)_nC(O)O(CH₂)_i, (CH₂)_nC(O)S(CH₂)_i, (CH₂)_nOC(O)(CH₂)_i или (CH₂)_nSC(O)(CH₂)_i, каждый из которых необязательно замещен по любому доступному атому углерода одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, C₂-С₃алкенила, C₁-С₃алкила, C₁-С₂алкокси, где каждый из заместителей C₁-С₃алкил или C₁-С₂алкокси необязательно замещен одним или несколькими F;

n обозначает целое число 0-3;

i обозначает целое число 0-3;

А обозначает арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: галогена, ОН, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C(O)NR^aR^a, NR^aC(O)R^b, C(O)OR^a, OC(O)R^b, SO₂NR^aR^a, NR^aSO₂R^b, NR^aC(O)OR^b, OC(O)NR^aR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, OSO₂R^b, NO₂, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклический гетероциклил, моноциклический циклоалкил, где каждый указанный моноциклический гетероциклил или моноциклический циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклический арил, моноциклический гетероарил, где каждый указанный моноциклический арил или моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: галогенов, ОН, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, OSO₂R^b, NO₂, C(O)R^b, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F),

или A является циклоалкилом или гетероциклилом, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R^b, SO₂R^b, C(O)R^b, C(O)NR^aR^a, NR^aC(O)R^b, C(O)OR^a, OC(O)R^b, SO₂NR^aR^a, NR^aSO₂R^b, NR^aC(O)OR^b, OC(O)NR^aR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, C₁-С₄алкила (который необязательно замещен одним или несколькими F); моноциклическим гетероциклилом, моноциклическим циклоалкилом, где каждый указанный моноциклический гетероциклил или моноциклический циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, независимо выбранными из: F, ОН, оксо, CN, NR^aR^a, OR^b, SR^b, SiR^bR^bR^b, S(O)R