Фенилпиразольные производные

Фенилпиразольные производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гистамин обычно хранится во внутриклеточных гранулах в тучных клетках, легком, печени и слизистой оболочке желудка и т.д. В ответ на внешние раздражители, такие как связывание антигена с антителом на поверхности клетки, гистамин высвобождается во внеклеточное пространство. Например, когда тучные клетки стимулируются антигеном, поступающим извне, гистамин высвобождается из тучных клеток и стимулирует гистаминовые H1 (H1) рецепторы, расположенные на кровеносных сосудах или гладких мышцах, что вызывает аллергические реакции. Подобным образом гистамин, высвобождаемый из клеток ECL (энтерохромаффиноподобных клеток) в слизистой оболочке желудка, стимулирует гистаминовые H2 (H2) рецепторы париетальных клеток, что способствует выделению кислоты в желудке. На основании этих фактов антагонисты H1 и H2 рецепторов были внедрены в качестве терапевтических агентов при аллергических заболеваниях и язвах желудка, соответственно, и те и другие в настоящее время широко применяются в качестве лекарственных средств.

Более того, было установлено, что гистамин служит в качестве нейротрансмиттера и действует на третий тип гистаминовых рецепторов (гистаминовый H3 (H3) рецептор), расположенный в центральных и периферических нервах, таким образом выполняя различные физиологические функции. Этот рецептор был клонирован в 1999 году и определены его генная последовательность и аминокислотная последовательность. Тем не менее, гомология его аминокислотной последовательности была достаточно низкой - 22% и 21,4% с H1 рецептором и H2 рецептором, соответственно (см. непатентный документ 1). H3 рецепторы присутствуют в пресинаптической мембране и, как было показано, служат в качестве ауторецепторов, контролирующих синтез и высвобождение гистамина (см. непатентный документ 2). Более того, H3 рецепторы, как было показано, контролируют не только высвобождение гистамина, но и также высвобождение других нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин, серотонин, дофамин и норадреналин (см. непатентный документ 3). Также предполагается, что H3 рецепторы будут активны в отсутствие агонистов, и их активность может быть ингибирована соединениями, которые действуют как обратные агонисты. Эти факты предполагают, что антагонисты или обратные агонисты H3 рецепторов будут улучшать высвобождение регулируемых H3 рецептором нейротрансмиттеров и могут служить в качестве терапевтических агентов при различных заболеваниях, связанных с патологическим высвобождением этих нейротрансмиттеров.

Эксперименты на животных моделях указывают на возможность того, что антагонисты или обратные агонисты H3 рецепторов могут быть использованы в качестве терапевтических агентов при деменции, болезни Альцгеймера (см. непатентный документ 4 и 5), синдроме гиперактивности и дефицита внимания (см. непатентный документ 6), шизофрении (см. непатентный документ 7), эпилепсии, судорогах центрального генеза и т.п.

Более того, было показано, что H3 рецепторы участвуют в пищевом поведении (см. непатентный документ 8); и таким образом возможные болезни-мишени для антагонистов или обратных агонистов H3 рецепторов также включают метаболические заболевания, такие как расстройства пищевого поведения, ожирение, диабет, гиперлипидемия и т.д.

Также было показано, что гистамин регулирует циркадный ритм в мозге и отвечает за поддержание баланса между состояниями бодрствования и сна (см. непатентные документы 9 и 10); и, таким образом, возможные болезни-мишени для антагонистов или обратных агонистов H3 рецепторов также включают расстройства сна и заболевания, связанные с расстройствами сна, такими как нарколепсия, синдром апноэ во сне, расстройство циркадного ритма, депрессию и т.д.

Более того, было показано, что H3 рецепторы находятся в симпатических нервах на слизистой оболочке носа и есть сообщение о том, что комбинированное применение антагонистов H3 и H1 рецепторов заметно улучшает состояние при заложенности носа (см. непатентный документ 11). Это указывает на возможность того, что антагонисты или обратные агонисты H3 рецепторов применимы для лечения аллергического ринита и других заболеваний, либо в виде монотерапии, либо в комбинации с антагонистами H1 рецепторов.

Антагонисты или обратные агонисты H3 рецепторов описаны в нескольких обзорах (см. непатентные документы с 12 по 15), и ссылка может быть дана на эти обзоры. Ранее было опубликовано много сообщений об имидазольных соединениях, начиная с самого гистамина в качестве основного соединения. Тем не менее, эти соединения еще не разработаны в качестве лекарственных средств, поскольку они вызывают опасения в отношении отрицательного действия, такого как ингибирование метаболизирующего лекарства фермента, цитохрома P450 (CYP).

В последнее время было опубликовано много сообщений о неимидазольных антагонистах или обратных агонистах H3 рецепторов (см. патентные документы с 1 по 15). Тем не менее, нет сообщений о соединениях, имеющих структуру, раскрытую в настоящем изобретении.

Патентный документ 1: WO 2002/012190

Патентный документ 2: WO 2002/040461

Патентный документ 3: WO 2005/007644

Патентный документ 4: WO 2005/097751

Патентный документ 5: WO 2005/097778

Патентный документ 6: WO 2005/118547

Патентный документ 7: WO 2006/014136

Патентный документ 8: WO 2006/023462

Патентный документ 9: WO 2006/045416

Патентный документ 10: WO 2006/046131

Патентный документ 11: WO 2006/059778

Патентный документ 12: WO 2006/061193

Патентный документ 13: WO 2006/107661

Патентный документ 14: WO 2006/103057

Патентный документ 15: WO 2007/094962

Непатентный документ 1: Lovenberg T. W. et al., Molecular pharmacology, 55, 1101-1107, 1999

Непатентный документ 2: Arrang J-M. et al., Nature, 302, 832-837, 1983

Непатентный документ 3: Brown R. E. et al., Progress в Neurobiology, 63, 637-672, 2001

Непатентный документ 4: Huang Y-W. et al., Behavioural Brain Research, 151, 287-293, 2004

Непатентный документ 5: Komater V. A. et al., Behavioural Brain Research, 159, 295-300, 2005

Непатентный документ 6: Passani M. B. et al., Neuroscience и Biobehavioral

Reviews, 24, 107-113, 2000

Непатентный документ 7: Fox G. B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005

Непатентный документ 8: Hancock A. A. et al., Curr. Opin. Investig. Drug, 4, 1190-1197

Непатентный документ 9: Huang Z-L. et al., Prog. Natr. Acad. Sci., 103, 4687-4692, 2006

Непатентный документ 10: Babier A. J. et al., Br. J. Pharmacol., 143, 649-661, 2004

Непатентный документ 11: McLeod R. L. et al., Am. J. Rhinol., 13, 391-399,1999

Непатентный документ 12: Schwartz J. C. et al., Trends в Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986

Непатентный документ 13: Passani M. B. et al., Trends в Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004

Непатентный документ 14: Leurs R. et al., Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005

Непатентный документ 15: Leurs R. et al., Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Задача настоящего изобретения - обеспечить фенилпиразольные производные, более конкретно, фенилпиразольные производные, которые обладают сильным ингибирующим действием в отношении сочетания с гистаминовыми H3 рецепторами и которые применимы для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных гистаминовыми H3 рецепторами, такими как деменция, болезнь Альцгеймера, синдром гиперактивности и дефицита внимания, шизофрения, эпилепсия, судороги центрального генеза, расстройства пищевого поведения, ожирение, диабет, гиперлипидемия, расстройства сна, нарколепсия, синдром апноэ во сне, расстройство циркадного ритма, депрессия, аллергический ринит или другие заболевания.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

Настоящее описание раскрывает то, что фенилпиразольные производные, содержащие специфический заместитель по 4 положению пиразола, обладают выраженной ингибирующей активностью в отношении гистаминовых H3 рецепторов. Решение данной задачи привело к созданию настоящего изобретения.

Воплощения будут раскрыты ниже для фенилпиразольных производных по настоящему изобретению (в дальнейшем обозначены как "соединения по настоящему изобретению").

[1] Фенилпиразольное производное, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:

{где

R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C₁-C₆ алкил or C₃-C₈ циклоалкил или

R¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C₁-C₆ алкилом),

n представляет собой целое число от 0 до 2,

T представляет собой атом водорода, галоген или C₁-C₆ алкил и

R имеет любую одну из формул (I)-(VIII):

(где Z¹ и Z², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -CH₂-, -O- или -NR¹¹-,

p представляет собой целое число от 0 до 3,

q представляет собой целое число от 0 до 1,

r и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2,

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z² представляет собой -CH₂-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R³ ),

R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С₁-C₆ алкил (где указанный С₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном, C₃-C₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси, гидрокси-С₁-C₆ алкокси, C₂-C₇ алкоксикарбонилом или карбокси), C₃-C₈ циклоалкил (где указанный C₃-C₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-С₆ алкокси или гидрокси), или формулу -(CH₂)_m-Ar¹ (где Ar¹ представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и m представляет собой целое число от 0 до 2),

R⁶ представляет собой галоген, С₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z² представляет собой -CH₂-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R⁶),

R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

R⁸ представляет собой C₁-C₆ алкил (где указанный C₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₃-С₈ циклоалкил (где указанный С₃-С₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₁-C₆ алкокси (где указанный С₁-C₆ алкокси может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), или формулу -(CH₂)_l-Ar² (где Ar² представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и l представляет собой целое число от 0 до 2),

G представляет собой -CO- или -SO₂-,

R⁹ представляет собой C₁-C₆ алкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₁-C₆ алкокси, арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано),

R¹⁰ представляет собой С₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, амино, C₁-C₆ алкиламино, C₂-C₁₂ диалкиламино, 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано), арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и

R¹¹ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил)}.

[2] Фенилпиразольное производное, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:

{где

R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C₁-C₆ алкил или С₃-С₈ циклоалкил, или

R¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C₁-C₆ алкилом),

n представляет собой целое число от 0 до 2,

T представляет собой атом водорода, галоген или C₁-C₆ алкил, и

R имеет любую одну из формул (I)-(VIII):

(где Z¹ и Z², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН₂-, -O- или -NH-,

p представляет собой целое число от 0 до 3,

q представляет собой целое число от 0 до 1,

r и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2,

R³ представляет собой галоген, С₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси или гидрокси (при условии, что когда Z¹ представляет собой -CH₂- или -NH-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R³),

R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил (где указанный C₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном, C₃-C₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), C₃-C₈ циклоалкил (где указанный C₃-С₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), или формулу -(CH₂)_m-Ar¹ (где Ar¹ представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и m представляет собой целое число от 0 до 2),

R⁶ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z² представляет собой -CH₂- или -NH-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R⁶ и при условии, что когда Z² представляет собой -NH-, R⁶ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси или гидрокси),

R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

R⁸ представляет собой C₁-C₆ алкил (где указанный C₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₃-С₈ циклоалкил (где указанный С₃-С₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₁-C₆ алкокси (где указанный С₁-C₆ алкокси может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), или формулу -(CH₂)_l-Ar² (где Ar² представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и l представляет собой целое число от 0 до 2),

G представляет собой -CO- или -SO₂-,

R⁹ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₃-С₈ циклоалкил, С₁-C₆ алкокси, арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и

R¹⁰ представляет собой C₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, амино, C₁-C₆ алкиламино, C₂-С₁₂ диалкиламино, 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано), арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано)}.

[3] Фенилпиразольное производное, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:

{где

R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C₁-C₆ алкил или С₃-С₈ циклоалкил, или

R¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C₁-C₆ алкилом),

n представляет собой целое число от 0 до 2,

T представляет собой атом водорода, галоген или C₁-C₆ алкил, и

R имеет любую одну из формул (I)-(VIII):

(где Z¹ и Z², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом углерода или атом кислорода,

p представляет собой целое число от 0 до 2,

q представляет собой целое число от 0 до 1,

r и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2,

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси или гидрокси,

R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С₁-C₆ алкил (где указанный C₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₃-С₈ циклоалкил (где указанный С₃-С₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси (где указанный С₁-C₆ алкокси может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси) или гидрокси), или формулу -(CH₂)_m-Ar¹ (где Ar¹ представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и m представляет собой целое число от 0 до 2),

R⁶ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или оксо,

R⁷ представляет собой атом водорода или С₁-C₆ алкил,

R⁸ представляет собой C₁-C₆ алкил (где указанный C₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном, C₃-C₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), C₃-C₈ циклоалкил (где указанный C₃-C₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₁-C₆ алкокси (где указанный С₁-C₆ алкокси может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), или формулу -(CH₂)_l-Ar² (где Ar² представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и l представляет собой целое число от 0 до 2),

G представляет собой -CO- или -SO₂-,

R⁹ представляет собой С₁-C₆ алкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₁-C₆ алкокси, арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и

R¹⁰ представляет собой С₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, амино, C₁-C₆ алкиламино, С₂-С₁₂ диалкиламино, 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано), арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано))}.

[4] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[3], указанных выше, где в формуле (1).

n имеет значение 1,

T представляет собой атом водорода или галоген и

R¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено C₁-C₆ алкилом).

[5] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[4], указанных выше, где в формуле (1) R представляет собой формулу (I).

[6] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[4], указанных выше, где в формуле (1) R представляет собой формулу (II).

[7] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[4], указанных выше, где в формуле (1) R представляет собой формулу (III).

[8] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1], указанным выше, которое представлено следующей формулой:

{где Z¹ представляет собой -CH₂- или -О-,

p представляет собой целое число от 0 до 3,

r представляет собой целое число от 0 до 2,

T представляет собой атом водорода или галоген,

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z¹ представляет собой -CH₂-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R³) и

R^A представляет собой C₁-C₆ алкил}.

[9] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1], указанным выше, которое представлено следующей формулой:

{где Z¹ представляет собой -O- или -NR¹¹- (где R¹¹ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил),

p представляет собой целое число от 0 до 3,

r представляет собой целое число от 0 до 2, и

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, гидрокси или оксо}.

[10] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[5], указанных выше, которые выбраны из группы соединений, таких как:

4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолин,

4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолин,

4-({1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил}карбонил)морфолин,

4-({1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил}карбонил)морфолин,

4-[(1-{4-[3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)карбонил]морфолин,

азетидин-1-ил-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)метанон,

4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)карбонил]-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол,

[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил][1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метанон,

[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](1,4-оксазепан-4-ил)метанон,

(4-метилпиперазин-1-ил)[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метанон,

[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](пирролидин-1-ил)метанон,

(1-{4-[3-(3-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон,

(1-{4-[3-(2-этилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон,

(1-{4-[3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон,

[1-(4-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанон,

[1-(4-{4-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]бутокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанон,

[1-(3-фтор-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанон,

[1-(2-метил-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанон,

[1-(3-бром-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанон и

(2-гидроксиморфолин-4-ил)[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метанон.

[11] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1]-[4] и [6], указанных выше, которые выбраны из группы соединений, таких как:

1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид,

1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-трет-бутил-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-трет-бутил-1-{4-[3-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-трет-бутил-1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-трет-бутил-1-{4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-(4-фторфенил)-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-(4-фторфенил)-1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-(4-метилфенил)-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамид,

4-фторбензиламид 1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,

диметиламид 1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,

бис-(2-гидроксиэтил)-амид 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,

N-(2-гидроксиэтил)-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид,

трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}глицинат,

N-(2-гидроксиэтил)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}глицин и

N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид.

[12] Профилактический или терапевтический агент против деменции, болезни Альцгеймера, синдрома гиперактивности и дефицита внимания, шизофрении, эпилепсии, судорог центрального генеза, расстройств пищевого поведения, ожирения, диабета, гиперлипидемии, расстройств сна, нарколепсии, синдрома апноэ во сне, расстройства циркадного ритма, депрессии или аллергического ринита, который включает фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[11] в качестве активного ингредиента.

ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения по настоящему изобретению являются отличными антагонистами гистаминового H3 рецептора или обратными агонистами.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины и выражения, используемые в настоящем описании, определены следующим образом.

Как используют в настоящем описании, термин "галоген" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому иода.

Термин "C₁-C₆ алкил" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, включая метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, н-бутильные, изобутильные, втор.-бутильные, трет-бутильные, н-пентильные, изопентильные, неопентильные и н-гексильные группы.

Термин "C₃-C₈ циклоалкил" относится к циклической алкильной группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, включая циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные и циклооктильные группы.

Термин "C₁-C₆ алкокси" относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, включая такие группы, как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор.-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и н-гексилокси.

Термин "C₂-C₇ алкоксикарбонил" относится к карбонильной группе, присоединенной к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, включая метоксикарбонильные, этоксикарбонильные, н-пропоксикарбонильные, изопропоксикарбонильные, н-бутоксикарбонильные, изобутоксикарбонильные, втор.-бутоксикарбонильные, трет-бутоксикарбонильные, н-пентилоксикарбонильные, изопентилоксикарбонильные, неопентилоксикарбонильные и н-гексилоксикарбонильные группы.

Термин "гидрокси-C₁-C₆ алкокси" относится к гидроксизамещенной линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, включая такие группы, как 2-гидроксиэтокси, 2-гидрокси-н-пропокси, 3-гидрокси-н-пропокси, 2-гидрокси-1-метилэтокси и 6-гидрокси-н-гексилокси.

Термин "C₁-C₆ алкиламино" относится к аминогруппе, замещенной линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, включая такие группы, как метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор.-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино, неопентиламино и н-гексиламино.

Термин "C₂-C₁₂ диалкиламино" относится к аминогруппе, замещенной двумя линейными или разветвленными алкильными группами, каждая содержащая от 1 до 6 атомов углерода, включая такие группы, как диметиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, N,N-изопропилметиламино, ди-н-бутиламино, диизобутиламино, N,N-втор.-бутилэтиламино, N,N-трет-бутилметиламино, ди-н-пентиламино, N,N-изопентилметиламино, N,N-неопентилметиламино и ди-н-гексиламино.

Термин "4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо" относится к, например, 1-азетидильной, 1-пирролидильной, пиперидино, морфолино или 1-азепанильной группе.

Выражение "соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца" предназначено, чтобы обозначить, например, 1-азетидильную, 1-пирролидильную, пиперидино, морфолино или 1-азепанильную группу.

Термин "арил" относится к фенильной группе или нафтильной группе.

Термин "гетероарил" относится к группе, содержащей 5- или 6-членное моноциклическое или 9- или 10-членное бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо. Примеры включают пиридильные, пиридазинильные, пиримидинильные, пиразинильные, хинолинильные, изохинолинильные, хиназолинильные, хиноксалинильные, пирролильные, фуранильные, тиофенильные, пиразолильные, имидазолильные, оксазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, триазолильные, индолильные, бензофуранильные, бензотиофенильные, бензоимидазолильные, индазолильные, бензоксазолильные, бензотиазолильные и бензотриазолильные группы. Более конкретные примеры включают 2-пиридильные, 3-пиридильные, 4-пиридильные, пиридазин-3-ильные, пиридазин-4-ильные, пиримидин-2-ильные, пиримидин-4-ильные, пиримидин-5-ильные, пиразин-2-ильные, хинолин-2-ильные, хинолин-4-ильные, хинолин-6-ильные, хинолин-8-ильные, изохинолин-1-ильные, изохинолин-6-ильные, хиназолин-2-ильные, хиназолин-5-ильные, хиноксалин-2-ильные, хиноксалин-6-ильные, пиррол-3-ильные, фуран-2-ильные, фуран-3-ильные, тиофен-2-ильные, тиофен-3-ильные, пиразол-3-ильные, пиразол-4-ильные, имидазол-2-ильные, оксазол-2-ильные, оксазол-4-ильные, изоксазол-3-ильные, тиазол-2-ильные, тиазол-5-ильные, изотиазол-4-ильные, 1,2,4-триазол-3-ильные, индол-2-ильные, индол-5-ильные, индол-7-ильные, бензофуран-3-ильные, бензотиофен-3-ильные, бензоимидазол-2-ильные, индазол-5-ильные, бензоксазол-2-ильные, бензотиазол-2-ильные и бензотриазол-4-ильные группы.

Предпочтительные воплощения будут представлены ниже для соединений по настоящему изобретению.

n предпочтительно имеет значение 1.

T предпочтительно представляет собой атом водорода или галоген.

Одним из предпочтительных воплощений R является формула (I), представленная ниже.

В формуле (I) Z¹ представляет собой -CH₂-, -O- или -NR¹¹- (где R¹¹ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил),

p представляет собой целое число от 0 до 3,

r представляет собой целое число от 0 до 2, и

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z¹ представляет собой -CH₂-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R³).

Предпочтительные воплощения для структуры формулы (I) представлены следующими формулами:

(где R³, R¹¹, p и r определены выше).

R³ предпочтительно представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил или гидрокси.

R¹¹ предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкил.

В формуле (Ia) p предпочтительно представляет собой целое число от 1 до 2.

В формулах (Ib) и (Ic) p предпочтительно представляет собой целое число от 2 до 3.

Более предпочтительное воплощение для структуры формулы (I) представлено следующей формулой.

Другое предпочтительное воплощение R представляет собой формулу (II), представленную ниже.

В формуле (II) R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, предпочтительно каждый представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил (где указанный C₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси, или гидрокси-С₁-C₆ алкокси), или формулу -(СН₂)_m-Ar¹ (где Ar¹ представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и m представляет собой целое число от 0 до 2).

Еще другое предпочтительное воплощение R представляет собой формулу (III), представленную ниже.

В формуле (III) Z² представляет собой -CH₂-, -O- или -NR¹¹- (где R¹¹ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил),

q представляет собой целое число от 0 до 1,

s представляет собой целое число от 0 до 2, и

R⁶ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z² представляет собой -CH₂-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R⁶).

Предпочтительные воплощения для структуры формулы (III) представлены следующими формулами:

(где R⁶, s и q являются теми, как определено выше),

s предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 1.

Так же в предпочтительном воплощении группы -NR¹R² R¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (например, 1-пирролидил, пиперидино) (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено C₁-C₆ алкилом). В случае 1-пирролидила оно предпочтительно замещено одним C₁-C₆ алкилом по 2-положению.

Более предпочтительным воплощением группы -NR¹R² является группа, представленная следующей формулой.

Даже более предпочтительным воплощением группы -NR¹R² является группа, представленная следующей формулой.